El besilato de cisatracurio ( INN ; besilato de cisatracurio ( USAN ); anteriormente reconocido como 51W89; [1] nombre comercial Nimbex ) es un bisbenciltetrahidroisoquinolinio que tiene efecto como fármaco bloqueador neuromuscular, fármacos bloqueantes neuromusculares no despolarizantes , utilizados como complemento en la anestesia para facilitar la endotraqueal. intubación y para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . Muestra una duración de acción intermedia. El cisatracurio es uno de los diez isómeros de la molécula original, el atracurio . [2] Además, el cisatracurio representa aproximadamente el 15% de la mezcla de atracurio. [3]
El nombre genérico cisatracurio fue concebido por científicos de Burroughs Wellcome Co. (ahora parte de GlaxoSmithKline) combinando el nombre "atracurio" con "cis" [de ahí cis atracurio] porque la molécula es uno de los tres isómeros cis - cis que componen los diez isómeros del padre, atracurio . [2] El propio Atracurium fue inventado en la Universidad de Strathclyde y concedido licencia a Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, Carolina del Norte , para su posterior desarrollo y posterior comercialización como Tracrium. A medida que se desarrollaba la farmacología secundaria del atracurio, quedó claro que la principal desventaja clínica del atracurio probablemente sería su propensión a provocar la liberación de histamina. Para abordar este problema, se inició un programa para investigar los componentes isómeros individuales del atracurio para identificar y aislar los isómeros asociados con los efectos indeseables de la histamina, así como identificar el isómero que posiblemente podría conservar las propiedades deseables sin la liberación de histamina. Así, en 1989, DA Hill y GL Turner, PhD (ambos químicos de Burroughs Wellcome Co., Dartford, Reino Unido) sintetizaron por primera vez cisatracurio como una molécula de isómero individual. La investigación farmacológica del cisatracurio y otros isómeros individuales [4] fue desarrollada principalmente por R. Brandt Maehr y William B. Wastila, PhD (ambos farmacólogos de la División de Farmacología de Burroughs Wellcome Co.) en colaboración con John J. Savarese MD (quien en ese momento era anestesiólogo en el Departamento de Anestesia de la Facultad de Medicina de Harvard en el Hospital General de Massachusetts , Boston , MA). A partir de entonces, todo el desarrollo clínico del cisatracurio se completó en un período récord, de 1992 a 1994: el equipo de científicos estuvo dirigido por J. Neal Weakly PhD, Martha M. Abou-Donia PhD y Steve Quessy PhD, en la División de Neurociencias clínicas en Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park , Carolina del Norte. En el momento de su aprobación para uso humano, en 1995, por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., Burroughs Wellcome Co. se había fusionado con Glaxo Inc. , y GlaxoWellcome Inc. aprobó la comercialización de cisatracurio como Nimbex. El nombre comercial "Nimbex " se derivó de insertar una "i" a la propuesta original "Nmb ex " , que significaba excelente bloqueador muscular N euro . [ cita necesaria ]
Los estudios in vitro con plasma humano indicaron que el cisatracurio se degrada espontáneamente a pH fisiológico mediante eliminación de Hofmann para producir laudanosina y el monoacrilato cuaternario. La posterior hidrólisis del éster del monoacrilato genera el alcohol monocuaternario, aunque el paso limitante de la velocidad es la eliminación de Hofmann . [3] En el plasma de rata, el cisatracurio también se metaboliza mediante carboxilesterasas no específicas (un paso limitante de la velocidad) al alcohol monocuaternario y al ácido monocuaternario. [3]
Como es evidente con la molécula original, el atracurio, [5] [6] el cisatracurio también es susceptible a la degradación por eliminación de Hofmann y la hidrólisis de éster como componentes de los procesos metabólicos in vivo . [ cita necesaria ] Consulte la página de atracurio para obtener información sobre la eliminación de Hofmann in vivo versus la reacción química de degradación de Hofmann.
Debido a que la eliminación de Hofmann es un proceso dependiente de la temperatura y del pH del plasma , la tasa de degradación del cisatracurio in vivo está altamente influenciada por el pH y la temperatura corporales, al igual que ocurre con la molécula original, el atracurio: por lo tanto, un aumento en el pH corporal favorece el proceso de eliminación. , [ cita necesaria ] mientras que una disminución de la temperatura ralentiza el proceso.
Uno de los metabolitos del cisatracurio a través de la eliminación de Hofmann es la laudanosina; consulte la página de atracurio para obtener más información sobre el tema relacionado con este metabolito. El 80% del cisatracurio se metaboliza finalmente a laudanosina y el 20% se metaboliza por vía hepática o se excreta por vía renal. [ cita necesaria ] Del 10 al 15% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. [ cita necesaria ]
Dado que la eliminación de Hofmann es un mecanismo quimiodegradativo independiente de los órganos, el uso de cisatracurio en pacientes con enfermedad hepática o renal tiene poco o ningún riesgo en comparación con otros agentes bloqueadores neuromusculares. [7]
Los dos enlaces éster inversos en el puente entre los dos grupos de isoquinolinio hacen que el atracurio y el cisatracurio sean objetivos pobres para la colinesterasa plasmática , a diferencia del mivacurio que tiene dos enlaces éster convencionales.
Hasta la fecha, no se ha informado que cisatracurio provoque broncoespasmo en las dosis clínicamente prescritas.
El cisatracurio se somete a la eliminación de Hofmann como ruta principal de quimiodegradación: en consecuencia, uno de los metabolitos de este proceso es la laudanosina , un aminoalcaloide terciario que se considera un modesto estimulante del SNC con actividad epileptógena [8] y efectos cardiovasculares como presión arterial baja y disminución de la ritmo cardiaco . [9] Como amina terciaria, la laudanosina está sindicalizada y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. Actualmente, [ ¿ cuándo? ] hay poca evidencia de que la acumulación de laudanosina y la toxicidad relacionada probablemente se observen alguna vez con las dosis de cisatracurio que se administran en la práctica clínica, especialmente teniendo en cuenta que las concentraciones plasmáticas de laudanosina generadas son más bajas con cisatracurio que las observadas con atracurio. [9]
Un reciente [ ¿cuándo? ] estudio demostró que el tratamiento previo con cisatracurio disminuye eficazmente la incidencia y la gravedad del dolor inducido por la anestesia general con propofol . [10] Otro estudio demostró que el hipo acompañado de vómitos, insomnio y dificultad para respirar también puede aliviarse con el relajante muscular no despolarizante, cisatracurio, durante la anestesia intravenosa total. [11]
El tratamiento del 1,5-pentanodiol con cloruro de 3-bromopropionilo da el éster correspondiente; la deshidrohalogenación del éster con trietilamina da luego el bisacrilato ( 2 ). La reacción de ese éster insaturado con tetrahidropapaverina [13] [14] ( 3 ) conduce a la adición conjugada de la amina secundaria y la formación del intermedio ( 4 ). La alquilación con bencenosulfonato de metilo forma la sal biscuaternaria, lo que produce cisatracuronio ( 5 ).
