Las polimixinas son antibióticos . Las polimixinas B y E (también conocidas como colistina ) se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas. Actúan principalmente rompiendo la membrana celular bacteriana . Son parte de una clase más amplia de moléculas llamadas péptidos no ribosómicos .
Son producidos en la naturaleza por bacterias Gram positivas como Paenibacillus polymyxa .
Los antibióticos de polimixina son relativamente neurotóxicos y nefrotóxicos , por lo que normalmente se utilizan sólo como último recurso si los antibióticos modernos son ineficaces o están contraindicados. Los usos típicos son para infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a múltiples medicamentos o Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas . [1] [2] Las polimixinas tienen menos efecto sobre los organismos grampositivos y, a veces, se combinan con otros agentes (como trimetoprim/polimixina ) para ampliar el espectro efectivo. [3]
Las polimixinas B no se absorben en el tracto gastrointestinal, por lo que sólo se administran por vía oral si el objetivo es desinfectar el tracto gastrointestinal. [3] Se elige otra vía de administración para el tratamiento sistémico, por ejemplo, parenteral (a menudo por vía intravenosa) o por inhalación. [1] [3] También se usan externamente como crema o gotas para tratar la otitis externa (oído de nadador) y como componente de un ungüento antibiótico triple para tratar y prevenir infecciones de la piel. [3] [4]
Después de unirse al lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, las polimixinas alteran tanto la membrana externa como la interna. La cola hidrofóbica es importante para causar daño a la membrana, lo que sugiere un modo de acción similar al de un detergente . [1]
La eliminación de la cola hidrófoba de la polimixina B produce el nonapéptido de polimixina, que todavía se une al LPS, pero ya no mata la célula bacteriana. Sin embargo, todavía aumenta de manera detectable la permeabilidad de la pared celular bacteriana a otros antibióticos, lo que indica que todavía causa cierto grado de desorganización de la membrana. [5]
Las bacterias gramnegativas pueden desarrollar resistencia a las polimixinas mediante diversas modificaciones de la estructura del LPS que inhiben la unión de las polimixinas al LPS. [6]
La resistencia a los antibióticos a este fármaco ha ido en aumento, especialmente en el sur de China. Recientemente, el gen mcr-1 , que confiere resistencia a los antibióticos, ha sido aislado de plásmidos bacterianos en Enterobacteriaceae . [7] [8]
Las polimixinas son un grupo de polipéptidos cíclicos no ribosómicos (NRP) que son biosintetizados por bacterias pertenecientes al género Paenibacillus . Las polimixinas constan de 10 residuos de aminoácidos , seis de los cuales son ácido L-α,γ-diaminobutírico (L-DAB). Los residuos de DAB hacen que las polimixinas tengan múltiples grupos cargados positivamente a pH fisiológico. Siete residuos de aminoácidos forman el componente cíclico principal, mientras que los otros tres se extienden desde uno de los residuos cíclicos como una cadena lineal que termina en ácido 6-metiloctanoico o ácido 6-metilheptanoico en el extremo N. Durante la ciclación, el residuo 10 se une al residuo puente 4. [9] Los residuos de aminoácidos y los monómeros de DAB generalmente están en la configuración L (levo), sin embargo, se ha observado que ciertas cepas como P. polymyxa PKB1 incorporan DAB con el Configuración D (dextro) en la posición 3 que produce variaciones de polimixina B. [10]
La polimixina M también se conoce como "mattacina". [11]
Las polimixinas son producidas por sistemas de péptidos sintetasas no ribosomales en bacterias Gram positivas como Paenibacillus polymyxa . Al igual que otros NRP, las polimixinas se ensamblan mediante sintetasas con múltiples módulos, cada uno de los cuales contiene un conjunto de dominios enzimáticos que operan secuencialmente en la cadena en crecimiento agregando el siguiente residuo y extendiendo la cadena mediante la formación de enlaces peptídicos y reacciones de condensación. Los pasos finales implican un dominio de tioesterasa en el terminal C del último módulo para ciclar la molécula y liberar la cadena de la enzima. [12]
Las polimixinas se utilizan para neutralizar o absorber contaminantes de LPS en muestras, por ejemplo en experimentos inmunológicos. Minimizar la contaminación por LPS puede ser importante porque el LPS puede provocar fuertes reacciones de las células inmunes, distorsionando los resultados experimentales.
Al aumentar la permeabilidad del sistema de membrana bacteriana, la polimixina también se utiliza en el trabajo clínico para aumentar la liberación de toxinas secretadas, como la toxina Shiga , de Escherichia coli . [13]
El problema global del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha llevado a un renovado interés en su uso. [14]
En las formulaciones para el fármaco comercial polimixina, las principales polimixinas son B1 y B2, que representan el 75% y el 15% de la mezcla final, respectivamente. [15] La polimixina B1, a su vez, comprende varios isómeros, como la isoleucina-polimixina B1 y B1-1. [15] El principal impedimento en la purificación y aislamiento de un isómero se debe a las mínimas diferencias estructurales entre la polimixina B1 y B2, que difieren solo en un carbono en la sexta posición de la cadena lateral de acilo graso unida a la D-fenilalanina del isómero. estructura. La polimixina B1 contiene ácido 6-metil octanoico, mientras que la polimixina B2 contiene ácido 6-metil heptanoico. [16] De manera similar, las polimixinas B3 y B4 también difieren en esta posición: B3 contiene ácido octanoico y B4 presenta ácido heptanoico. [17]