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Inhibidor de CETP

Un inhibidor de CETP es miembro de una clase de medicamentos que inhiben la proteína de transferencia de colesterol (CETP). [1] [2] [3] [4] Están destinados a reducir el riesgo de aterosclerosis (una enfermedad cardiovascular ) mejorando los niveles de lípidos en sangre. Al menos tres medicamentos dentro de esta clase no han logrado demostrar un efecto beneficioso. [5]

Tipos

Estos medicamentos generalmente han fracasado en los ensayos clínicos, ya sea provocando un marcado aumento de muertes ( torcetrapib ) o sin lograr una mejoría clínica significativa a pesar de los aumentos de HDL ( dalcetrapib , evacetrapib ).

Fallido:

Otros:

Mecanismo

Los medicamentos de esta clase aumentan sustancialmente el colesterol HDL , reducen el colesterol LDL y mejoran el transporte inverso del colesterol . [ cita necesaria ]

Los inhibidores de la CETP inhiben la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), que normalmente transfiere el colesterol del colesterol HDL a lipoproteínas de muy baja o baja densidad (VLDL o LDL). La inhibición de este proceso da como resultado niveles más altos de HDL y reduce los niveles de LDL. [12] Los inhibidores de la CETP no reducen las tasas de mortalidad, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en pacientes que ya toman una estatina. [13]

Farmacogenómica

En 2015, un subestudio farmacogenómico del ensayo clínico dal-OUTCOMES en 5.749 personas identificó una variante genética en el gen ADCY9 que modula la respuesta a dalcetrapib . En pacientes con el genotipo 'AA' rs1967309, hubo una reducción significativa en la tasa de eventos cardiovasculares en el grupo de dalcetrapib, mientras que los no portadores tenían un mayor riesgo. [14] A partir de 2015, se estaba investigando la eficacia de dalcetrapib en la subpoblación genética en el ensayo dal-GenE. [15] [ necesita actualización ]

Estructuras químicas

Referencias

  1. ^ Alto AR (marzo de 2007). "Inhibidores de la CETP para aumentar los niveles de colesterol HDL". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 356 (13): 1364-1366. doi :10.1056/NEJMe078029. PMID  17387130.
  2. ^ Joy TR, Hegele RA (agosto de 2008). "El fracaso del torcetrapib: ¿qué hemos aprendido?". Revista británica de farmacología . 154 (7): 1379-1381. doi :10.1038/bjp.2008.248. PMC 2492099 . PMID  18536741. 
  3. ^ Rennings AJ, Stalenhoef A (octubre de 2008). "JTT-705: ¿todavía hay futuro para un inhibidor de CETP después del torcetrapib?". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 17 (10): 1589-1597. doi :10.1517/13543784.17.10.1589. PMID  18808319. S2CID  5781222.
  4. ^ Carmen Drahl (febrero de 2012). "La apuesta del colesterol". Noticias de química e ingeniería . 90 (8): 13-20. doi :10.1021/cen-09008-cubierta.
  5. ^ Filippatos TD, Kei A, Elisaf MS (septiembre de 2017). "Anacetrapib, un nuevo inhibidor de la CETP: ¿la nueva herramienta para el tratamiento de las dislipidemias?". Enfermedades . 5 (4): 21. doi : 10.3390/enfermedades5040021 . PMC 5750532 . PMID  28961179. 
  6. ^ Larry Husten (mayo de 2012). "Roche pone fin al desarrollo del inhibidor de CETP Dalcetrapib". Forbes .
  7. ^ "Lilly suspenderá el desarrollo de evacetrapib para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica de alto riesgo". 12 de octubre de 2015.
  8. ^ Bowman L, Hopewell JC, Chen F, Wallendszus K, Stevens W, Collins R, et al. (septiembre de 2017). "Efectos de anacetrapib en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 377 (13): 1217-1227. doi : 10.1056/NEJMoa1706444 . PMID  28847206.
  9. ^ "Merck ofrece actualización sobre el programa de desarrollo de Anacetrapib". Merck.com . 11 de octubre de 2017 . Consultado el 4 de enero de 2018 .
  10. ^ "Fracasos notables de los medicamentos en 2017". Noticias de química e ingeniería . 95 (48). 4 de diciembre de 2017.
  11. ^ Hovingh GK, Kastelein JJ, van Deventer SJ, Round P, Ford J, Saleheen D, et al. (Agosto de 2015). "Inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol por TA-8995 en pacientes con dislipidemia leve (TULIP): un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Lanceta . 386 (9992): 452–460. doi :10.1016/S0140-6736(15)60158-1. hdl : 1887/117246 . PMID  26047975. S2CID  7540974.
  12. ^ Barkowski RS, Frishman WH (mayo de 2018). "Metabolismo de HDL e inhibición de CETP". Cardiología en revisión . 16 (3): 154-162. doi :10.1097/CRD.0b013e31816a3b60. PMID  18414186. S2CID  25024920.
  13. ^ Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP (julio de 2014). "Efecto sobre el riesgo cardiovascular de los tratamientos farmacológicos dirigidos a lipoproteínas de alta densidad, niacina, fibratos e inhibidores de la CETP: metanálisis de ensayos controlados aleatorios que incluyen 117.411 pacientes". BMJ . 349 : g4379. doi :10.1136/bmj.g4379. PMC 4103514 . PMID  25038074. 
  14. ^ Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, Grégoire JC, Feroz Zada ​​Y, Asselin G, et al. (Abril de 2015). "Determinantes farmacogenómicos de los efectos cardiovasculares de dalcetrapib". Circulación: Genética Cardiovascular . 8 (2): 372–382. doi : 10.1161/CIRCGENÉTICA.114.000663 . PMID  25583994.
  15. ^ "Efecto de dalcetrapib frente a placebo sobre el riesgo CV en una población genéticamente definida con un SCA reciente - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov". ensayosclinicos.gov . Consultado el 2 de diciembre de 2016 .