La enfermedad de la unión neuromuscular es una afección médica en la que la conducción normal a través de la unión neuromuscular no funciona correctamente. [1]
En enfermedades como la miastenia gravis , el potencial de placa terminal (PPE) no logra activar eficazmente la fibra muscular debido a una reacción autoinmune contra los receptores de acetilcolina , lo que provoca debilidad muscular y fatiga. [2]
La miastenia gravis es causada más comúnmente por autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Recientemente se ha descubierto que una segunda categoría de gravis se debe a autoanticuerpos contra MuSK . Una afección diferente, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton , generalmente se asocia con anticuerpos presinápticos contra el canal de calcio dependiente de voltaje . Es posible que estas condiciones coexistan. [3]
La unión neuromuscular es una sinapsis especializada entre una neurona y el músculo que inerva. Permite que las señales eferentes del sistema nervioso contraigan las fibras musculares provocando que se contraigan. En los vertebrados, la unión neuromuscular es siempre excitatoria, por lo tanto, para detener la contracción del músculo, la inhibición debe ocurrir a nivel de la neurona motora eferente. En otras palabras, la inhibición debe ocurrir a nivel de la médula espinal. [ cita necesaria ]
La liberación de vesículas de acetilcolina desde la terminal presináptica ocurre sólo después de una despolarización adecuada del nervio eferente. Una vez que el potencial de acción del nervio motor alcanza la terminal nerviosa presináptica, provoca un aumento en la concentración de calcio intracelular al provocar un aumento en la conductancia iónica a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Este aumento en la concentración de calcio permite que las vesículas de acetilcolina se fusionen con la membrana plasmática en la membrana presináptica, en un proceso llamado exocitosis , liberando así acetilcolina en la sinapsis. Una vez que la acetilcolina está presente en la sinapsis, puede unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina, aumentando la conductancia de ciertos cationes, sodio y potasio en la membrana postsináptica y produciendo un extremo excitador en la corriente. A medida que los cationes fluyen hacia la célula postsináptica, se produce una despolarización, ya que el voltaje de la membrana aumenta por encima del potencial de reposo normal . Si la señal es de magnitud suficiente, se generará un potencial de acción postsinápticamente. El potencial de acción se propagará a través del sarcolema hasta el interior de las fibras musculares, lo que eventualmente provocará un aumento en los niveles de calcio intracelular y posteriormente iniciará el proceso de acoplamiento excitación-contracción . Una vez que comienza el acoplamiento, permite que los sarcómeros de los músculos se acorten, lo que lleva a la contracción del músculo. [ cita necesaria ]
Las enfermedades de la unión neuromuscular son el resultado de un mal funcionamiento en uno o más pasos de la vía anterior. Como resultado, el funcionamiento normal puede verse total o parcialmente inhibido, presentándose los síntomas en gran medida como problemas de movilidad y contracción muscular, como se espera de los trastornos en las placas motoras terminales. Las enfermedades de la unión neuromuscular también pueden denominarse enfermedades o trastornos de la placa terminal. [ cita necesaria ]
Entre las enfermedades neuromusculares algunas pueden ser enfermedades autoinmunes o trastornos hereditarios. Pueden afectar los mecanismos presinápticos o postsinápticos, impidiendo que la unión funcione normalmente. Las enfermedades más estudiadas que afectan al receptor de acetilcolina humano son la miastenia gravis y algunas formas de síndrome miasténico congénito . Otras enfermedades incluyen el síndrome de Lambert-Eaton y el botulismo . [ cita necesaria ]
Hay dos formas de clasificar las enfermedades neuromusculares. El primero se basa en su mecanismo de acción, o en cómo la acción de las enfermedades afecta el funcionamiento normal (ya sea a través de mutaciones en genes o vías más directas como el envenenamiento). Esta categoría divide las enfermedades neuromusculares en tres categorías amplias: enfermedades inmunomediadas , síndromes tóxicos/metabólicos y congénitos. [ cita necesaria ]
El segundo método de clasificación divide las enfermedades según el lugar de su alteración. En la unión neuromuscular, las enfermedades actuarán sobre la membrana presináptica de la neurona motora, la sinapsis que separa la neurona motora de la fibra muscular, o la membrana postsináptica (la fibra muscular).
Las enfermedades inmunomediadas incluyen una variedad de enfermedades que no solo afectan la unión neuromuscular. Los trastornos mediados por el sistema inmunológico varían desde problemas simples y comunes como las alergias hasta trastornos como el VIH/SIDA . Dentro de esta clasificación, los trastornos autoinmunes se consideran un subconjunto de los síndromes mediados por el sistema inmunológico. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico del cuerpo comienza a atacar sus propias células, lo que a menudo causa efectos dañinos. [ cita necesaria ]
Las enfermedades de la unión neuromuscular presentes dentro de este subconjunto son la miastenia gravis y el síndrome de Lambert-Eaton. (referencia 26) En cada una de estas enfermedades, los anticuerpos atacan un receptor u otra proteína esencial para el funcionamiento normal de la unión en un ataque autoinmune del cuerpo. [ cita necesaria ]
Las enfermedades metabólicas suelen ser el resultado del funcionamiento anormal de uno de los procesos metabólicos necesarios para la producción y utilización regular de energía en una célula. Esto puede ocurrir al dañar o desactivar una enzima importante, o cuando un sistema de retroalimentación funciona de manera anormal. Las enfermedades tóxicas son el resultado de una forma de veneno que afecta el funcionamiento de la unión neuromuscular. Lo más común es que el veneno o veneno animal u otras sustancias tóxicas sean el origen del problema. [ cita necesaria ]
Las enfermedades de la unión neuromuscular en esta categoría incluyen envenenamiento por veneno de serpiente, botulismo, envenenamiento por artrópodos, organofosforados e hipermagnesemia . (Referencia 13) Los organofosforados están presentes en muchos insecticidas y herbicidas. También son la base de muchos gases nerviosos (referencia 27). La hipermagnesmia es una afección en la que el equilibrio de magnesio en el cuerpo es inestable y las concentraciones son más altas que los valores iniciales normales. (referencia 28)
Los síndromes congénitos que afectan la unión neuromuscular se consideran una forma muy rara de enfermedad y ocurren en 1 de cada 200.000 en el Reino Unido (referencia 29). Estos son trastornos heredados genéticamente. Los síntomas se observan temprano ya que los individuos afectados portan la mutación desde el nacimiento. Los síndromes congénitos generalmente se clasifican según la ubicación de los productos genéticos afectados. Los síndromes congénitos pueden tener múltiples objetivos que afectan las partes presinápticas, sinápticas o postsinápticas de la unión neuromuscular (referencia 30). Por ejemplo, si la proteína inactiva o que funciona mal es la acetilcolinesterasa , esto se clasificaría como un síndrome congénito de sinapsis (referencia 29).
Las enfermedades que actúan sobre la membrana presináptica son la neuromiotonía autoinmune, el síndrome de Lambert-Eaton, la miastenia gravis congénita y el botulismo (referencia 5). Todos estos trastornos afectan negativamente de alguna manera la membrana presináptica. La neuromiotonía hace que los anticuerpos dañen la función normal de los canales rectificadores de potasio, mientras que el síndrome de Lambert-Eaton hace que los anticuerpos ataquen los canales de calcio presinápticos. (Referencia 7) La miastenia gravis congénita es un grupo grande de enfermedades, ya que los defectos genéticos pueden afectar cualquier punto del cadena de eventos que conducen a una transmisión exitosa a través del cruce. Un tipo descubierto de miastenia gravis congénita puede afectar la unión presináptica mediante una mutación en el gen que codifica la colina acetil transferasa (referencia 29). Esta proteína es una enzima que se encarga de catalizar la reacción que combina acetil-coenzima A con colina, produciendo acetilcolina. .(referencia 31)
Existen muchos mecanismos a través de los cuales se puede alterar la función presináptica. En la mayoría de los casos, esto provoca una disminución en la liberación de acetilcolina. También puede alterar la exocitosis de las vesículas al interferir con la compleja fusión de las vesículas guía y la liberación de contenidos. El mecanismo de acción también puede alterar los canales de calcio que inducen la exocitosis de las vesículas. También se pueden alterar otros canales iónicos, como los canales de potasio, que causan una repolarización ineficiente en la membrana presináptica, como en la neuromiotonía (referencia 5).
En la hendidura sináptica, el neurotransmisor normalmente se difunde a través de la sinapsis para eventualmente contactar con los receptores postsinápticos. Sin embargo, después de salir de la membrana presináptica, los neurotransmisores pueden verse obstaculizados por un subconjunto de enfermedades que interfieren con la transmisión del neurotransmisor a través de la sinapsis. El mecanismo actualmente conocido que opera a través de la hendidura sináptica causando un deterioro del funcionamiento normal es otra miastenia gravis congénita (referencia 7). Este mecanismo es la única enfermedad actualmente conocida que actúa sobre la sinapsis. (Referencia 12) Actúa alterando la función de la enzima que descompone la acetilcolina haciendo que se vuelva muy hipertónica en la sinapsis (referencia 12) Este aumento de acetilcolina en la sinapsis altera el funcionamiento normal de la unión (referencia 32) (referencia 33)
El mayor número de enfermedades afectan a la unión neuromuscular de forma postsináptica. En otras palabras, es el más susceptible a la intervención negativa (referencia 7). Los objetivos de estas enfermedades postsinápticas pueden ser múltiples proteínas diferentes. La miastenia gravis inmunomediada es la más común y afecta a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica. (Referencia 35) Todas las enfermedades que afectan la membrana postsináptica son formas de miastenia gravis. (Referencia 5) Aquí hay una lista de las enfermedades: miastenia gravis, miastenia gravis neonatal, miastenia gravis inducida por fármacos y varios tipos de miastenia congénita donde el producto del gen mutado es una proteína postsináptica (referencia renombrada de 5)
La miastenia gravis es la enfermedad neuromuscular más común que afecta la función de la placa terminal en los pacientes. Está presente en 1 persona de cada 10.000 de la población y suele aparecer en personas más jóvenes o mayores. (referencia 14)
La miastenia gravis adquirida es la enfermedad de la unión neuromuscular más común (referencia 7). Patrick y Lindstrom hicieron observaciones importantes en 1973 cuando descubrieron que los anticuerpos que atacaban los receptores de acetilcolina estaban presentes en alrededor del 85% de los casos de miastenia gravis. 13) (referencia 36) Las enfermedades restantes también fueron el resultado de ataques de anticuerpos a proteínas vitales, pero en lugar del receptor de acetilcolina, los culpables fueron MuSK, una quinasa sérica específica del músculo y una proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas. (referencia 36) Estos mecanismos describen la miastenia gravis adquirida, y no congénita, que afecta a estas proteínas vitales mediante una respuesta inmunológica contra autoantígenos. Los casos no causados por anticuerpos contra los receptores de acetilcolina se denominaron por convención miastenia gravis seronegativa. (Referencia 37) El término seronegativo surgió porque los científicos realizarían pruebas de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en pacientes que tenían miastenia gravis, lo que resultaba en pruebas negativas en el suero. Esto no implica que no haya anticuerpos presentes, pero esta terminología solo estuvo presente porque los científicos estaban realizando pruebas para detectar el antígeno incorrecto (referencia 36) (referencia 38).
La miastenia gravis neonatal transitoria es una afección muy rara en la que una madre con miastenia gravis transmite sus anticuerpos inductores de miastenia gravis al feto a través de la placenta, lo que hace que el feto nazca con anticuerpos que se unen a los autoantígenos en la unión neuromuscular. (referencia 12) La mayoría de los casos de miastenia gravis neonatal transitoria se resuelven cuando estos anticuerpos se disipan, es decir, en 2 a 4 meses. [4]
La miastenia gravis inducida por fármacos también es una afección muy rara en la que los fármacos causan un bloqueo o alteración de la maquinaria de la NMJ. (Referencia 12) Robert W. Barrons resume las posibles causas de la miastenia gravis inducida por fármacos: "La prednisona fue la más comúnmente implicada como agravante de la miastenia gravis, y la D-penicilamina se asoció más comúnmente con el síndrome miasténico. La mayor frecuencia de bloqueo neuromuscular inducido por fármacos se observó con la depresión respiratoria posoperatoria inducida por aminoglucósidos. Sin embargo, los fármacos que tienen más probabilidades de afectar negativamente a los pacientes miasténicos son los utilizados en. el tratamiento de la enfermedad. Estos incluyen el uso excesivo de medicamentos anticolinesterásicos, prednisona en dosis altas y anestesia y bloqueadores neuromusculares para la timectomía."(referencia 39)
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es similar a la miastenia gravis en que es una respuesta inmunomediada que actúa contra una proteína específica en la unión neuromuscular. [5] La diferencia es que LEMS es el resultado de una respuesta autoinmune en los canales de calcio dependientes de voltaje de la membrana presináptica. (referencia 14) Los anticuerpos atacan los canales de calcio dependientes de voltaje del tipo P/Q. (referencia 35 ) La actividad anormal de este canal iónico, que generalmente inicia el proceso de vesículas de acetilcolina desde la membrana presináptica una vez que la membrana está suficientemente despolarizada, hace que se libere menos acetilcolina en la sinapsis. (Referencia 12) LEMS es aproximadamente 20 veces más raro que la miastenia gravis.(referencia 40)
LEMS también se diferencia de la miastenia gravis en que generalmente se asocia con cáncer de pulmón de células pequeñas, que está presente en el 60% de los pacientes (referencia 40). Parece que a medida que se desarrolla el cáncer, el cuerpo comenzará a desarrollar anticuerpos contra el cáncer. , y en algunos casos los anticuerpos también pueden atacar los canales de calcio presentes en la membrana presináptica. (referencia 12) En los casos en los que no hay cáncer presente en el paciente, generalmente hay una enfermedad autoinmune diferente subyacente que hace que el sistema inmunológico se vuelva hiperactivo atacando a sus propios antígenos. (referencia 40)
La neuromiotonía se clasifica en tres tipos (referencia 14). La forma más común de esta enfermedad es la neuromiotonía adquirida, que es el resultado de un ataque autoinmune a los canales de potasio rectificadores activados por voltaje. (Referencia 12) Esto hace que la membrana presináptica permanezca hiperpolarizada. , dificultando que se produzcan despolarizaciones adecuadas (referencia 5).
Este es el síndrome miasténico congénito más complejo y diverso (referencia 29). Dado que se trata de un trastorno genético, existen infinitas posibilidades de genes que podrían mutarse de diferentes maneras que podrían alterar el funcionamiento normal de la unión neuromuscular. Se han especificado alrededor de 11 objetivos genéticos (referencia 3). Su prevalencia en la población es muy difícil de medir ya que es un trastorno genético poco común que se presenta como un trastorno de la unión neuromuscular, pero en el Reino Unido, las estimaciones son 1 en 200.000 de la población.(referencia 29) Los principales signos que indican un síndrome congénito son los síntomas presentes al nacer, como debilidad y una respuesta depresiva a la estimulación nerviosa repetitiva.(referencia 29)
Dado que la enfermedad es de naturaleza genética y no está mediada por el sistema inmunológico, cualquier prueba sérica resultará negativa ya que la miastenia congénita no es el resultado de anticuerpos que ataquen las proteínas vitales de la NMJ. (Referencia 7) El conocimiento de esta enfermedad es muy plástico ya que Se podrían descubrir nuevos genes que podrían ser "efectados" (¿afectados? ¿Eficaces?) a medida que obtengamos más información sobre los diferentes tipos.
La neurotoxina puede actuar en la unión neuromuscular ya sea postsináptica o presinápticamente, ya que existen varias formas diferentes de toxinas a las que la NMJ es sensible.(referencia 14) Los mecanismos de acción comunes incluyen el bloqueo de la liberación de acetilcolina en la sinapsis mediante la inhibición de la proteína SNARE, provocando así que la NMJ tenga un funcionamiento anormal (referencia 12).
Inhibidores de la colinesterasa en AChR