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Proteína de transferencia de éster de colesterol

La proteína de transferencia de ésteres de colesterilo ( CETP ), también llamada proteína de transferencia de lípidos plasmáticos , es una proteína plasmática que facilita el transporte de ésteres de colesterilo y triglicéridos entre las lipoproteínas . Recoge triglicéridos de muy baja densidad (VLDL) o quilomicrones y los intercambia por ésteres de colesterilo de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y viceversa. Sin embargo, la mayoría de las veces, CETP realiza un heterointercambio, intercambiando un triglicérido por un éster de colesterilo o un éster de colesterilo por un triglicérido.

Genética

El gen CETP se encuentra en el cromosoma 16 (16q21).

Pliegue de proteínas

La estructura cristalina de CETP es la del dímero de dos dominios de unión TUbular LIPid (TULIP). [3] [4] Cada dominio consta de un núcleo de 6 elementos: 4 láminas beta que forman una superhélice extendida; 2 elementos flanqueantes que tienden a incluir alguna hélice alfa . Las láminas se envuelven alrededor de las hélices para producir un cilindro de 6 x 2,5 x 2,5 nm. CETP contiene dos de estos dominios que interactúan cara a cara a través de una interfaz formada por 6 hojas beta , 3 de cada protómero . El mismo pliegue lo comparten las proteínas inductoras de la permeabilidad bacteriana (ejemplos: BPIFP1, BPIFP2 , BPIFA3 y BPIFB4 ), la proteína de transferencia de fosfolípidos ( PLTP ) y la proteína del epitelio nasal y del pulmón del paladar largo (L-PLUNC) . El pliegue es similar a los dominios SMP intracelulares [5] y se originó en bacterias. [6] [7] [8] La estructura cristalina de CETP se ha obtenido con inhibidores de CETP unidos . [9] Sin embargo, esto no ha resuelto la duda sobre si la CETP funciona como un tubo de lípidos o como lanzadera. [10]

Papel en la enfermedad

Mutaciones raras que conducen a una función reducida de CETP se han relacionado con la aterosclerosis acelerada . [11] Por el contrario, un polimorfismo (I405V) del gen CETP que conduce a niveles séricos más bajos también se ha relacionado con una longevidad excepcional [12] y con una respuesta metabólica a la intervención nutricional. [13] Sin embargo, esta mutación también aumenta la prevalencia de enfermedad coronaria en pacientes con hipertrigliceridemia . [14] La mutación D442G, que reduce los niveles de CETP y aumenta los niveles de HDL, también aumenta la enfermedad coronaria. [11]

El ácido elaídico , un componente importante de las grasas trans , aumenta la actividad de la CETP. [15]

Farmacología

Como el HDL puede aliviar la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares , y ciertas enfermedades como el síndrome metabólico presentan un HDL bajo, se está estudiando la inhibición farmacológica de la CETP como método para mejorar los niveles de HDL. [16] Para ser específicos, en un estudio de 2004, se demostró que el agente de pequeño peso molecular torcetrapib aumenta los niveles de HDL, solo y con una estatina , y reduce el LDL cuando se coadministra con una estatina. [17] Sin embargo, los estudios sobre criterios de valoración cardiovasculares fueron en gran medida decepcionantes. Si bien confirmaron el cambio en los niveles de lípidos , la mayoría informó un aumento en la presión arterial , ningún cambio en la aterosclerosis, [18] [19] y, en un ensayo de una combinación de torcetrapib y atorvastatina , un aumento en los eventos cardiovasculares y la mortalidad. [20]

También se estudió un compuesto relacionado con torcetrapib, Dalcetrapib (nombre de investigación JTT-705/R1658), pero los ensayos han cesado. [21] Aumenta los niveles de HDL en un 30%, en comparación con el 60% del torcetrapib. [22] Anteriormente se estaban desarrollando dos inhibidores de la CETP. Uno fue el anacetrapib MK-0859 de Merck , que en los estudios iniciales no aumentó la presión arterial. [23] En 2017, Merck abandonó su desarrollo . [24] El otro fue el evacetrapib de Eli Lilly, que fracasó en los ensayos de fase 3.

Mapa de ruta interactivo

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  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

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  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ Qiu X, Mistry A, Ammirati MJ, Chrunyk BA, Clark RW, Cong Y, Culp JS, Danley DE, Freeman TB, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawrylik SJ, Hayward CM, Hensley P, Hoth LR, Karam GA, Lira ME, Lloyd DB, McGrath KM, Stutzman-Engwall KJ, Subashi AK, Subashi TA, Thompson JF, Wang IK, Zhao H, Seddon AP (febrero de 2007). "La estructura cristalina de la proteína de transferencia de éster de colesterilo revela un túnel largo y cuatro moléculas de lípidos unidas". Naturaleza Biología estructural y molecular . 14 (2): 106–13. doi :10.1038/nsmb1197. PMID  17237796. S2CID  30939809.
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  5. ^ Reinisch KM, De Camilli P (agosto de 2016). "Proteínas de dominio SMP en los sitios de contacto de la membrana: estructura y función". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de lípidos . 1861 (8 partes B): 924–927. doi :10.1016/j.bbalip.2015.12.003. PMC 4902782 . PMID  26686281. 
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Otras lecturas

enlaces externos