La tubocurarina (también conocida como d -tubocurarina o DTC ) es un alcaloide de bencilisoquinolina tóxico históricamente conocido por su uso como veneno para flechas . A mediados del siglo XX, se usaba junto con un anestésico para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . Alternativas más seguras, como el cisatracurio y el rocuronio , lo han reemplazado en gran medida como complemento de la anestesia clínica y ahora rara vez se utiliza.
La tubocurarina es un alcaloide monocuaternario natural que se obtiene de la corteza de la planta menispermacea sudamericana Chondrodendron tomentosum , una enredadera conocida en el mundo europeo desde la conquista española de América del Sur. Los nativos sudamericanos habían utilizado el curare como fuente de veneno para flechas para cazar animales, y posteriormente pudieron comer la carne contaminada de los animales sin ningún efecto adverso porque la tubocurarina no puede atravesar fácilmente las membranas mucosas . Así, la tubocurarina es eficaz sólo si se administra por vía parenteral , como lo demostró Bernard , quien también demostró que el sitio de su acción era la unión neuromuscular. [1] Virchow y Munter confirmaron que la acción paralizante se limitaba a los músculos voluntarios . [2]
La palabra curare proviene del nombre nativo sudamericano para el veneno de flecha, ourare . [ ¿Qué lenguaje es este? ] Presumiblemente, la sílaba inicial se pronunció con una oclusiva glotal pesada . [ ¿investigacion original? ] La tubocurarina se llama así porque algunos de los extractos de plantas denominados curare se almacenaron y posteriormente se enviaron a Europa en tubos de bambú. Asimismo, el curare almacenado en recipientes de calabaza se llamaba curare de calabaza, aunque normalmente no era un extracto de condrodendro, sino de la especie Strychnos S. toxifera , que contenía un alcaloide diferente, a saber, la toxiferina . El curare de olla era generalmente una mezcla de extractos de varios géneros de las familias Menispermaceae y Strychnaceae . La clasificación tripartita en curares de "tubo", "calabaza" y "olla" pronto se volvió insostenible, debido a inconsistencias en el uso de los diferentes tipos de recipientes y a las complejidades de las propias recetas de veneno para dardos. [3]
A Griffith y Johnson se les atribuye el mérito de ser pioneros en la introducción clínica formal de la tubocurarina como complemento de la práctica anestésica el 23 de enero de 1942, en el Hospital Homeopático de Montreal. [4] En este sentido, la tubocurarina es el agente neuromuscular no despolarizante complementario prototípico . Sin embargo, otros antes de Griffith y Johnson habían intentado el uso de tubocurarina en varias situaciones: [5] [6] [7] algunos bajo condiciones de estudio controladas [8] [9] mientras que otros no estaban completamente controlados y permanecían inéditos. [10] Independientemente, en total unos 30.000 pacientes habían recibido tubocurarina en 1941, aunque fue la publicación de Griffith y Johnson de 1942 [4] la que impulsó el uso estándar de agentes bloqueadores neuromusculares en la práctica anestésica clínica, una revolución que rápidamente se metamorfoseó en la práctica estándar de la anestesia "equilibrada": la tríada de hipnosis con barbitúricos, anestesia inhalatoria ligera y relajación muscular. [11] La técnica descrita por Gray y Halton era ampliamente conocida como la "técnica de Liverpool", [11] y se convirtió en la técnica anestésica estándar en Inglaterra en las décadas de 1950 y 1960 para pacientes de todas las edades y estados físicos. La práctica anestésica clínica actual todavía emplea el principio central de la anestesia equilibrada , aunque con algunas diferencias para adaptarse a los avances tecnológicos posteriores y a la introducción de nuevos y mejores anestésicos gaseosos, agentes hipnóticos y bloqueadores neuromusculares, así como la intubación traqueal, así como técnicas de monitorización que no existían en el pasado. día de Gray y Halton: pulsioximetría, capnografía, estimulación de nervios periféricos, monitorización no invasiva de la presión arterial, etc.
Estructuralmente, la tubocurarina es un derivado de bencilisoquinolina . Su estructura, cuando se dilucidó por primera vez en 1948 y durante muchos años, [12] se pensó incorrectamente que era biscuaternaria: en otras palabras, se pensaba que era un alcaloide N , N -dimetilado. En 1970, finalmente se estableció la estructura correcta, [13] mostrando que uno de los dos nitrógenos era terciario, en realidad un alcaloide mono- N -metilado.
La biosíntesis de tubocurarina implica un acoplamiento radical de los dos enantiómeros de la N-metilcoclaurina. ( R ) y ( S ) - N -metilcoclaurina provienen de una reacción similar a la de Mannich entre dopamina y 4-hidroxifenilacetaldehído, facilitada por la norcoclaurina sintasa (NCS). Tanto la dopamina como el 4-hidroxifenilacetaldehído se originan a partir de la L -tirosina. La metilación de los sustituyentes amina e hidroxilo se ve facilitada por la S -adenosil metionina (SAM) . Un grupo metilo está presente en cada átomo de nitrógeno antes del acoplamiento de radicales. El grupo metilo adicional se transfiere para formar tubocurarina, con su único grupo N,N-dimetilamino cuaternario. [14]
Sin intervención, la acetilcolina (ACh) en el sistema nervioso periférico activa los músculos esqueléticos. La acetilcolina se produce en el cuerpo de la neurona mediante la colina acetiltransferasa y se transporta por el axón hasta la brecha sináptica. El cloruro de tubocurarina actúa como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChr) , lo que significa que bloquea el sitio receptor de la ACh. [16] Esto puede deberse al motivo estructural amino cuaternario que se encuentra en ambas moléculas.
Unna et al. informó los efectos de la tubocurarina en humanos:
Cuarenta y cinco segundos después del inicio de la inyección se percibió pesadez de párpados y diplopía transitoria. Al finalizar la inyección, la diplopía se solucionó, pero sólo se pudo notar cuando el operador levantó los párpados del sujeto. A medida que avanzaba la curarización, al sujeto le pareció como si los músculos faciales, los de la lengua, la faringe y la mandíbula inferior, los músculos del cuello y la espalda y los músculos de las extremidades se relajaran aproximadamente en ese orden. Acompañando a la parálisis de la faringe y de los músculos de la mandíbula, se observó incapacidad del sujeto para tragar... Poco después de completarse la inyección, los sujetos experimentaron una sensación de mayor dificultad para respirar, como si fuera necesario un esfuerzo extra para mantener una adecuada respiración. intercambio respiratorio. Esta sensación estuvo presente a pesar de que no había evidencia objetiva de alteración de la oxigenación o de retención de dióxido de carbono. Alcanzó su máximo unos cinco minutos después de la inyección, coincidiendo con la depresión máxima de la capacidad vital. En la mayoría de los experimentos, la frecuencia respiratoria aumentó entre un 50 y un 100 por ciento durante los primeros minutos después de la inyección de cualquiera de los fármacos, mientras que el volumen corriente disminuía. [17]
La tubocurarina tiene un tiempo de acción de alrededor de 5 minutos, que es relativamente lento entre los fármacos bloqueadores neuromusculares , y tiene una duración de acción de 60 a 120 minutos. [18] [19] También provoca la liberación de histamina , [20] ahora un sello reconocido de la clase de agentes bloqueantes neuromusculares tetrahidroisioquinolinio. La liberación de histamina se asocia con broncoespasmos , hipotensión y secreciones salivales , lo que la hace peligrosa para los asmáticos, los niños y las mujeres embarazadas o lactantes. [21] Sin embargo, la principal desventaja en el uso de tubocurarina es su importante efecto de bloqueo ganglionar, [22] que se manifiesta como hipotensión, [23] en muchos pacientes; esto constituye una contraindicación relativa para su uso en pacientes con isquemia miocárdica.
Debido a las deficiencias del tubocurare, poco después de su introducción clínica se realizaron muchos esfuerzos de investigación para encontrar un reemplazo adecuado. Los esfuerzos desataron una multitud de compuestos surgidos de las relaciones estructura-actividad desarrolladas a partir de la molécula tubocurare. Algunos compuestos clave que han tenido uso clínico se identifican en el cuadro de plantilla de relajantes musculares a continuación. De los muchos probados como sustitutos, sólo unos pocos gozaron de tanta popularidad como la tubocurarina: pancuronio , vecuronio , rocuronio , atracurio y cisatracurio . La succinilcolina es un fármaco relajante muscular muy utilizado que actúa activando, en lugar de bloquear, el receptor de ACh.
Se ha demostrado que el bloqueador de los canales de potasio tetraetilamonio (TEA) revierte los efectos de la tubocurarina. Se cree que lo hace aumentando la liberación de ACh, lo que contrarresta los efectos antagonistas de la tubocurarina sobre el receptor de ACh.
Las arañas del género Latrodectus tienen α-latrotoxina en su veneno. La araña más conocida de este género es la araña viuda negra. La α-latrotoxina provoca la liberación de neurotransmisores en el espacio sináptico, incluida la acetilcolina . [24] Las picaduras generalmente no son fatales, pero causan una cantidad significativa de dolor además de espasmos musculares. El veneno es el más dañino para las terminaciones nerviosas, pero la introducción de cloruro de d -tubocurarina bloquea la nAChr , aliviando el dolor y los espasmos musculares mientras se puede administrar un antídoto. [25]
Un individuo al que se le administre cloruro de tubocurarina no podrá mover ningún músculo voluntario, incluido el diafragma . Por lo tanto, una dosis suficientemente grande provocará la muerte por insuficiencia respiratoria a menos que se inicie ventilación artificial. La LD50 para ratones y conejos es de 0,13 mg/kg y 0,146 mg/kg por vía intravenosa, respectivamente. Libera histamina y provoca hipotensión. [26]