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Agrin

La agrina es un proteoglicano de gran tamaño cuyo papel mejor caracterizado es el desarrollo de la unión neuromuscular durante la embriogénesis . La agrina recibe su nombre en función de su participación en la agregación de receptores de acetilcolina durante la sinaptogénesis . En los seres humanos, esta proteína está codificada por el gen AGRN . [5] [6] [7]

Esta proteína tiene nueve dominios homólogos a los inhibidores de proteasas. [8] También puede tener funciones en otros tejidos y durante otras etapas del desarrollo. Es un componente proteoglucano importante en la membrana basal glomerular y puede desempeñar un papel en la filtración renal y las interacciones célula-matriz. [9]

La agrina funciona activando la proteína MuSK (por Muscle-Specific Kinase ), [10] que es un receptor de tirosina quinasa necesario para la formación y el mantenimiento de la unión neuromuscular . [11] La agrina es necesaria para activar MuSK. [12] La agrina también es necesaria para la formación de la unión neuromuscular. [13]

Descubrimiento

La agrina fue identificada por primera vez por el laboratorio UJ McMahan, de la Universidad de Stanford. [14]

Mecanismo de acción

Durante el desarrollo en los humanos, el extremo en crecimiento de los axones de las neuronas motoras secreta una proteína llamada agrina. [15] Cuando se secreta, la agrina se une a varios receptores en la superficie del músculo esquelético. El receptor que parece ser necesario para la formación de la unión neuromuscular (UNM) se llama receptor MuSK (quinasa específica del músculo). [16] [17] MuSK es una tirosina quinasa receptora, lo que significa que induce la señalización celular al provocar la adición de moléculas de fosfato a tirosinas particulares en sí misma y en proteínas que se unen al dominio citoplasmático del receptor.

Además de MuSK, la agrina se une a otras proteínas de la superficie del músculo, entre ellas el distroglicano y la laminina . Se observa que estos pasos de unión adicionales son necesarios para estabilizar la unión muscular no articular.

El requerimiento de Agrina y MuSK en la formación de la unión neuromuscular se demostró principalmente mediante estudios en ratones knock-out . En ratones que son deficientes en cualquiera de las proteínas, la unión neuromuscular no se forma. [18] Muchas otras proteínas también comprenden la unión neuromuscular y son necesarias para mantener su integridad. Por ejemplo, MuSK también se une a una proteína llamada " dishevelled " (Dvl), que está en la vía de señalización de Wnt . Dvl también es necesaria para la agrupación de AChR mediada por MuSK, ya que la inhibición de Dvl bloquea la agrupación.

Señalización

El nervio secreta agrina, lo que produce la fosforilación del receptor MuSK .

Parece que el receptor MuSK recluta a la caseína quinasa 2, que es necesaria para la agrupación. [19]

Luego, se recluta una proteína llamada rapsyn al andamiaje primario de MuSK para inducir la agrupación adicional de receptores de acetilcolina (AChR). Esto se considera el andamiaje secundario. Se ha demostrado que una proteína llamada Dok-7 también es necesaria para la formación del andamiaje secundario; aparentemente, se recluta después de la fosforilación de MuSK y antes de que se agrupen los receptores de acetilcolina.

Estructura

Hay tres sitios potenciales de unión de heparán sulfato (HS) dentro de la estructura primaria de la agrina, pero se cree que solo dos de ellos realmente llevan cadenas de HS cuando se expresa la proteína.

De hecho, un estudio concluyó que se necesitan al menos dos sitios de unión para inducir agentes sintéticos. Dado que los fragmentos de agrina inducen la agregación del receptor de acetilcolina, así como la fosforilación del receptor MuSK, los investigadores los empalmaron y descubrieron que la variante no desencadenaba la fosforilación. También se ha demostrado que el dominio G3 de la agrina es muy plástico, lo que significa que puede discriminar entre socios de unión para un mejor ajuste. [20]

Se ha demostrado que los glicosaminoglicanos de heparán sulfato unidos covalentemente a la proteína agrina desempeñan un papel en la agrupación de AChR. La interferencia en la formación correcta de heparán sulfato mediante la adición de clorato al cultivo de células de músculo esquelético da como resultado una disminución en la frecuencia de agrupación espontánea del receptor de acetilcolina (AChR). Es posible que, en lugar de unirse directamente al núcleo de la proteína agrina, varios componentes del andamiaje secundario también puedan interactuar con sus cadenas laterales de heparán sulfato. [21]

También se ha sugerido que la HS ligada a agrina desempeña un papel en la retención de macromoléculas aniónicas dentro de la vasculatura en la membrana basal glomerular o alveolar .

Funciones

La agrina puede desempeñar un papel importante en la membrana basal de la microvasculatura, así como en la plasticidad sináptica . Además, la agrina puede estar involucrada en la formación y/o función de la barrera hematoencefálica (BHE) [22] [23] e influye en la homeostasis del Aβ. [24]

Investigación

Se investiga la agrina en relación con la osteoartritis. [25] [26] Además, por su capacidad para activar la vía de señalización de Hippo , la agrina está emergiendo como un proteoglicano clave en el microambiente tumoral . [27]

Importancia clínica

La mutación del gen AGRN conduce a síndromes miasténicos congénitos [28] [29] [30] y miastenia gravis . [31] [32]

Un estudio reciente de asociación de todo el genoma (GWAS) ha descubierto que las variaciones genéticas en AGRN están asociadas con la enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición tardía (LOAD) . Estas variaciones genéticas alteran la homeostasis de β-amiloide, lo que contribuye a su acumulación y formación de placa. [33] [34]

Referencias

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