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Fármaco bloqueador neuromuscular

Visión global de una unión neuromuscular:
  1. Axón
  2. Placa terminal del motor
  3. Fibra muscular
  4. Miofibrilla
Vista detallada de una unión neuromuscular:
  1. Terminal presináptica
  2. Sarcolema
  3. Vesícula sináptica
  4. Receptor nicotínico de acetilcolina
  5. Mitocondria

Los fármacos bloqueantes neuromusculares , o agentes bloqueantes neuromusculares ( NMBA ), bloquean la transmisión en la unión neuromuscular , [1] lo que provoca la parálisis de los músculos esqueléticos afectados . Esto se logra mediante su acción sobre los receptores de acetilcolina (Nm) postsinápticos.

En el uso clínico, el bloqueo neuromuscular se utiliza de forma complementaria a la anestesia para producir parálisis , en primer lugar para paralizar las cuerdas vocales y permitir la intubación endotraqueal [2] y , en segundo lugar, para optimizar el campo quirúrgico inhibiendo la ventilación espontánea y provocando la relajación de los músculos esqueléticos. Debido a que la dosis adecuada de fármaco bloqueador neuromuscular puede paralizar los músculos necesarios para respirar (es decir, el diafragma), debe estar disponible la ventilación mecánica para mantener una respiración adecuada .

Esta clase de medicamentos ayuda a reducir el movimiento del paciente, la respiración o la disincronía del respirador y permite presiones de insuflación más bajas durante la laparoscopia. [3] [4] Tiene varias indicaciones para su uso en la unidad de cuidados intensivos. Puede ayudar a reducir la ronquera en la voz, así como las lesiones en las cuerdas vocales durante la intubación. Además, desempeña un papel importante para facilitar la ventilación mecánica en pacientes con mala función pulmonar.

Los pacientes siguen siendo conscientes del dolor incluso después de que se haya producido un bloqueo completo de la conducción ; por lo tanto, también se deben administrar anestésicos generales y/o analgésicos para evitar la conciencia bajo anestesia .

Nomenclatura

Los fármacos bloqueantes neuromusculares a menudo se clasifican en dos grandes clases:

También es común clasificarlos según su estructura química.

El suxametonio se sintetizó conectando dos moléculas de acetilcolina y tiene el mismo número de átomos pesados ​​entre las cabezas de metonio que el decametonio . Al igual que la acetilcolina, la succinilcolina, el decametonio y otras cadenas de polimetileno , de la longitud adecuada y con dos cabezas de metonio, tienen cabezas pequeñas de trimetilonio y enlaces flexibles. Todos ellos presentan un bloqueo despolarizante.

El pancuronio , el vecuronio , el rocuronio , el rapacuronio , el dacuronio , la malouétina , el dihidrochandonio , el dipirandio , el pipecuronio , el chandonio (HS-310), el HS-342 y otros compuestos HS- son agentes aminoesteroides. Tienen en común la base estructural esteroide , que proporciona un cuerpo rígido y voluminoso. La mayoría de los agentes de esta categoría también se clasificarían como no despolarizantes.

Los compuestos basados ​​en la fracción tetrahidroisoquinolina , como el atracurio , el mivacurio y el doxacurio , entrarían en esta categoría. Tienen una cadena larga y flexible entre las cabezas de onio , a excepción del doble enlace del mivacurio . La D-tubocurarina y la dimetiltubocurarina también se encuentran en esta categoría. La mayoría de los agentes de esta categoría se clasificarían como no despolarizantes.

La galamina es un éter triscuaternario con tres cabezas de etonia unidas a un anillo de fenilo a través de un enlace éter. Se han utilizado muchas otras estructuras diferentes por su efecto relajante muscular, como el alcuronio (aloferina), el anatruxonio, el diadonio, el fazadinio (AH8165) y el tropeinio.

En los últimos años se ha dedicado mucha investigación a nuevos tipos de relajantes musculares de amonio cuaternario. Se trata de compuestos de diéster isoquinolinio asimétricos y compuestos de bisbenciltropinio que son sales de bistropinio de varios diácidos . Estas clases se han desarrollado para crear relajantes musculares que actúen más rápido y durante menos tiempo. Tanto la estructura asimétrica de los compuestos de diéster isoquinolinio como los grupos bencilo aciloxilados de los bisbenciltropinios los desestabilizan y pueden provocar una degradación espontánea y, por lo tanto, posiblemente una duración de acción más corta. [6]

Clasificación

Estos medicamentos se dividen en dos grupos:

Agentes bloqueantes no despolarizantes

Un agente neuromuscular no despolarizante es una forma de bloqueador neuromuscular que no despolariza la placa motora terminal . [8]

Los relajantes musculares de amonio cuaternario pertenecen a esta clase. Los relajantes musculares de amonio cuaternario son sales de amonio cuaternario utilizadas como fármacos para la relajación muscular , más comúnmente en anestesia . Es necesario para prevenir el movimiento espontáneo del músculo durante las operaciones quirúrgicas . Los relajantes musculares inhiben la transmisión de neuronas al músculo bloqueando el receptor nicotínico de acetilcolina . Lo que tienen en común, y es necesario para su efecto, es la presencia estructural de grupos de amonio cuaternario, generalmente dos. Algunos de ellos se encuentran en la naturaleza y otros son moléculas sintetizadas . [9] [5]

Mapa mental que muestra un resumen de los agentes no despolarizantes neuromusculares

A continuación se presentan algunos agentes más comunes que actúan como antagonistas competitivos contra la acetilcolina en el sitio de los receptores postsinápticos de acetilcolina.

La tubocurarina , que se encuentra en el curare de la planta sudamericana Pareira, Chondrodendron tomentosum , es el bloqueador neuromuscular no despolarizante prototípico. Tiene un inicio de acción lento (<5 min) y una duración de acción prolongada (30 min). Los efectos secundarios incluyen hipotensión , que se explica parcialmente por su efecto de aumento de la liberación de histamina , un vasodilatador , [10] así como su efecto de bloqueo de los ganglios autónomos . [11] Se excreta en la orina .

Este fármaco debe bloquear entre el 70 y el 80 % de los receptores de ACh para que falle la conducción neuromuscular y, por lo tanto, para que se produzca un bloqueo eficaz. En esta etapa, todavía se pueden detectar los potenciales de placa terminal (PPE), pero son demasiado pequeños para alcanzar el potencial umbral necesario para la activación de la contracción de la fibra muscular.

La velocidad de inicio depende de la potencia del fármaco; una mayor potencia se asocia con un inicio más lento del bloqueo. El rocuronio, con una DE95 de 0,3 mg/kg IV, tiene un inicio más rápido que el vecuronio, con una DE95 de 0,05 mg/kg. [12] Los compuestos esteroideos, como el rocuronio y el vecuronio, son fármacos de acción intermedia, mientras que el pancuronio y el pipecuronio son fármacos de acción prolongada. [12]

En dosis clínicas mayores, parte del agente bloqueante puede acceder al poro del canal iónico y causar un bloqueo. Esto debilita la transmisión neuromuscular y disminuye el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej., neostigmina ). [14] Los NBA no despolarizantes también pueden bloquear los canales de sodio prejuncionales que interfieren con la movilización de la acetilcolina en la terminación nerviosa. [14]

Agentes bloqueantes despolarizantes

Mapa mental que muestra un resumen del agente despolarizante neuromuscular

Un agente bloqueante neuromuscular despolarizante es una forma de bloqueador neuromuscular que despolariza la placa motora terminal . [15] Un ejemplo es la succinilcolina . Los agentes bloqueantes despolarizantes funcionan despolarizando la membrana plasmática de la fibra muscular, de forma similar a la acetilcolina . Sin embargo, estos agentes son más resistentes a la degradación por la acetilcolinesterasa , la enzima responsable de degradar la acetilcolina, y por lo tanto pueden despolarizar de forma más persistente las fibras musculares. Esto difiere de la acetilcolina, que se degrada rápidamente y solo despolariza el músculo de forma transitoria.

El bloqueo despolarizante consta de dos fases. Durante la fase I ( fase despolarizante ), la succinilcolina interactúa con el receptor nicotínico para abrir el canal y provocar la despolarización de la placa terminal , que posteriormente se propaga y da lugar a la despolarización de las membranas adyacentes. Como resultado, se produce una desorganización de la contracción de la unidad motora muscular. [14] Esto provoca fasciculaciones musculares (espasmos musculares) mientras se despolarizan las fibras musculares. Finalmente, una vez que se ha producido una despolarización suficiente, se inicia la fase II ( fase desensibilizante ) y el músculo ya no responde a la acetilcolina liberada por las neuronas motoras . [14] En este punto, se ha conseguido un bloqueo neuromuscular completo. El efecto del bloqueo de la fase I se puede aumentar con inhibidores de la colinesterasa que retrasan aún más la acción del metabolismo y la eliminación por la colinesterasa. [14]

Con la exposición continua a la succinilcolina, se reduce la despolarización inicial de la placa terminal y se inicia el proceso de repolarización. [14] Como resultado de la despolarización generalizada y sostenida, las sinapsis finalmente comienzan la repolarización . Una vez repolarizada, la membrana es aún menos susceptible a una despolarización adicional (bloqueo de fase II). [14]

El fármaco despolarizante bloqueante prototípico es la succinilcolina (suxametonio). Es el único fármaco de este tipo que se utiliza clínicamente. Tiene un inicio de acción rápido (30 segundos) pero una duración de acción muy corta (5-10 minutos) debido a la hidrólisis por diversas colinesterasas (como la butirilcolinesterasa en la sangre). El paciente experimentará fasciculación debido a la despolarización de las fibras neuronales musculares y segundos después, se producirá una parálisis flácida . [12] La succinilcolina se conocía originalmente como diacetilcolina porque estructuralmente está compuesta de dos moléculas de acetilcolina unidas con un grupo metilo. El decamethonio se utiliza a veces, pero raramente, en la práctica clínica.

Está indicado para intubación de secuencia rápida.

Posología/inicio de acción

Dosis IV 1-1,5 mg/kg o 3 a 5 x ED 95

La parálisis ocurre en uno o dos minutos.

La duración clínica de la acción (tiempo desde la administración del fármaco hasta la recuperación de una única contracción al 25% del valor inicial) es de 7 a 12 minutos.

Si no se dispone de acceso intravenoso, administración intramuscular de 3 a 4 mg/kg. La parálisis se produce a los 4 minutos.

El uso de infusión de succinilcolina o la administración repetida de bolos aumenta el riesgo de bloqueo de fase II y parálisis prolongada. El bloqueo de fase II ocurre después de dosis altas (>4 mg/kg). Esto ocurre cuando el potencial de acción de la membrana postsináptica vuelve a la línea base a pesar de la presencia de succinilcolina y provoca la activación continua de los receptores nicotínicos de acetilcolina. [12]

Comparación de fármacos

La principal diferencia está en la reversión de estos dos tipos de fármacos bloqueadores neuromusculares.

El desvanecimiento tetánico es la incapacidad de los músculos para mantener una tetania fusionada a frecuencias suficientemente altas de estimulación eléctrica.

Esta discrepancia es útil para el diagnóstico en caso de intoxicación por un fármaco bloqueador neuromuscular desconocido. [16]

Fisiología de la unión neuromuscular

Los agentes bloqueantes neuromusculares ejercen su efecto modulando la transmisión de señales en los músculos esqueléticos. Un potencial de acción es, en otras palabras, una despolarización en la membrana neuronal debido a un cambio en el potencial de membrana mayor que el potencial umbral que conduce a la generación de un impulso eléctrico. El impulso eléctrico viaja a lo largo del axón de la neurona presináptica para hacer sinapsis con el músculo en la unión neuromuscular (UNM) y provocar la contracción muscular. [17]

Cuando el potencial de acción alcanza la terminal del axón, desencadena la apertura de los canales regulados por iones de calcio , lo que provoca la entrada de Ca 2+ . El Ca 2+ estimulará la liberación del neurotransmisor en las vesículas que contienen neurotransmisores por exocitosis (la vesícula se fusiona con la membrana presinpática). [17]

El neurotransmisor acetilcolina (ACh) se une a los receptores nicotínicos en la placa motora terminal, que es una zona especializada de la membrana postsináptica de la fibra muscular. Esta unión hace que los canales de los receptores nicotínicos se abran y permitan la entrada de Na + a la fibra muscular. [17]

El cincuenta por ciento de la ACh liberada es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE) y el resto se une a los receptores nicotínicos de la placa motora terminal. Cuando la ACh es degradada por la AChE, los receptores ya no son estimulados y el músculo no puede despolarizarse. [17]

Si entra suficiente Na + en la fibra muscular, se produce un aumento del potencial de membrana desde su potencial de reposo de -95 mV a -50 mV (por encima del potencial umbral de -55 V), lo que hace que un potencial de acción se extienda por toda la fibra. Este potencial viaja a lo largo de la superficie del sarcolema . El sarcolema es una membrana excitable que rodea las estructuras contráctiles conocidas como miofibrillas que se encuentran en la profundidad de la fibra muscular. Para que el potencial de acción llegue a las miofibrillas, viaja a lo largo de los túbulos transversales (túbulos T) que conectan el sarcolema y el centro de la fibra. [17]

Más tarde, el potencial de acción llega al retículo sarcoplásmico , que almacena el Ca 2+ necesario para la contracción muscular y hace que el Ca 2+ se libere del retículo sarcoplásmico. [17]

Mecanismo de acción

Fig.1 Una ilustración sencilla de cómo dos moléculas de acetilcolina se unen a sus sitios receptivos en el receptor nicotínico.

Los relajantes musculares cuaternarios se unen al receptor nicotínico de acetilcolina e inhiben o interfieren con la unión y el efecto de la ACh al receptor . Cada receptor de ACh tiene dos sitios receptivos y la activación del receptor requiere la unión a ambos. Cada sitio receptor está ubicado en una de las dos subunidades α del receptor. Cada sitio receptivo tiene dos subsitios, un sitio aniónico que se une a la cabeza de amonio catiónico y un sitio que se une al agente bloqueante donando un enlace de hidrógeno . [5]

Agentes no despolarizantes Una disminución en la unión de la acetilcolina conduce a una disminución de su efecto y es menos probable que se produzca la transmisión neuronal al músculo . En general, se acepta que los agentes no despolarizantes bloquean actuando como inhibidores competitivos reversibles . Es decir, se unen al receptor como antagonistas y eso deja menos receptores disponibles para que se una la acetilcolina. [5] [18]

Agentes despolarizantes Los agentes despolarizantes producen su bloqueo uniéndose al receptor de ACh y activándolo, provocando primero la contracción muscular y luego la parálisis. Se unen al receptor y provocan la despolarización abriendo canales, al igual que lo hace la acetilcolina. Esto provoca una excitación repetitiva que dura más que una excitación normal con acetilcolina y que probablemente se explique por la resistencia de los agentes despolarizantes a la enzima acetilcolinesterasa . La despolarización y activación constantes de los receptores mantiene la placa terminal resistente a la activación por la acetilcolina. Por lo tanto, una transmisión neuronal normal al músculo no puede provocar la contracción del músculo porque la placa terminal está despolarizada y, por lo tanto, el músculo está paralizado. [5] [18]

Unión al receptor nicotínico Las moléculas más cortas, como la acetilcolina, necesitan dos moléculas para activar el receptor, una en cada sitio receptivo. Los congéneres del decamethonio, que prefieren conformaciones en línea recta (su estado de energía más bajo), generalmente abarcan los dos sitios receptivos con una molécula (uniéndose entre sitios). Los congéneres más largos deben doblarse para adaptarse a los sitios receptivos.

La mayor energía que necesita una molécula para doblarse y encajar generalmente da como resultado una menor potencia. [19]

Relación de acción estructural y conformacional

El estudio conformacional de los fármacos bloqueadores neuromusculares es relativamente nuevo y está en desarrollo. Los estudios SAR tradicionales no especifican los factores ambientales de las moléculas. Las búsquedas conformacionales basadas en computadora suponen que las moléculas están en el vacío , lo que no es el caso in vivo . Los modelos de solvatación tienen en cuenta el efecto de un disolvente en la conformación de la molécula. Sin embargo, ningún sistema de solvatación puede imitar el efecto de la compleja composición fluida del cuerpo. [20]

La división de los relajantes musculares en rígidos y no rígidos es, como mucho, cualitativa. La energía necesaria para los cambios conformacionales puede dar una imagen más precisa y cuantitativa. La energía necesaria para reducir la distancia de la cabeza del onio en las cadenas más largas de relajantes musculares puede cuantificar su capacidad para doblarse y adaptarse a sus sitios receptivos. [19] Mediante el uso de computadoras, es posible calcular el confórmero del estado de energía más bajo y, por lo tanto, el más poblado y el que mejor representa a la molécula. Este estado se conoce como el mínimo global. El mínimo global para algunas moléculas simples se puede descubrir con bastante facilidad y certeza. Como para el decametonio, el confórmero de línea recta es claramente el estado de energía más bajo. Algunas moléculas, por otro lado, tienen muchos enlaces rotables y su mínimo global solo se puede aproximar. [20]

Longitud y rigidez molecular

Fig.2 Una ilustración sencilla de cómo el decametonio se une al receptor nicotínico. Las cabezas de onio se unen a dos subunidades separadas del canal iónico.

Los agentes bloqueantes neuromusculares deben caber en un espacio cercano a los 2 nanómetros, que se asemeja a la longitud molecular del decametonio. [19] Algunas moléculas de congéneres del decametonio pueden unirse solo a un sitio receptivo. Las moléculas flexibles tienen una mayor probabilidad de encajar en los sitios receptivos. Sin embargo, la conformación más poblada puede no ser la que mejor se adapte. Las moléculas muy flexibles son, de hecho, inhibidores neuromusculares débiles con curvas dosis-respuesta planas. Por otro lado, las moléculas rígidas tienden a encajar bien o no encajar en absoluto. Si la conformación de menor energía encaja, el compuesto tiene alta potencia porque hay una gran concentración de moléculas cerca de la conformación de menor energía. Las moléculas pueden ser delgadas pero rígidas. [20] El decametonio, por ejemplo, necesita una energía relativamente alta para cambiar la distancia N - N. [19]

En general, la rigidez molecular contribuye a la potencia, mientras que el tamaño afecta si un relajante muscular muestra un efecto polarizante o despolarizante . [6] Los cationes deben poder fluir a través del tubo transmembrana del canal iónico para despolarizar la placa terminal. [20] Las moléculas pequeñas pueden ser rígidas y potentes, pero incapaces de ocupar o bloquear el área entre los sitios receptivos. [6] Las moléculas grandes, por otro lado, pueden unirse a ambos sitios receptivos y obstaculizar los cationes despolarizantes independientemente de si el canal iónico está abierto o cerrado por debajo. Tener una superficie lipofílica apuntando hacia la sinapsis mejora este efecto al repeler los cationes. La importancia de este efecto varía entre diferentes relajantes musculares y clasificar los bloqueos despolarizantes de los no despolarizantes es una cuestión compleja. Las cabezas de onio generalmente se mantienen pequeñas y las cadenas que conectan las cabezas generalmente mantienen la distancia NN en 10 átomos de N u O. Teniendo en cuenta la distancia, la estructura de la cadena puede variar (doble enlace, ciclohexilo, bencilo, etc.) [20]

La succinilcolina tiene una distancia de 10 átomos entre sus átomos de N , como el decametonio. Sin embargo, se ha informado que se necesitan dos moléculas, como con la acetilcolina, para abrir un canal iónico nicotínico . La explicación conformacional para esto es que cada fracción de acetilcolina de la succinilcolina prefiere el estado gauche (doblado, cis). La atracción entre los átomos de N y O es mayor que la repulsión de la cabeza de onio. En este estado más poblado, la distancia NN es más corta que la distancia óptima de diez átomos de carbono y demasiado corta para ocupar ambos sitios receptivos. Esta similitud entre la succinilcolina y la acetilcolina también explica sus efectos secundarios similares a los de la acetilcolina. [20] Comparando las longitudes moleculares, los paquicuraros dimetiltubocurarina y d-tubocurarina son muy rígidos y miden cerca de 1,8 nm de longitud total. El pancuronio y el vecuronio miden 1,9 nm, mientras que el pipecuronio mide 2,1 nm. La potencia de estos compuestos sigue el mismo orden de magnitud que su longitud. Asimismo, los leptocurares prefieren una longitud similar. El decametonio, que mide 2 nm, es el más potente de su categoría, mientras que el C11 es ligeramente más largo. La galamina, a pesar de tener un volumen y una rigidez bajos, es la más potente de su clase, y mide 1,9 nm. [6] [19] Con base en esta información se puede concluir que la longitud óptima para los agentes bloqueantes neuromusculares, despolarizantes o no, debería ser de 2 a 2,1 nm. [20]

El CAR para tetrahidroisoquinolinas biscuaternarias de cadena larga como atracurio, cisatracurio, mivacurio y doxacurio es difícil de determinar debido a sus voluminosas cabezas de onio y gran número de enlaces y grupos rotatorios . Estos agentes deben seguir la misma topología receptiva que otros, lo que significa que no encajan entre los sitios receptivos sin doblarse. [19] El mivacurio , por ejemplo, tiene una longitud molecular de 3,6 nm cuando se estira, lejos del óptimo de 2 a 2,1 nm. El mivacurio, el atracurio y el doxacurio tienen mayor distancia NN y longitud molecular que la d-tubocurarina incluso cuando se doblan. Para que encajen, tienen conexiones flexibles que dan a sus cabezas de onio la oportunidad de posicionarse de manera beneficiosa. Este escenario de NN doblada probablemente no se aplica al laudexio y al decametileno bisatropio, que prefieren una conformación recta. [20]

Ley de Beers y Reich

Se ha concluido que la acetilcolina y los compuestos relacionados deben estar en la configuración gauche (doblada) cuando se unen al receptor nicotínico. [21] Los estudios de Beers y Reich sobre los receptores colinérgicos en 1970 mostraron una relación que afectaba si un compuesto era muscarínico o nicotínico . Demostraron que la distancia desde el centro del átomo de N cuaternario hasta la extensión de van der Waals del respectivo átomo de O (o un aceptor de enlace de H equivalente) es un factor determinante. Si la distancia es de 0,44 nm, el compuesto muestra propiedades muscarínicas, y si la distancia es de 0,59 nm, predominan las propiedades nicotínicas. [22 ]

Diseño racional

El pancuronio sigue siendo uno de los pocos relajantes musculares diseñados de forma lógica y racional a partir de datos de relación estructura-acción/efectos. Se eligió un esqueleto esteroide por su tamaño y rigidez apropiados. Se insertaron fracciones de acetilcolina para aumentar la afinidad del receptor. Aunque tiene muchos efectos secundarios no deseados, un inicio de acción lento y una tasa de recuperación lenta, fue un gran éxito y en ese momento el fármaco neuromuscular más potente disponible. El pancuronio y algunos otros agentes bloqueadores neuromusculares bloquean los receptores M2 y, por lo tanto, afectan el nervio vago , lo que lleva a hipotensión y taquicardia . Este efecto de bloqueo muscarínico está relacionado con la fracción de acetilcolina en el anillo A del pancuronio. Al hacer que el átomo de N en el anillo A sea terciario, el anillo pierde su fracción de acetilcolina y el compuesto resultante, el vecuronio, tiene casi 100 veces menos afinidad por los receptores de muscarina mientras mantiene su afinidad nicotínica y una duración de acción similar. Por lo tanto, el vecuronio no tiene efectos cardiovasculares. [5] El anillo D muestra excelentes propiedades que validan la regla de Beers y Reich con gran precisión. Como resultado, el vecuronio tiene la mayor potencia y especificidad de todos los compuestos monocuaternarios. [20]

Potencia

Dos grupos funcionales contribuyen significativamente a la potencia de bloqueo neuromuscular aminoesteroidal , se presume que les permite unirse al receptor en dos puntos. Una disposición de dos puntos bis-cuaternarios en el anillo A y D (unión entre sitios) o una fracción de acetilcolina en el anillo D (unión en dos puntos intrasitio) son los que tienen más probabilidades de tener éxito. Un tercer grupo puede tener efectos variables. [20] Los grupos cuaternarios y acetilo en el anillo A y D del pipecuronio evitan que se una intrasitio (unión a dos puntos en el mismo sitio). En cambio, debe unirse como bis-cuaternario (entre sitios). [6] Estas estructuras son muy diferentes de la acetilcolina y liberan el pipecuronio de los efectos secundarios nicotínicos o muscarínicos vinculados a la fracción de acetilcolina. Además, protegen a la molécula de la hidrólisis por las colinesterasas, lo que explica su naturaleza de excreción renal. Los cuatro grupos metilo en los átomos de N cuaternarios lo hacen menos lipofílico que la mayoría de los aminoesteroides. Esto también afecta el metabolismo del pipecuronio al resistir la captación hepática, el metabolismo y la excreción biliar . La longitud de la molécula (2,1 nm, cerca de lo ideal) y su rigidez hacen del pipecuronio el biscuaternario de un solo volumen más potente y limpio. Aunque la distancia NN (1,6 nm) está muy lejos de lo que se considera ideal, sus cabezas de onio están bien expuestas y los grupos cuaternarios ayudan a unir las cabezas de onio con los centros aniónicos de los receptores sin problemas de quiralidad. [20]

En general, la adición de más de dos cabezas de onio no aumenta la potencia. Aunque la tercera cabeza de onio en la galamina parece ayudar a posicionar las dos cabezas externas cerca de la longitud molecular óptima, puede interferir desfavorablemente y la galamina resulta ser un relajante muscular débil, como todos los compuestos multicuaternarios. Si se considera que la acetilcolina es un grupo cuaternizante más grande que el metilo y un grupo acilo más grande que el acetilo, se reduciría la potencia de la molécula. Los átomos de N cargados y de O carbonílico se distancian de las estructuras a las que se unen en los sitios receptivos y, por lo tanto, disminuyen la potencia. El O carbonílico en el vecuronio, por ejemplo, se empuja hacia afuera para oponerse al donante de enlaces de hidrógeno del sitio receptivo. Esto también ayuda a explicar por qué la galamina, el rocuronio y el rapacuronio tienen una potencia relativamente baja. [20] En general, la cuaternización de metilo es óptima para la potencia, pero, oponiéndose a esta regla, los derivados trimetilados de la galamina tienen una potencia menor que la galamina. La razón de esto es que la galamina tiene una distancia NN subóptima. Sustituir los grupos etilo por grupos metilo haría que la longitud molecular también fuera más corta de lo óptimo. La metoxilación de los agentes de tetrahidroisoquinolinio parece mejorar su potencia. Todavía no está claro cómo la metoxilación mejora la potencia. La liberación de histamina es un atributo común de los relajantes musculares de bencilisoquinolinio. Este problema generalmente disminuye con una mayor potencia y dosis más pequeñas. La necesidad de dosis mayores aumenta el grado de este efecto secundario. Las explicaciones conformacionales o estructurales para la liberación de histamina no están claras. [20]

Farmacocinética

Metabolismo y eliminación de Hofmann

Fig.3 Una ilustración sencilla de cómo el vecuronio se une al receptor nicotínico. Su anillo D se une al receptor en dos puntos y el lado lipofílico de la molécula repele los cationes que fluyen a través del canal iónico.

La desacetilación del vecuronio en la posición 3 da como resultado un metabolito muy activo. [23] En el caso del rapacuronio, el metabolito 3- desacilado es incluso más potente que el rapacuronio. Mientras la fracción de acetilcolina del anillo D no cambie, conservan su efecto relajante muscular. Por otro lado, los aminoesteroides monocuaternarios producidos con desacilación en la posición 17 son generalmente relajantes musculares débiles. [ 20 ] En el desarrollo del atracurio , la idea principal fue hacer uso de la eliminación de Hofmann del relajante muscular in vivo . Cuando se trabaja con tipos de moléculas de bisbencil-isoquinolinio, insertando características apropiadas en la molécula, como un grupo aceptor de electrones apropiado , entonces la eliminación de Hofmann debería ocurrir en condiciones in vivo . El atracurio, la molécula resultante , se descompone espontáneamente en el cuerpo en compuestos inactivos y es especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal o hepática . El cis -atracurio es muy similar al atracurio excepto que es más potente y tiene una tendencia más débil a causar liberación de histamina . [5]

Relaciones de estructura con el tiempo de inicio

El efecto de la estructura en el inicio de la acción no es muy conocido, excepto que el tiempo de inicio parece estar inversamente relacionado con la potencia. [24] En general, los aminoesteroides monocuaternarios son más rápidos que los compuestos biscuaternarios , lo que significa que también son de menor potencia. Una posible explicación de este efecto es que la administración del fármaco y la unión al receptor tienen una escala de tiempo diferente. Los relajantes musculares más débiles se administran en dosis mayores, por lo que más moléculas del compartimento central deben difundirse al compartimento de efecto , que es el espacio dentro de la boca del receptor, del cuerpo. Después de la administración al compartimento de efecto, todas las moléculas actúan rápidamente. [25] Terapéuticamente, esta relación es muy incómoda porque la baja potencia, que a menudo significa baja especificidad, puede disminuir el margen de seguridad, aumentando así las posibilidades de efectos secundarios . Además, aunque la baja potencia generalmente acelera el inicio de la acción , no garantiza un inicio rápido. La galamina , por ejemplo, es débil y lenta. Cuando es necesario un inicio rápido, generalmente son preferibles la succinilcolina o el rocuronio . [20]

Eliminación

Los relajantes musculares pueden tener vías metabólicas muy diferentes y es importante que el fármaco no se acumule si ciertas vías de eliminación no están activas, por ejemplo en caso de insuficiencia renal .

Uso médico

Intubación endotraqueal

La administración de agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA) durante la anestesia puede facilitar la intubación endotraqueal . [12] Esto puede disminuir la incidencia de ronquera posterior a la intubación y lesiones de las vías respiratorias. [12]

Los agentes bloqueadores neuromusculares de acción corta se eligen para la intubación endotraqueal en procedimientos cortos (<30 minutos), y se requiere neuromonitorización poco después de la intubación. [12] Las opciones incluyen succinilcolina , rocuronio o vecuronio si el sugammadex está disponible para un bloqueo de reversión rápida. [12]

Se puede aplicar cualquier agente bloqueador neuromuscular de acción corta o intermedia para la intubación endotraqueal en procedimientos largos (≥ 30 minutos). [12] Las opciones incluyen succinilcolina, rocuronio, vecuronio, mivacurio , atracurio y cisatracurio . [12] La elección entre estos NMBA depende de la disponibilidad, el costo y los parámetros del paciente que afectan el metabolismo del fármaco .

La relajación intraoperatoria se puede mantener según sea necesario con una dosis adicional de NMBA no despolarizante. [12]

Entre todos los NMBA, la succinilcolina establece las condiciones de intubación más estables y rápidas, por lo que se considera el NMBA preferido para la inducción e intubación de secuencia rápida (RSII). [12] Las alternativas a la succinilcolina para la RSII incluyen rocuronio en dosis altas (1,2 mg/kg, que es una dosis de 4 X ED95) o evitar los NMBA con una intubación con remifentanilo en dosis altas . [12]

Facilitación de la cirugía

Los NMBA no despolarizantes se pueden utilizar para inducir la relajación muscular que mejora las condiciones quirúrgicas, incluidos los procedimientos laparoscópicos , robóticos , abdominales y torácicos . [12] Puede reducir el movimiento del paciente, el tono muscular, la respiración o la tos contra el ventilador y permitir una menor presión de insuflación durante la laparoscopia. [12] La administración de NMBA debe individualizarse según los parámetros del paciente. Sin embargo, muchas operaciones se pueden realizar sin la necesidad de aplicar ningún NMBA, ya que la anestesia adecuada durante la cirugía puede lograr muchos de los beneficios teóricos del bloqueo neuromuscular. [12]

Efectos adversos

Dado que estos medicamentos pueden causar parálisis del diafragma , se debe disponer de ventilación mecánica para proporcionar respiración.

Además, estos fármacos pueden presentar efectos cardiovasculares , ya que no son totalmente selectivos para el receptor nicotínico y, por lo tanto, pueden tener efectos sobre los receptores muscarínicos . [11] Si se bloquean los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos o la médula suprarrenal , estos fármacos pueden causar síntomas autónomos. Además, los bloqueadores neuromusculares pueden facilitar la liberación de histamina , que causa hipotensión, sofocos y taquicardia.

La succinilcolina también puede desencadenar hipertermia maligna en casos raros en pacientes que pueden ser susceptibles.

Al despolarizar la musculatura, el suxametonio puede desencadenar una liberación transitoria de grandes cantidades de potasio de las fibras musculares. Esto pone al paciente en riesgo de complicaciones potencialmente mortales, como hipercalemia y arritmias cardíacas . Otros efectos incluyen mialgia , aumento de la presión intragástrica, aumento de la presión intraocular, aumento de la presión intracraneal, arritmias cardíacas ( la bradicardia es el tipo más común) y reacciones alérgicas . [12] Como resultado, está contraindicado para pacientes con susceptibilidad a la hipertermia maligna, afecciones denervantes , quemaduras importantes después de 48 horas e hipercalemia grave.

Los NMBA no despolarizantes, excepto vecuronio, pipecuronio, doxacurio, cisatracurio, rocuronio y rapacuronio, producen cierto grado de efecto cardiovascular. [14] Además, la tubocurarina puede producir un efecto de hipotensión , mientras que el pancuronio puede provocar un aumento moderado de la frecuencia cardíaca y un pequeño aumento del gasto cardíaco con poco o ningún aumento de la resistencia vascular sistémica , lo que es único en los NMBA no despolarizantes. [14]

Ciertos medicamentos como los antibióticos aminoglucósidos , la polimixina y algunas fluoroquinolonas también tienen como efecto secundario una acción bloqueadora neuromuscular. [26]

Interacciones

Algunos fármacos potencian o inhiben la respuesta a los NMBA, lo que requiere un ajuste de dosis guiado por el seguimiento.

Combinación de NMBA

En algunas circunstancias clínicas, se puede administrar succinilcolina antes y después de un NMBA no despolarizante o se pueden administrar dos NMBA no despolarizantes diferentes en secuencia. [12] La combinación de diferentes NMBA puede resultar en diferentes grados de bloqueo neuromuscular y el tratamiento debe guiarse con el uso de un monitor de función neuromuscular .

La administración de un agente bloqueador neuromuscular no despolarizante tiene un efecto antagónico sobre el bloqueo despolarizante posterior inducido por la succinilcolina. [12] Si se administra un NMBA no despolarizante antes de la succinilcolina, se debe aumentar la dosis de esta última.

La administración de succinilcolina después de un bloqueo neuromuscular no despolarizante depende del fármaco utilizado. Los estudios han demostrado que la administración de succinilcolina antes de un bloqueo neuromuscular no despolarizante no afecta la potencia del mivacurio o el rocuronio . [12] Pero en el caso del vecuronio y el cisatracurio , acelera el inicio, aumenta la potencia y prolonga la duración de la acción. [12]

La combinación de dos NMBA no despolarizantes de la misma clase química (por ejemplo, rocuronio y vecuronio) produce un efecto aditivo, mientras que la combinación de dos NMBA no despolarizantes de diferente clase química (por ejemplo, rocuronio y cisatracurio) produce una respuesta sinérgica. [12]

Anestésicos inhalados

Los anestésicos inhalados inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y potencian el bloqueo neuromuscular con NMBA no despolarizantes. [12] Depende del tipo de anestésico volátil ( desflurano > sevoflurano > isoflurano > óxido nitroso ), la concentración y la duración de la exposición. [12]

Antibióticos

La tetraciclina , los aminoglucósidos , las polimixinas y la clindamicina potencian el bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de ACh o la desensibilización de los nAChR postsinpáticos a la ACh. [12] Esta interacción ocurre principalmente durante el mantenimiento de la anestesia. Como los antibióticos generalmente se administran después de una dosis de NMBA, esta interacción debe tenerse en cuenta al volver a administrar la dosis de NMBA. [12]

Medicamentos anticonvulsivos

Los pacientes que reciben tratamiento crónico son relativamente resistentes a los NMBA no despolarizantes debido a la depuración acelerada . [12]

Litio

El litio es estructuralmente similar a otros cationes como el sodio, potasio, magnesio y calcio, esto hace que el litio active los canales de potasio que inhiben la transmisión neuromuscular. [12] Los pacientes que toman litio pueden tener una respuesta prolongada tanto a los NMBA despolarizantes como a los no despolarizantes.

Antidepresivos

La sertralina y la amitriptilina inhiben la butirilcolinesterasa y causan parálisis prolongada . [12] El mivacurio causa parálisis prolongada en pacientes que toman sertralina de forma crónica. [12]

Anestésicos locales (AL)

Los anestésicos locales pueden potenciar los efectos de los NMBA despolarizantes y no despolarizantes a través de interacciones pre y postsinápticas en la unión neuromuscular. [12] Esto puede dar como resultado niveles sanguíneos lo suficientemente altos como para potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por NMBA. [12] La levobupivacaína y la mepivacaína administradas por vía epidural potencian los NMBA aminoesteroidales y retrasan la recuperación del bloqueo neuromuscular. [12]

Estimación del efecto

Los métodos para estimar el grado de bloqueo neuromuscular incluyen la valoración de la respuesta muscular a los estímulos de los electrodos de superficie, como en la prueba del tren de cuatro , en la que se dan cuatro de esos estímulos en rápida sucesión. Sin bloqueo neuromuscular, las contracciones musculares resultantes son de igual fuerza, pero disminuyen gradualmente en caso de bloqueo neuromuscular. [27] Se recomienda durante el uso de agentes bloqueantes neuromusculares de infusión continua en cuidados intensivos . [28]

Inversión

El efecto de los fármacos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes puede revertirse con inhibidores de la acetilcolinesterasa , neostigmina y edrofonio , como ejemplos comúnmente utilizados. De estos, el edrofonio tiene un inicio de acción más rápido que la neostigmina, pero no es confiable cuando se usa para antagonizar el bloqueo neuromuscular profundo. [29] Los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan la cantidad de acetilcolina en la unión neuromuscular, por lo que un requisito previo para su efecto es que el bloqueo neuromuscular no sea completo, porque en caso de que cada receptor de acetilcolina esté bloqueado, entonces no importa cuánta acetilcolina esté presente.

El sugammadex es un fármaco más nuevo para revertir el bloqueo neuromuscular causado por el rocuronio y el vecuronio en la anestesia general . Es el primer agente relajante selectivo (SRBA). [30]

Historia

El curare es un extracto crudo de ciertas plantas sudamericanas de los géneros Strychnos y Chondrodendron , traído originalmente a Europa por exploradores como Walter Raleigh [31] Edward Bancroft , un químico y médico del siglo XVI, trajo muestras de curare crudo de Sudamérica al Viejo Mundo. Sir Benjamin Brodie experimentó con el efecto del curare cuando inyectó curare a animales pequeños y descubrió que los animales dejaban de respirar, pero podían mantenerse vivos inflando sus pulmones con fuelles . Esta observación llevó a la conclusión de que el curare puede paralizar los músculos respiratorios. También fue experimentado por Charles Waterton en 1814 cuando inyectó curare a tres burros. Al primer burro se le inyectó en el hombro y murió después. Al segundo burro se le aplicó un torniquete en la pata delantera y se le inyectó distal al torniquete. El burro vivió mientras el torniquete estuvo en su lugar, pero murió después de que se lo quitaron. El tercer burro al que le inyectaron curare parecía muerto, pero fue reanimado con fuelles. El experimento de Charles Waterton confirmó el efecto paralizante del curare.

En el siglo XIX se sabía que tenía un efecto paralizante , debido en parte a los estudios de científicos como Claude Bernard . [32] La D-tubocurarina, un alcaloide monocuaternario , se aisló del Chondrodendron tomentosum en 1942, y se demostró que era el componente principal del curare responsable de producir el efecto paralizante. En ese momento, se sabía que el curare y, por lo tanto, la d-tubocurarina funcionaban en la unión neuromuscular . El aislamiento de la tubocurarina y su comercialización como el fármaco Intocostrina condujo a más investigaciones en el campo de los fármacos bloqueadores neuromusculares. Los científicos descubrieron que la potencia de la tubocurarina estaba relacionada con la distancia de separación entre las dos cabezas de amonio cuaternario . [9] [33]

El neurólogo Walter Freeman se enteró de la existencia del curare y le sugirió a Richard Gill , un paciente que sufría de esclerosis múltiple , que probara a utilizarlo. Gill trajo 25 libras de curare crudo de Ecuador. El curare crudo fue luego entregado a Squibb and Sons para derivar un antídoto eficaz contra el curare. En 1942, Wintersteiner y Dutcher (dos científicos que trabajaban para Squibb and Sons) aislaron el alcaloide d-tubocurarina . Poco después, desarrollaron una preparación de curare llamada Intocostrina .

Al mismo tiempo, en Montreal, Harold Randall Griffith y su residente Enid Johnson en el Hospital Homeopático administraron curare a un paciente joven que se sometió a una apendicectomía . Este fue el primer uso de NMBA como relajante muscular en anestesia.

En los años 1940, 1950 y 1960 se produjo un rápido desarrollo de varios NMBA sintéticos. La galamina fue el primer NMBA sintético utilizado clínicamente. Investigaciones posteriores condujeron al desarrollo de moléculas sintetizadas con diferentes efectos curariformes, dependiendo de la distancia entre los grupos de amonio cuaternario . Uno de los bis -cuaternarios sintetizados fue el decametonio , un compuesto bis -cuaternario de 10 carbonos . Tras la investigación con el decametonio, los científicos desarrollaron el suxametonio , que es una molécula doble de acetilcolina que estaba conectada en el extremo acetilo . El descubrimiento y desarrollo del suxametonio condujo a un Premio Nobel de Medicina en 1957. El suxametonio mostró un efecto de bloqueo diferente, ya que su efecto se logró más rápidamente y aumentó la respuesta en el músculo antes del bloqueo. Además, se sabía que los efectos de la tubocurarina eran reversibles mediante inhibidores de la acetilcolinesterasa , mientras que el bloqueo del decametonio y el suxametonio no era reversible. [9] [5]

Otro compuesto, la malouétina, que era un esteroide bis -cuaternario, fue aislado de la planta Malouetia bequaertiana y mostró actividad curariforme. Esto condujo al fármaco sintético pancuronio , un esteroide bis -cuaternario, y posteriormente a otros fármacos que tenían mejores propiedades farmacológicas. [9] [34] La investigación sobre estas moléculas ayudó a mejorar la comprensión de la fisiología de las neuronas y los receptores .

Tratamiento obsoleto

El trietioduro de galamina se desarrolló originalmente para prevenir las contracciones musculares durante los procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, ya no se comercializa en los Estados Unidos según el libro naranja de la FDA .

Véase también

Referencias

  1. ^ "Diccionario médico Dorlands: agente bloqueador neuromuscular".[ enlace muerto permanente ]
  2. ^ Jahromi, Behdad, Knezevic, Nebojsa y Nick MD, PhD. (2020). Monitorización del bloqueo neuromuscular en pacientes con rejuvenecimiento facial: informe de un caso. A&A Practice , 14 , e01334. doi :10.1213/XAA.0000000000001334
  3. ^ Jahromi B, Knezevic NN (noviembre de 2020). "Monitorización del bloqueo neuromuscular en pacientes con rejuvenecimiento facial: informe de un caso". A&A Practice . 14 (13): e01334. doi :10.1213/XAA.0000000000001334. PMID  33148963.
  4. ^ Blobner M, Frick CG, Stäuble RB, Feussner H, Schaller SJ, Unterbuchner C, et al. (marzo de 2015). "El bloqueo neuromuscular mejora las condiciones quirúrgicas (NISCO)". Endoscopia quirúrgica . 29 (3): 627–36. doi :10.1007/s00464-014-3711-7. PMID  25125097.
  5. ^ abcdefgh Bowman WC (enero de 2006). "Bloqueo neuromuscular". British Journal of Pharmacology . 147 Suppl 1 (Suppl 1): S277–S286. doi :10.1038/sj.bjp.0706404. PMC 1760749 . PMID  16402115. 
  6. ^ abcde Lee C (noviembre de 2001). "Estructura, conformación y acción de los fármacos bloqueadores neuromusculares". British Journal of Anaesthesia . 87 (5): 755–769. doi : 10.1093/bja/87.5.755 . PMID  11878528.
  7. ^ Bufler J, Wilhelm R, Parnas H, Franke C, Dudel J (agosto de 1996). "Bloqueo competitivo y de canal abierto de la forma embrionaria del receptor nicotínico de los miotubos de ratón por (+)-tubocurarina". The Journal of Physiology . 495 ( Parte 1) (Parte 1): 83–95. doi :10.1113/jphysiol.1996.sp021575. PMC 1160726 . PMID  8866353. 
  8. ^ Agentes neuromusculares no despolarizantes en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  9. ^ abcd Raghavendra T (julio de 2002). "Fármacos bloqueadores neuromusculares: descubrimiento y desarrollo". Revista de la Royal Society of Medicine . 95 (7): 363–367. doi :10.1177/014107680209500713. PMC 1279945 . PMID  12091515. 
  10. ^ Inada E, Philbin DM, Machaj V, Moss J, D'Ambra MN, Rosow CE, et al. (noviembre de 1986). "Antagonistas de la histamina e hipotensión inducida por d-tubocurarina en pacientes quirúrgicos cardíacos". Farmacología clínica y terapéutica . 40 (5): 575–580. doi :10.1038/clpt.1986.226. PMID  2429800. S2CID  34560426.
  11. ^ ab Ostergaard D, Engbaek J, Viby-Mogensen J (1989). "Reacciones adversas e interacciones de los fármacos bloqueantes neuromusculares". Toxicología médica y experiencia adversa a fármacos . 4 (5): 351–368. doi :10.1007/bf03259917. PMID  2682131. S2CID  34176853.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag Renew JR, Naguib M, Brull S. "Uso clínico de agentes bloqueadores neuromusculares en anestesia". UpToDate . Consultado el 20 de abril de 2020 .
  13. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Rang, HP (2003). Farmacología . Edimburgo: Churchill Livingstone. pág. 151. ISBN 978-0-443-07145-4.OCLC 51622037  .
  14. ^ abcdefghijk Katzung BG (2011). Farmacología básica y clínica (8.ª ed.). Lange Medical Books/McGraw-Hill. págs. 446–461. ISBN 9780071179683.
  15. ^ Agentes despolarizantes neuromusculares en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  16. ^ ab Flower, Rod, Rang, Humphrey P., Dale, Maureen M., Ritter, James M. (2007). Farmacología de Rang y Dale . Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
  17. ^ abcdef "Unión neuromuscular | Estructura, función, resumen y datos clínicos". La memoria humana . 2019-11-26 . Consultado el 2020-04-22 .
  18. ^ ab Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (2006). "Base farmacológica de la terapéutica de Goodman y Gilman". Nueva York: McGraw-Hill. págs. 220-223. ISBN 0071624422.
  19. ^ abcdef Lee C, Jones T (mayo de 2002). "Relación conformación molecular-actividad de congéneres del decametonio". British Journal of Anaesthesia . 88 (5): 692–699. doi : 10.1093/bja/88.5.692 . PMID  12067008.
  20. ^ abcdefghijklmno Lee C (mayo de 2003). "Conformación, acción y mecanismo de acción de los relajantes musculares bloqueadores neuromusculares". Farmacología y terapéutica . 98 (2): 143–169. doi :10.1016/S0163-7258(03)00030-5. PMID  12725867.
  21. ^ Spivak CE, Waters JA, Aronstam RS (julio de 1989). "Unión de agonistas nicotínicos semirrígidos a receptores nicotínicos y muscarínicos". Farmacología molecular . 36 (1): 177–184. PMID  2747625.
  22. ^ Beers WH, Reich E (diciembre de 1970). "Estructura y actividad de la acetilcolina". Nature . 228 (5275): 917–922. Bibcode :1970Natur.228..917B. doi :10.1038/228917a0. PMID  4921376. S2CID  4177866.
  23. ^ Caldwell JE, Szenohradszky J, Segredo V, Wright PM, McLoughlin C, Sharma ML, et al. (septiembre de 1994). "Farmacodinámica y farmacocinética del metabolito 3-desacetilvecuronio (ORG 7268) y su compuesto original, el vecuronio, en voluntarios humanos". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 270 (3): 1216–1222. PMID  7932174.
  24. ^ Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG (febrero de 1999). "La potencia molar predice la velocidad de inicio del bloqueo neuromuscular para agentes de duración intermedia, corta y ultracorta". Anestesiología . 90 (2): 425–431. doi : 10.1097/00000542-199902000-00016 . PMID  9952148.
  25. ^ Donati F, Meistelman C (octubre de 1991). "Un modelo cinético-dinámico para explicar la relación entre la alta potencia y el tiempo de inicio lento de los fármacos bloqueadores neuromusculares". Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics . 19 (5): 537–552. doi :10.1007/BF01062962. PMID  1783991. S2CID  21373402.
  26. ^ Paradelis AG, Triantaphyllidis C, Logaras G (1976). "Actividad de bloqueo neuromuscular de los antibióticos aminoglucósidos". Farmacología de los antibióticos . p. 359. doi :10.1007/978-1-4684-3123-0_51. ISBN 978-1-4684-3125-4.
  27. ^ thefreedictionary.com > tren-de-cuatro Citando: Diccionario médico Mosby, octava edición.
  28. ^ Strange C, Vaughan L, Franklin C, Johnson J (noviembre de 1997). "Comparación de la evaluación clínica del tren de cuatro durante la parálisis continua". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 156 (5): 1556–1561. doi :10.1164/ajrccm.156.5.9701079. PMID  9372675.
  29. ^ Shorten GD, Ali HH, Goudsouzian NG (febrero de 1993). "Antagonismo de neostigmina y edrofonio en el bloqueo neuromuscular moderado inducido por pancuronio o tubocurarina". British Journal of Anaesthesia . 70 (2): 160–162. doi : 10.1093/bja/70.2.160 . PMID  8435259.
  30. ^ Naguib M (marzo de 2007). "Sugammadex: otro hito en la farmacología neuromuscular clínica". Anestesia y analgesia . 104 (3): 575–581. doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . PMID  17312211.
  31. ^ Taylor, P. (1990). Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics , 8.ª ed. AG Gilman et al. (eds.). Nueva York: Pergamon Press. pág. 167. ISBN 0071052704
  32. ^ Bernardo C (1857). "Lección 25". Leçons sur les effets desSubstances toxiques et médicamenteuses (en francés). París: JB Baillière. págs. 369–80.
  33. ^ Nedergaard OA (abril de 2003). "Curare: la muerte voladora". Farmacología y toxicología . 92 (4): 154–155. doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . PMID  12753415.
  34. ^ McKenzie AG (junio de 2000). "Preludio al pancuronio y al vecuronio". Anestesia . 55 (6): 551–556. doi :10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x. PMID  10866718. S2CID  22476701.

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