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niacina

Modelo de niacina que llena el espacio

La niacina , también conocida como ácido nicotínico , es un compuesto orgánico y un vitámero de la vitamina B3 , un nutriente humano esencial . [3] Es producido por plantas y animales a partir del aminoácido triptófano . [4] La niacina se obtiene en la dieta a partir de una variedad de alimentos integrales y procesados , con mayor contenido en alimentos envasados ​​fortificados , carnes, aves, pescados rojos como el atún y el salmón , cantidades menores en nueces, legumbres y semillas. [3] [5] La niacina como suplemento dietético se utiliza para tratar la pelagra , una enfermedad causada por la deficiencia de niacina. Los signos y síntomas de la pelagra incluyen lesiones en la piel y la boca, anemia, dolores de cabeza y cansancio. [6] Muchos países exigen su adición a la harina de trigo u otros cereales alimentarios , reduciendo así el riesgo de pelagra. [3] [7] 

El derivado de amida nicotinamida (niacinamida) es un componente de las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP + ). Aunque la niacina y la nicotinamida son idénticas en su actividad vitamínica, la nicotinamida no tiene los mismos efectos farmacológicos, modificadores de lípidos o efectos secundarios que la niacina, es decir, cuando la niacina toma el grupo -amida , no reduce el colesterol ni causa enrojecimiento . [8] [9] La nicotinamida se recomienda como tratamiento para la deficiencia de niacina porque puede administrarse en cantidades curativas sin causar enrojecimiento, lo que se considera un efecto adverso. [10]

La niacina también es un medicamento recetado. [11] Cantidades muy superiores a la ingesta dietética recomendada para las funciones vitamínicas reducirán los triglicéridos en sangre y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), y aumentarán el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), a menudo denominado colesterol "bueno". ). Hay dos formas: niacina de liberación inmediata y de liberación sostenida. Las cantidades iniciales de prescripción son de 500 mg/día, que se aumentan con el tiempo hasta lograr un efecto terapéutico. Las dosis de liberación inmediata pueden llegar a 3000 mg/día; liberación sostenida de hasta 2000 mg/día. [11] A pesar de los cambios comprobados en los lípidos, no se ha encontrado que la niacina sea útil para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular en quienes ya toman estatinas . [12] Una revisión de 2010 concluyó que la niacina era efectiva como monoterapia, [13] pero una revisión de 2017 que incorporó el doble de ensayos concluyó que la niacina recetada, si bien afecta los niveles de lípidos, no reduce la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular. , infartos de miocardio, ni accidentes cerebrovasculares mortales o no mortales. [14] Se demostró que la niacina recetada causa hepatotoxicidad [15] y aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 . [16] [17] Las recetas de niacina en los EE. UU. alcanzaron su punto máximo en 2009, con 9,4  millones, y [ cita necesaria ] disminuyeron a 800  mil en 2020. [18]

La niacina tiene la fórmula C.
6h
5NO
2y pertenece al grupo de los ácidos piridinacarboxílicos . [3] Como precursor de la nicotinamida adenina dinucleótido y del nicotinamida adenina dinucleótido fosfato , la niacina participa en la reparación del ADN. [19]

Definición

La niacina es a la vez una vitamina, es decir, un nutriente esencial, comercializado como suplemento dietético, y en Estados Unidos, un medicamento recetado. Como vitamina, es precursora de las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Estos compuestos son coenzimas para muchas deshidrogenasas y participan en muchos procesos de transferencia de hidrógeno. El NAD es importante en el catabolismo de grasas, carbohidratos, proteínas y alcohol, así como en la señalización celular y la reparación del ADN, y el NADP principalmente en reacciones de anabolismo como la síntesis de ácidos grasos y colesterol. [20] Las recomendaciones de ingesta de vitaminas hechas por varios países son que una ingesta de 14 a 18 mg/día es suficiente para satisfacer las necesidades de adultos sanos. [4] [21] [22] La niacina pero también la nicotinamida (niacinamida) se utilizan para la prevención y el tratamiento de la pelagra , una enfermedad causada por la falta de vitamina. [6] [20] Cuando la niacina se usa como medicamento para tratar el colesterol y los triglicéridos elevados , las dosis diarias varían de 500 a 3000 mg/día. [23] [24] La nicotinamida en dosis altas no tiene este efecto medicinal. [20]

Deficiencia vitaminica

Un hombre con pelagra , que es causada por una falta crónica de vitamina B 3 en la dieta.

La deficiencia grave de niacina en la dieta provoca la enfermedad pelagra , caracterizada por diarrea , dermatitis sensible al sol que implica hiperpigmentación y engrosamiento de la piel (ver imagen), inflamación de la boca y la lengua, delirio, demencia y, si no se trata, la muerte. [6] Los síntomas psiquiátricos comunes incluyen irritabilidad, falta de concentración, ansiedad, fatiga, pérdida de memoria, inquietud, apatía y depresión. [20] Los mecanismos bioquímicos para la neurodegeneración causada por deficiencia observada no se comprenden bien, pero pueden depender de: A) el requerimiento de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) para suprimir la creación de metabolitos neurotóxicos de triptófano, B) la inhibición de generación de ATP mitocondrial, lo que resulta en daño celular; C), activación de la vía de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), ya que PARP es una enzima nuclear implicada en la reparación del ADN, pero en ausencia de NAD+ puede provocar la muerte celular; D) síntesis reducida del factor neurotrófico derivado del cerebro neuroprotector o su receptor quinasa B de tropomiosina ; o E) cambios en la expresión del genoma debido directamente a la deficiencia de niacina. [25]

La deficiencia de niacina rara vez se observa en los países desarrollados y se asocia más típicamente con la pobreza, la desnutrición o la desnutrición secundaria al alcoholismo crónico . [26] También tiende a ocurrir en áreas menos desarrolladas donde la gente come maíz como alimento básico, ya que el maíz es el único grano bajo en niacina digerible. Una técnica de cocción llamada nixtamalización , es decir, pretratamiento con ingredientes alcalinos, aumenta la biodisponibilidad de la niacina durante la producción de harina de maíz. [27] Por esta razón, las personas que consumen maíz en forma de tortillas o maíz molido tienen menos riesgo de sufrir deficiencia de niacina.

Para tratar la deficiencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda administrar niacinamida, es decir, nicotinamida, en lugar de niacina, para evitar el efecto secundario de enrojecimiento comúnmente causado por esta última. Las pautas sugieren usar 300 mg/día durante tres a cuatro semanas. [10] La demencia y la dermatitis muestran mejoras en una semana. Debido a que pueden existir deficiencias de otras vitaminas B, la OMS recomienda un multivitamínico además de la niacinamida. [10]

La enfermedad de Hartnup es un trastorno nutricional hereditario que provoca una deficiencia de niacina. [28] Lleva el nombre de una familia inglesa con un trastorno genético que provocaba una incapacidad para absorber el aminoácido esencial triptófano , siendo el triptófano un precursor de la síntesis de niacina. Los síntomas son similares a los de la pelagra, incluyendo erupción roja y escamosa y sensibilidad a la luz solar. La niacina o niacinamida oral se administra como tratamiento para esta afección en dosis que oscilan entre 50 y 100 mg dos veces al día, con un buen pronóstico si se identifica y trata a tiempo. [28] La síntesis de niacina también es deficiente en el síndrome carcinoide , debido a la desviación metabólica de su precursor triptófano para formar serotonina . [3]

Medir el estado de las vitaminas

Las concentraciones plasmáticas de niacina y sus metabolitos no son marcadores útiles del estado de niacina. [4] La excreción urinaria del metabolito metilado N1-metil-nicotinamida se considera confiable y sensible. La medición requiere una recolección de orina de 24 horas. Para los adultos, un valor inferior a 5,8 μmol/día representa un estado deficiente de niacina y de 5,8 a 17,5 μmol/día representa un nivel bajo. [4] Según la Organización Mundial de la Salud, un medio alternativo para expresar N1-metil-nicotinamida en orina es como mg/g de creatinina en una recolección de orina de 24 horas, con deficiencia definida como <0,5, baja 0,5-1,59, aceptable 1,6- 4,29 y alto >4,3 [10] La deficiencia de niacina ocurre antes de que aparezcan los signos y síntomas de la pelagra. [4] Las concentraciones de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) en los eritrocitos proporcionan potencialmente otro indicador sensible del agotamiento de niacina, aunque no se han establecido definiciones de deficiente, bajo y adecuado. Por último, el triptófano plasmático disminuye con una dieta baja en niacina porque el triptófano se convierte en niacina. Sin embargo, el nivel bajo de triptófano también podría deberse a una dieta baja en este aminoácido esencial , por lo que no es específico para confirmar el estado vitamínico. [4]

Recomendaciones dietéticas

El Instituto de Medicina de EE. UU. (rebautizado como Academia Nacional de Medicina en 2015) actualizó los requisitos promedio estimados (EAR) y las cantidades dietéticas recomendadas (RDA) de niacina en 1998, así como los niveles máximos de ingesta tolerables (UL). En lugar de una dosis diaria recomendada, se identifican ingestas adecuadas (IA) para poblaciones para las cuales no hay evidencia suficiente para identificar un nivel de ingesta dietética que sea suficiente para satisfacer las necesidades de nutrientes de la mayoría de las personas. [31] (ver tabla).

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como Valores Dietéticos de Referencia (DRV), con Ingesta de Referencia de la Población (PRI) en lugar de RDA, y Requerimiento Promedio en lugar de EAR. Para la UE, los AI y UL tienen la misma definición que en los EE. UU., excepto que las unidades son miligramos por megajulio (MJ) de energía consumida en lugar de mg/día. Para las mujeres (incluidas las embarazadas o lactantes), los hombres y los niños, el PRI es de 1,6 mg por megajulio. Como la conversión es 1 MJ = 239 kcal, un adulto que consume 2390 kilocalorías debería consumir 16 mg de niacina. Esto es comparable a las dosis diarias recomendadas de EE. UU. (14 mg/día para mujeres adultas, 16 mg/día para hombres adultos). [21]

Los UL se establecen identificando cantidades de vitaminas y minerales que causan efectos adversos y luego seleccionando como límite superior las cantidades que son la "ingesta diaria máxima que probablemente no cause efectos adversos para la salud". [31] Las agencias reguladoras de diferentes países no siempre están de acuerdo. Para EE.UU., 30 o 35 mg para adolescentes y adultos, menos para niños. [4] El UL de EFSA para adultos está fijado en 10 mg/día, aproximadamente un tercio del valor estadounidense. Para todos los UL gubernamentales, el término se aplica a la niacina como un suplemento consumido en una dosis y pretende ser un límite para evitar la reacción de enrojecimiento de la piel. Esto explica por qué para la EFSA, la ingesta diaria recomendada puede ser superior al UL. [32]

Tanto el DRI como el DRV describen las cantidades necesarias como equivalentes de niacina (NE), calculadas como 1 mg de NE = 1 mg de niacina o 60 mg del aminoácido esencial triptófano. Esto se debe a que el aminoácido se utiliza para sintetizar la vitamina. [4] [21]

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como porcentaje del valor diario (%DV). Para fines de etiquetado de niacina, el 100% del valor diario es 16 mg. Antes del 27 de mayo de 2016, era de 20 mg, revisado para que coincida con la RDA. [33] [34] Se exigió el cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas antes del 1 de enero de 2020 para los fabricantes con 10 millones de dólares estadounidenses o más en ventas anuales de alimentos, y antes del 1 de enero de 2021 para los fabricantes con menores volúmenes de ventas de alimentos. [35] [36] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Fuentes

La niacina se encuentra en una variedad de alimentos integrales y procesados , incluidos alimentos envasados ​​y enriquecidos , carnes de diversas fuentes animales, mariscos y especias . [3] [37] En general, los alimentos de origen animal proporcionan entre 5 y 10 mg de niacina por porción, aunque los productos lácteos y los huevos tienen poca. Algunos alimentos de origen vegetal, como nueces, legumbres y cereales, proporcionan entre 2 y 5 mg de niacina por porción, aunque en algunos productos de cereales esta niacina presente de forma natural está unida en gran medida a polisacáridos y glicopéptidos, por lo que solo tiene un 30 % de biodisponibilidad. A los ingredientes alimentarios enriquecidos, como la harina de trigo, se les agrega niacina, que es biodisponible. [5] Entre las fuentes de alimentos integrales con el mayor contenido de niacina por 100 gramos:

Las dietas vegetarianas y veganas pueden aportar cantidades adecuadas si se incluyen productos como levadura nutricional, maní, mantequilla de maní, tahini, arroz integral, champiñones, aguacate y semillas de girasol. También se pueden consumir alimentos enriquecidos y suplementos dietéticos para garantizar una ingesta adecuada. [5] [40]

Preparación de comida

La niacina que se encuentra naturalmente en los alimentos es susceptible a la destrucción por la cocción a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos y salsas ácidas. Es soluble en agua y, por lo tanto, también puede perderse al hervir los alimentos en agua. [41]

Fortificación de alimentos

Los países enriquecen los alimentos con nutrientes para abordar las deficiencias conocidas. [7] En 2020, 54 países exigían la fortificación de los alimentos de la harina de trigo con niacina o niacinamida; 14 también exigen el enriquecimiento de la harina de maíz y 6 exigen el enriquecimiento del arroz. [42] De un país a otro, la fortificación con niacina oscila entre 1,3 y 6,0 mg/100 g. [42]

Como un suplemento dietético

En los Estados Unidos, la niacina se vende como suplemento dietético sin receta con un rango de 100 a 1000 mg por porción. Estos productos suelen tener una declaración de propiedades saludables sobre estructura/función [43] permitida por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). Un ejemplo sería "Respalda un perfil saludable de lípidos en sangre". La Asociación Estadounidense del Corazón desaconseja encarecidamente la sustitución del suplemento dietético de niacina por niacina recetada debido a efectos secundarios potencialmente graves, lo que significa que la niacina sólo debe usarse bajo la supervisión de un profesional de la salud y porque la fabricación del suplemento dietético de niacina no es tan bien regulado por la FDA como niacina recetada. [44] Más de 30 mg de niacina consumidos como suplemento dietético pueden provocar enrojecimiento de la piel. La piel de la cara, los brazos y el pecho adquiere un color rojizo debido a la vasodilatación de los pequeños vasos sanguíneos subcutáneos, acompañada de sensaciones de calor, hormigueo y picazón. Estos signos y síntomas suelen ser transitorios y duran de minutos a horas; se consideran desagradables más que tóxicos. [5]

Como medicamento modificador de lípidos

En los Estados Unidos, la niacina recetada, en formas de liberación inmediata y de liberación lenta, se usa para tratar la hiperlipidemia primaria y la hipertrigliceridemia . [23] [24] Se utiliza como monoterapia o en combinación con otros fármacos modificadores de lípidos. Las dosis comienzan con 500 mg/día y a menudo se aumentan gradualmente hasta 3000 mg/día para liberación inmediata o 2000 mg/día para liberación lenta (también conocida como liberación sostenida) para lograr los cambios lipídicos deseados (nivel más bajo de LDL-C). y triglicéridos, y niveles más altos de HDL-C). [23] [24] Las recetas en los EE. UU. alcanzaron su punto máximo en 2009, con 9,4  millones [ cita necesaria ] y habían disminuido a 800  mil en 2020. [18]

Las revisiones sistemáticas no encontraron ningún efecto de la niacina recetada sobre la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular, los infartos de miocardio ni los accidentes cerebrovasculares mortales o no mortales a pesar del aumento del colesterol HDL . [12] [45] Los efectos secundarios informados incluyen un mayor riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición. [14] [16] [17] [46]

Mecanismos

La niacina reduce la síntesis de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), lipoproteína(a) y triglicéridos , y aumenta el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). [47] Los efectos lipídicos terapéuticos de la niacina están mediados en parte a través de la activación de receptores acoplados a proteína G , incluido el receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA 2 ) y el receptor 3 del ácido hidroxicarboxílico (HCA 3 ), que se expresan altamente en la grasa corporal . [48] ​​[49] HCA 2 y HCA 3 inhiben la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y, por lo tanto, suprimen la liberación de ácidos grasos libres (AGL) de la grasa corporal, lo que reduce su disponibilidad en el hígado para sintetizar los lípidos circulantes en sangre en cuestión. . [50] [51] [52] Una disminución de los ácidos grasos libres también suprime la expresión hepática de la apolipoproteína C3 y del coactivador PPARg-1b , lo que aumenta el recambio de VLDL-C y reduce su producción. [53] La niacina también inhibe directamente la acción de la diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2), una enzima clave para la síntesis de triglicéridos. [52]

El mecanismo por el que la niacina aumenta el HDL-C no se comprende totalmente, pero parece ocurrir de varias maneras. La niacina aumenta los niveles de apolipoproteína A1 al inhibir la degradación de esta proteína, que es un componente del HDL-C. [54] [55] También inhibe la captación hepática de HDL-C al suprimir la producción del gen de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). [47] Estimula el transportador ABCA1 en monocitos y macrófagos y regula positivamente el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas , lo que resulta en un transporte inverso de colesterol. [56]

Combinado con estatinas

La niacina de liberación prolongada se combinó con lovastatina (Advicor) y con simvastatina (Simcor), como combinaciones de medicamentos recetados. La combinación niacina/lovastatina fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 2001. [57] La ​​combinación niacina/simvastatina fue aprobada por la FDA en 2008. [58] [59] Posteriormente, se realizaron grandes ensayos de resultados que utilizaron estas niacinas. y las terapias con estatinas no pudieron demostrar un beneficio incremental de la niacina más allá de la terapia con estatinas solas. [60] La FDA retiró la aprobación de ambos medicamentos en 2016. La razón dada: "Basándose en la evidencia colectiva de varios grandes ensayos de resultados cardiovasculares, la Agencia ha concluido que la totalidad de la evidencia científica ya no respalda la conclusión de que un medicamento- La reducción inducida de los niveles de triglicéridos y/o el aumento de los niveles de colesterol HDL en pacientes tratados con estatinas da como resultado una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares". La compañía farmacéutica suspendió los medicamentos. [61]

Contraindicaciones

La niacina de liberación inmediata (Niacor) y de liberación prolongada (Niaspan) con receta están contraindicadas para personas con enfermedad hepática activa o con antecedentes de enfermedad hepática porque ambas, pero especialmente Niaspan, se han asociado con casos de insuficiencia hepática grave, en ocasiones mortal. [24] [62] Ambos productos están contraindicados para personas con úlcera péptica existente u otros problemas de sangrado porque la niacina reduce el recuento de plaquetas e interfiere con la coagulación de la sangre. [23] [24] [62] Ambos productos también están contraindicados para mujeres que están embarazadas o que esperan quedar embarazadas porque la seguridad durante el embarazo no ha sido evaluada en ensayos en humanos. Estos productos están contraindicados para mujeres que están amamantando porque se sabe que la niacina se excreta en la leche humana, pero se desconoce la cantidad y el potencial de efectos adversos en el lactante. Se recomienda a las mujeres que no amamanten a sus hijos o que suspendan el medicamento. La niacina en dosis altas no ha sido probada ni aprobada para su uso en niños menores de 16 años. [23] [24] [62]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de la niacina medicinal ( 500 a 3000 mg ) son enrojecimiento (p. ej., calor, enrojecimiento, picazón u hormigueo) de la cara, el cuello y el pecho, dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, dispepsia , náuseas, vómitos, rinitis , prurito y erupción. [3] [5] [62] Estos pueden minimizarse iniciando el tratamiento con dosis bajas, aumentando la dosis gradualmente y evitando la administración con el estómago vacío. [62]

Los efectos adversos agudos de la terapia con dosis altas de niacina ( 1 a 3 gramos por día ), que se usa comúnmente en el tratamiento de las hiperlipidemias , pueden incluir además hipotensión , fatiga, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina , acidez estomacal, visión borrosa o deteriorada, y edema macular . [3] [5] Con el uso a largo plazo, los efectos adversos de la terapia con dosis altas de niacina (750 mg por día) también incluyen insuficiencia hepática (asociada con fatiga, náuseas y pérdida de apetito ), hepatitis e insuficiencia hepática aguda. ; [3] [5] Estos efectos hepatotóxicos de la niacina ocurren con más frecuencia cuando se utilizan formas farmacéuticas de liberación prolongada . [3] [5] El uso prolongado de niacina en cantidades mayores o iguales a 2 gramos por día también aumenta significativamente el riesgo de hemorragia cerebral , accidente cerebrovascular isquémico , ulceración y sangrado gastrointestinal , diabetes , dispepsia y diarrea. [5]

rubor

El enrojecimiento (una dilatación breve de las arteriolas de la piel que provoca un color rojizo en la piel) suele durar entre 15 y 30 minutos, aunque a veces puede persistir durante semanas. Por lo general, la cara se ve afectada, pero la reacción puede extenderse al cuello y la parte superior del pecho. La causa es la dilatación de los vasos sanguíneos [3] [5] debido a la elevación de la prostaglandina GD 2 ( PGD2 ) y la serotonina . [63] [64] [65] [66] A menudo se pensaba que el enrojecimiento involucraba histamina, pero se ha demostrado que la histamina no participa en la reacción. [63] El enrojecimiento a veces va acompañado de una sensación de picazón o picazón , en particular, en áreas cubiertas por la ropa. [5]

La prevención del enrojecimiento requiere alterar o bloquear la vía mediada por prostaglandinas. [5] [67] La ​​aspirina tomada media hora antes que la niacina previene el enrojecimiento, al igual que el ibuprofeno . Tomar niacina con las comidas también ayuda a reducir este efecto secundario. [5] La tolerancia adquirida también ayudará a reducir el enrojecimiento; Después de varias semanas de una dosis constante, la mayoría de las personas ya no experimentan enrojecimiento. [5] Se han desarrollado formas de niacina de liberación lenta o "sostenida" para disminuir estos efectos secundarios. [68] [69]

Daño hepático

La niacina en dosis medicinales puede provocar elevaciones modestas de las transaminasas séricas y de la bilirrubina no conjugada , ambos biomarcadores de lesión hepática. Los aumentos suelen resolverse incluso cuando se continúa con la ingesta del fármaco. [15] [70] [71] Sin embargo, con menos frecuencia, la forma de liberación sostenida del fármaco puede provocar hepatotoxicidad grave , que comienza en días o semanas. Los primeros síntomas de daño hepático grave incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal, seguidos de ictericia y prurito . Se cree que el mecanismo es una toxicidad directa de la niacina sérica elevada. Reducir la dosis o cambiar a la forma de liberación inmediata puede resolver los síntomas. En raras ocasiones, la lesión es grave y progresa hasta provocar insuficiencia hepática. [15]

Diabetes

Se ha demostrado que las dosis altas de niacina utilizadas para tratar la hiperlipidemia elevan la glucosa en sangre en ayunas en personas con diabetes tipo 2 . [16] La terapia con niacina a largo plazo también se asoció con un aumento en el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición. [16] [17]

Otros efectos adversos

Las dosis altas de niacina también pueden causar maculopatía por niacina , un engrosamiento de la mácula y la retina , que provoca visión borrosa y ceguera. Esta maculopatía es reversible una vez que cesa la ingesta de niacina. [72] Niaspan, el producto de liberación lenta, se ha asociado con una reducción en el contenido de plaquetas y un modesto aumento en el tiempo de protrombina. [24]

Farmacología

Farmacodinamia

La activación de HCA 2 tiene otros efectos además de reducir las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos: antioxidante, antiinflamatorio, antitrombótico, mejora de la función endotelial y la estabilidad de la placa , todos los cuales contrarrestan el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis. [73] [74]

La niacina inhibe las enzimas del citocromo P450 CYP2E1 , CYP2D6 y CYP3A4 . [75] La niacina produce un aumento de la bilirrubina sérica no conjugada en individuos normales y en aquellos con síndrome de Gilbert . Sin embargo, en el síndrome de Gilbert, el aumento de la bilirrubina es mayor y su eliminación se retrasa más que en las personas normales. [76] Una prueba utilizada para ayudar en el diagnóstico del síndrome de Gilbert implica la administración intravenosa de ácido nicotínico (niacina) en una dosis de 50 mg durante un período de 30 segundos. [70] [71]

Farmacocinética

Tanto la niacina como la niacinamida se absorben rápidamente en el estómago y el intestino delgado. [77] La ​​absorción se ve facilitada por la difusión dependiente de sodio y, en ingestas mayores, por difusión pasiva. A diferencia de otras vitaminas, el porcentaje absorbido no disminuye al aumentar la dosis, de modo que incluso en cantidades de 3 a 4 gramos, la absorción es casi completa. [20] Con una dosis de un gramo, las concentraciones plasmáticas máximas de 15 a 30 μg/ml se alcanzan en 30 a 60 minutos. Aproximadamente el 88% de una dosis farmacológica oral se elimina por los riñones como niacina o ácido nicotinúrico inalterados, su metabolito principal. La vida media de eliminación plasmática de la niacina oscila entre 20 y 45 minutos. [23]

Tanto la niacina como la nicotinamida se convierten en la coenzima NAD. [78] NAD se convierte en NADP mediante fosforilación en presencia de la enzima NAD+ quinasa . Los órganos con altos requerimientos de energía (cerebro) o alta tasa de renovación (intestino, piel) suelen ser los más susceptibles a su deficiencia. [79] En el hígado, la niacinamida se convierte en nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) de almacenamiento. Según sea necesario, el NAD del hígado se hidroliza a niacinamida y niacina para su transporte a los tejidos, donde se reconvierte en NAD para que sirva como cofactor enzimático. [20] El exceso de niacina se metila en el hígado a N 1 -metilnicotinamida (NMN) y se excreta en la orina como tal o como el metabolito oxidado N 1 -metil-2-piridona-5-carboxamida (2-piridona). La disminución del contenido urinario de estos metabolitos es una medida de deficiencia de niacina. [20]

Biosíntesis de niacina, serotonina (5-hidroxitriptamina) y melatonina a partir de triptófano

Producción

Biosíntesis

Además de absorber la niacina de la dieta, la niacina se puede sintetizar a partir del aminoácido esencial triptófano , un proceso de cinco pasos en el que el penúltimo compuesto es el ácido quinolínico (ver figura). Algunas bacterias y plantas utilizan el ácido aspártico en una vía que también conduce al ácido quinolínico. [80] Para los humanos, se estima que la eficiencia de la conversión requiere 60 mg de triptófano para producir 1 mg de niacina. Para el proceso se requieren riboflavina , vitamina B 6 y hierro . [20] La pelagra es una consecuencia de una dieta predominante en maíz porque la niacina del maíz tiene poca biodisponibilidad y las proteínas del maíz tienen un bajo contenido de triptófano en comparación con las proteínas del trigo y el arroz. [81]   

Síntesis industrial

El ácido nicotínico se sintetizó por primera vez en 1867 mediante degradación oxidativa de la nicotina con cromato de potasio y ácido sulfúrico [82] ; este es el origen del nombre. [83] La niacina se prepara mediante hidrólisis de nicotinonitrilo , que, como se describió anteriormente, se genera mediante oxidación de 3-picolina. La oxidación se puede realizar con aire, pero la amoxidación es más eficaz. En este último proceso, el nicotinonitrilo se produce mediante amoxidación de 3-metilpiridina . Luego se utiliza la nitrilo hidratasa para catalizar el nicotinonitrilo en nicotinamida, que puede convertirse en niacina. [84] Alternativamente, se utilizan amoníaco, ácido acético y paraldehído para producir 5-etil-2-metil-piridina, que luego se oxida a niacina. [85] Se están probando nuevos catalizadores "más ecológicos" utilizando aluminofosfatos sustituidos con manganeso que utilizan peroxiborato de acetilo como oxidante no corrosivo, evitando la producción de óxidos de nitrógeno como lo hacen las amoxidaciones tradicionales. [86]

La demanda de producción comercial incluye piensos para animales y fortificación de alimentos destinados al consumo humano. Según la Enciclopedia de Química Industrial de Ullmann , en 2014 se vendieron en todo el mundo 31.000 toneladas de nicotinamida. [82]

Impacto climático

La producción de niacina genera óxido nitroso como subproducto, que es un potente gas de efecto invernadero. En 2018, se descubrió que una fábrica de niacina en Visp , Suiza, era responsable de alrededor del uno por ciento de las emisiones de gases de efecto invernadero del país. Finalmente, en 2021 se instaló una tecnología de depuración catalítica que evita la mayoría de las emisiones .

Química

Este sólido incoloro y soluble en agua es un derivado de la piridina , con un grupo carboxilo (COOH) en la posición 3. [20] Otras formas de vitamina B 3 incluyen la amida correspondiente nicotinamida (niacinamida), donde el grupo carboxilo ha sido reemplazado por un grupo carboxamida ( CONH
2). [20]

Preparativos

La niacina se incorpora a los multivitamínicos y se vende como un suplemento dietético de un solo ingrediente. Este último puede ser de liberación inmediata o lenta. [88]

La nicotinamida (niacinamida) se usa para tratar la deficiencia de niacina porque no causa la reacción adversa de enrojecimiento que se observa con la niacina. La nicotinamida puede ser tóxica para el hígado en dosis superiores a 3  g/día en adultos. [89]

Los productos recetados pueden ser de liberación inmediata (Niacor, tabletas de 500 mg) o de liberación prolongada (Niaspan, tabletas de 500 y 1000 mg). Niaspan tiene una capa de película que retrasa la liberación de niacina, lo que resulta en una absorción durante un período de 8 a 12 horas. Esto reduce los efectos secundarios de vasodilatación y enrojecimiento , pero aumenta el riesgo de hepatotoxicidad en comparación con el fármaco de liberación inmediata. [90] [91]

Las preparaciones recetadas de niacina en combinación con estatinas (descontinuadas) se describen anteriormente. Se aprobó el uso de una combinación de niacina y laropiprant en Europa y se comercializó como Tredaptive. Laropiprant es un fármaco que se une a la prostaglandina D2 y que se ha demostrado que reduce la vasodilatación inducida por la niacina y los efectos secundarios del enrojecimiento. [47] [92] [93] Un ensayo clínico no mostró eficacia adicional de Tredaptive para reducir el colesterol cuando se usa junto con otras estatinas, pero sí mostró un aumento en otros efectos secundarios. [94] El estudio resultó en la retirada de Tredaptive del mercado internacional. [95] [96]

Hexanicotinato de inositol

Una forma de suplemento dietético que se vende en los EE. UU. es el hexanicotinato de inositol (IHN), también llamado nicotinato de inositol . Se trata de inositol que ha sido esterificado con niacina en los seis grupos de alcohol del inositol. [97] La ​​NHI generalmente se vende como niacina "sin enjuague" o "sin enjuague" en unidades de 250, 500 o 1000 mg/tabletas o cápsulas. En Estados Unidos, se vende como una formulación de venta libre y, a menudo, se comercializa y etiqueta como niacina, lo que induce a error a los consumidores haciéndoles creer que están recibiendo una forma activa del medicamento. Si bien esta forma de niacina no causa el enrojecimiento asociado con los productos de liberación inmediata, no hay evidencia suficiente para recomendar la NHI para tratar la hiperlipidemia. [98]

Historia

La niacina como compuesto químico fue descrita por primera vez por el químico Hugo Weidel en 1873 en sus estudios sobre la nicotina , [99] pero eso fue anterior en muchos años al concepto de componentes alimentarios distintos de las proteínas, las grasas y los carbohidratos que eran esenciales para la vida. La nomenclatura de las vitaminas era inicialmente alfabética, y Elmer McCollum las llamó A solubles en grasa y B solubles en agua. [100] Con el tiempo, se aislaron y numeraron ocho vitaminas B solubles en agua y químicamente distintas, con la niacina como vitamina B 3 . [100]

El maíz se convirtió en un alimento básico en el sureste de Estados Unidos y en algunas partes de Europa. Una enfermedad que se caracterizaba por una dermatitis de la piel expuesta al sol fue descrita en España en 1735 por Gaspar Casal . Atribuyó la causa a una mala alimentación. [101] En el norte de Italia se le llamó "pelagra" de la lengua lombarda ( agra = acebo o suero ; pell = piel). [102] [103] Con el tiempo, la enfermedad estuvo más estrechamente relacionada específicamente con el maíz. [104] En los EE. UU., el Cirujano General de los Estados Unidos asignó a Joseph Goldberger para estudiar la pelagra. Sus estudios confirmaron que una dieta a base de maíz era la culpable, pero no identificó la causa raíz. [105] [106]

El bioquímico Conrad Elvehjem extrajo el ácido nicotínico del hígado en 1937. Posteriormente identificó el ingrediente activo, refiriéndose a él como "factor preventivo de la pelagra" y "factor anti-lengua negra". [107] También se la conoció como "vitamina PP", "vitamina PP" y "factor PP", todos derivados del término "factor preventivo de pelagra". [10] A finales de la década de 1930, estudios realizados por Tom Douglas Spies , Marion Blankenhorn y Clark Cooper confirmaron que la niacina curaba la pelagra en humanos. Como resultado, la prevalencia de la enfermedad se redujo considerablemente. [108]

El ácido nicotínico se sintetizó inicialmente oxidando la nicotina con cromato de potasio y ácido sulfúrico . [83] De ahí que en 1942, cuando se inició el enriquecimiento de la harina con ácido nicotínico, un titular de la prensa popular decía "Tabaco en tu pan". En respuesta, el Consejo de Alimentos y Nutrición de la Asociación Médica Estadounidense aprobó los nuevos nombres de la Junta de Alimentos y Nutrición niacina y niacina amida para uso principalmente por personas no científicas. Se consideró apropiado elegir un nombre para disociar el ácido nicotínico de la nicotina, para evitar la percepción de que las vitaminas o los alimentos ricos en niacina contienen nicotina, o que los cigarrillos contienen vitaminas. El nombre resultante niacina se deriva del ácido nicotínico + vitam in . [109] [83]

Carpenter descubrió en 1951 que la niacina presente en el maíz no está biológicamente disponible y sólo puede liberarse en agua de cal muy alcalina con un pH de 11. Esto explica por qué una cultura latinoamericana que utilizaba harina de maíz tratada con álcalis para hacer tortillas no corría riesgo de consumir niacina. deficiencia. [110]

En 1955, Altschul y sus colegas describieron que grandes cantidades de niacina tenían propiedades hipolipemiantes. [111] Como tal, la niacina es el fármaco hipolipemiante más antiguo conocido . [112] La lovastatina , el primer fármaco ' estatina ', se comercializó por primera vez en 1987. [113]

Investigación

En modelos animales e in vitro , la niacina produce marcados efectos antiinflamatorios en una variedad de tejidos, incluidos el cerebro, el tracto gastrointestinal, la piel y el tejido vascular  , mediante la activación del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2), también conocido como receptor de niacina. 1 (NIACR1). [114] [115] [116] [117] A diferencia de la niacina, la nicotinamida no activa NIACR1; sin embargo, tanto la niacina como la nicotinamida activan el receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) in vitro . [118]

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