La levobupivacaína ( rINN ) es un fármaco anestésico local indicado para anestesia quirúrgica menor y mayor y para el tratamiento del dolor . Es un anestésico local de tipo amida de acción prolongada que bloquea los impulsos nerviosos al inhibir la entrada de iones de sodio a las células nerviosas . [1] La levobupivacaína es el enantiómero S de la bupivacaína racémica y, por lo tanto, tiene efectos farmacológicos similares. [2] El medicamento generalmente comienza a hacer efecto en 15 minutos y puede durar hasta 16 horas dependiendo de factores como el lugar de administración y la dosis. [1]
La levobupivacaína fue diseñada a finales de la década de 1970 para ser una alternativa más segura y eficaz a la bupivacaína, que se había asociado con un mayor riesgo de cardiotoxicidad. [1] [2] En comparación con la bupivacaína, la levobupivacaína se asocia con menos vasodilatación y tiene una duración de acción más prolongada. Es aproximadamente un 13 por ciento menos potente (por molaridad) que la bupivacaína racémica y tiene un tiempo de inicio del bloqueo motor más prolongado . [3] La ropivacaína es, junto a la levobupivacaína, otra alternativa menos cardiotóxica a la bupivacaína. [4]
AbbVie comercializa habitualmente el clorhidrato de levobupivacaína con el nombre comercial Chirocaine. [5] En Europa, la quirocaína está disponible ( solo con receta ) en concentraciones que oscilan entre 0,625 mg/ml y 7,5 mg/ml. [6]
La levobupivacaína, el enantiómero S(-) de la bupivacaína, se ha desarrollado como una alternativa a la mezcla racémica, ya que se ha demostrado que tiene una cardiotoxicidad menor que la bupivacaína. Según los consejos de la Unión Europea , se puede aplicar para anestesia quirúrgica menor y mayor, así como para el tratamiento del dolor (postoperatorio) . [7] En particular, se ha encontrado que es adecuado para múltiples procedimientos, como el bloqueo epidural . Es eficaz para pacientes humanos que reciben cesárea electiva o cirugía de la parte inferior del cuerpo, ya que no difiere dramáticamente en términos de duración del bloqueo sensorial y/o motor en comparación con la bupivacaína. [7] Merece consideración el hecho de que su bloqueo motor mejorado puede ser una desventaja para los pacientes que reciben una inyección epidural durante el parto , ya que aún puede ser necesario un cierto nivel de movimiento. [7]
Además del parto, las posibles aplicaciones de la levobupivacaína incluyen la cirugía de miembros superiores e inferiores, así como la cirugía ocular , donde bloquea el músculo extraocular , altamente eficiente y conveniente para pacientes sometidos a cirugía del segmento anterior vitreorretiniano o de cataratas. [8]
La levobupivacaína se puede combinar con otros analgésicos, incluidos los opioides , para el tratamiento del dolor posoperatorio. [9]
El uso de levobupivacaína al 0,75% (7,5 mg/mL), similar a la bupivacaína, está contraindicado en pacientes obstétricas . También está contraindicado el uso en bloqueos paracervicales en obstetricia. Además, la levobupivacaína está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la levobupivacaína u otros anestésicos locales de tipo amida, en pacientes con hipotensión grave (por ejemplo, shock cardíaco o hipovolémico ) y para uso en anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier). [9] [10]
Los posibles efectos adversos en el sistema nervioso central causados por el uso de levobupivacaína son mareos , tinnitus , entumecimiento de la lengua y convulsiones , que pueden deberse al bloqueo de los canales de sodio, potasio y calcio en tejidos que no estaban previstos como objetivos. [11] La cardiotoxicidad puede ser el resultado de efectos indirectos del fármaco, como el bloqueo de los nervios simpáticos del miocardio, lo que provoca un retraso contráctil, o por efectos directos, como el bloqueo de los canales de potasio. [7]
Los efectos de esta naturaleza conducen a una función contráctil reducida y efectos arritmogénicos, que potencialmente pueden causar colapso cardiovascular y muerte. [11] Cabe señalar que el fármaco también tiene actividad vasoconstrictora , lo que aumenta la duración del bloqueo sensorial con un riesgo relativamente bajo de toxicidad del sistema nervioso central, por un lado, y por el otro, puede tener el mismo efecto en la sangre úteroplacentaria. flujo, que puede dañar al feto . [7] En última instancia, se ha demostrado que la levobupivacaína tiene un menor riesgo de toxicidad cardiovascular y del sistema nervioso central en comparación con la bupivacaína en estudios con animales , no a expensas de la potencia y la eficacia , y por lo tanto debe considerarse como una alternativa. [7]
La levobupivacaína se ha convertido en una alternativa más favorable para la anestesia regional que la bupivacaína debido a su reducida toxicidad. Una gran cantidad de estudios no humanos han establecido el menor riesgo de efectos adversos cardíacos y neurotóxicos de la levobupivacaína. [2] [12] [13] La mayoría de los estudios en animales muestran que la dosis letal (LD50 ) de levobupivacaína es aproximadamente un 50 % más alta que la de bupivacaína. [4] En general, los isómeros levorotatorios tienden a causar significativamente menos efectos adversos y, por lo tanto, son una alternativa farmacológica más segura. [12] [13] La levobupivacaína tiene una tasa de unión a proteínas del 97% , que es un 2% más alta que la observada en la bupivacaína. [1] La tasa de unión a proteínas más rápida contribuye a su nivel reducido de toxicidad. [14]
En estudios con voluntarios humanos, la levobupivacaína demostró consistentemente tener una ventaja de seguridad sobre la bupivacaína. [15] [16] Los factores de riesgo de toxicidad de los anestésicos locales dependen de la administración de levobupivacaína al tejido miocárdico y cerebral , así como de la predisposición de estos tejidos a los efectos negativos de la levobupivacaína. [1]
La edad es un factor relevante en la vulnerabilidad a la toxicidad por levobupivacaína. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener afecciones preexistentes que afectan los sistemas cardíaco , renal y hepático , lo que contribuye a una tasa de absorción más lenta y a concentraciones plasmáticas por debajo del nivel tóxico en comparación con los pacientes más jóvenes. [1] [17] Por otro lado, el desequilibrio homeostático puede exacerbar los efectos tóxicos. [7]
Es importante ajustar la dosis de levobupivacaína en pacientes pediátricos debido a su procesamiento metabólico poco desarrollado para evitar que alcance niveles tóxicos. La dosis de anestésicos locales se calcula en función del peso y del índice de masa corporal del paciente , sin embargo, el poder de asociación es mayor en niños que en adultos. Además, los síntomas de toxicidad sistémica, como la parestesia, son más difíciles de notar en los niños. [1]
La levobupivacaína es un fármaco que tiene efectos analgésicos , bloqueadores motores y sensoriales en el cuerpo humano, cuyas propiedades están dictadas por sus características químicas, como pK a , que tiene un valor de 8,1. [8] El pKa de un fármaco puede ser información informativa que indica su ionización en condiciones fisiológicas . Por ejemplo, los fármacos con un pK a alto , como el de la levobupivacaína, tienden a estar en su forma ionizada en estado fisiológico, lo que significa que no cruzarían fácilmente la membrana plasmática hidrófoba de las células. Sin embargo, esto se ve contrarrestado por la alta solubilidad lipídica de la levobupivacaína, que aumenta la facilidad con la que puede difundirse a través de la bicapa de fosfolípidos . [8] Además, la calidad de unión a proteínas alta (97%) es característica de la levobupivacaína, lo que fortalece su unión a las proteínas de la superficie celular, alargando así la unión y, por tanto, el tiempo de acción. [8]
El enantiómero S(-) de la levobupivacaína es un anestésico de acción prolongada y alta potencia con un inicio de acción relativamente lento . De hecho, se ha descubierto en ciertos estudios que, como anestésico quirúrgico, tiene una actividad bloqueadora sensorial y motora en más del 90% de los pacientes adultos que recibieron dosis adecuadas a su composición corporal y duración de la cirugía, con un tiempo de aparición. de 15 minutos. [7]
Más concretamente, la levobupivacaína consigue sus efectos actuando sobre los canales neuronales de sodio sensibles al voltaje , donde impide la transmisión de los impulsos nerviosos . [18] La función normal de estos canales de sodio se detiene temporalmente, ya que el fármaco interfiere con su apertura, inhibiendo así la conducción de potenciales de acción en los nervios implicados en la actividad simpática, sensorial y motora. [7] Esta interrupción da como resultado una disminución del control muscular y efectos analgésicos generales que permiten que la levobupivacaína actúe como anestésico local. [11]
La levobupivacaína varía ligeramente en sus efectos dependiendo de las características de la neurona en cuestión. Por ejemplo, en las neuronas mielinizadas , los nódulos de Ranvier son el objetivo y se bloquean más fácilmente que las neuronas amielínicas, y los nervios pequeños se bloquean más fácilmente que los nervios grandes. [7] [18]
En comparación con la mezcla de bupivacaína racémica, en general se ha demostrado que la levobupivacaína tiene efectos similares. Como anestésico, es similar en potencia de bloqueo nervioso en comparación con su enantiómero R(+) y su mezcla racémica, aunque sus efectos se ven afectados por la vía de administración y la concentración, sin embargo, en última instancia fueron similares entre los tres. [7] Algunos estudios en animales indican que entre los tres, la levobupivacaína muestra una mayor duración de la anestesia y/o mayor potencia, y hay evidencia de que en humanos es tan potente como la bupivacaína. [7]
La concentración plasmática de levobupivacaína está influenciada tanto por la dosis como por el método de administración . Además, la absorción depende de la vascularización del tejido. La concentración plasmática máxima de 1,2 μg/ml se alcanza aproximadamente 30 minutos después de la inyección epidural.
La levobupivacaína sufre una biotransformación en el hígado mediante la enzima citocromo P450 , específicamente las isoformas CYP1A2 y CYP3A como parte de la fase uno de biotransformación, produciendo así metabolitos inactivos. El principal metabolito producido es la 3-hidroxi-levobupivacaína y el menor es la desbutil-levobupivacaína. Posteriormente, los metabolitos de levobupivacaína se convierten aún más en conjugados de ácido glucurónico y éster de sulfato como parte de la fase dos. [7] [16] No se observa inversión metabólica de levobupivacaína. El extenso metabolismo de la levobupivacaína en el hígado garantiza que ningún fármaco inalterado se excrete por la orina . Como resultado, en pacientes con disfunción renal , sólo se acumulan los metabolitos inactivos en lugar del fármaco en sí.
Las investigaciones que rastrearon la levobupivacaína radiomarcada mostraron que el 71% se recuperó en la orina y el 24% en las hecesl [9] Después de la administración intravenosa de 40 mg de levobupivacaína, la vida media fue de aproximadamente 80 minutos y la tasa de eliminación fue de 651 ± 221,5 ml. /min. [10] [16]
La levobupivacaína es un anestésico de aminoamida que tiene una estructura similar a la bupivacaína, es decir, el enantiómero S de la bupivacaína. Un anillo aromático lipófilo está unido a una cadena hidrocarbonada mediante un enlace amida. Los componentes lipófilos de la levobupivacaína le permiten atravesar las membranas celulares y ejercer su efecto anestésico local al provocar un bloqueo reversible de los canales neuronales abiertos de sodio.
En el Esquema 1 se muestra un proceso de cinco pasos para sintetizar levobupivacaína a partir de N α -CBZ (S)-lisina, publicado en 1996 [19]. Los pasos clave en este proceso incluyen la desanimación oxidativa y el cierre del anillo estereoespecífico para formar el estructura del núcleo de pipecolamida. Se afirma que este método es eficaz, pero demostró ser peligroso para la producción en masa debido al alto riesgo de explosión de los intermedios de sal de diazonio.
Una patente más reciente de 2008 [20] consiste en un proceso de 3 pasos (ver Esquema 2) para sintetizar clorhidrato de levobupivacaína con una pureza óptica de al menos el 99 %. (S)-2,6-pipecocolxilida (I) se hace reaccionar con 1-bromobutano y una base (a), como carbonato de potasio , para obtener una solución de (S)-bupivacaína (II) y sus enantiómeros. La recristalización de esta solución con un disolvente (b), preferentemente ciclohexano , puede conducir a una pureza óptica de al menos el 98 % de levobupivacaína. Por último, es posible la adición de clorhidrato (c).