clase de droga
Un inhibidor de CETP es miembro de una clase de medicamentos que inhiben la proteína de transferencia de colesterol (CETP). [1] [2] [3] [4] Están destinados a reducir el riesgo de aterosclerosis (una enfermedad cardiovascular ) mejorando los niveles de lípidos en sangre. Al menos tres medicamentos dentro de esta clase no han logrado demostrar un efecto beneficioso. [5]
Tipos
Estos medicamentos generalmente han fracasado en los ensayos clínicos, ya sea provocando un marcado aumento de muertes ( torcetrapib ) o sin lograr una mejoría clínica significativa a pesar de los aumentos de HDL ( dalcetrapib , evacetrapib ).
Fallido:
- Torcetrapib : fracasó en 2006 debido al exceso de muertes en los ensayos clínicos de Fase III. [ cita necesaria ]
- Dalcetrapib : el desarrollo se detuvo en mayo de 2012 cuando los ensayos de fase III no lograron demostrar una eficacia clínicamente significativa. [6]
- Evacetrapib : desarrollo interrumpido en 2015 debido a una eficacia insuficiente. [7]
Otros:
- Anacetrapib : en 2017, el ensayo REVEAL basado en más de 30.000 participantes mostró un beneficio modesto de la adición de anacetrapib al tratamiento con estatinas. [8] Merck detuvo el desarrollo del medicamento en 2017, concluyendo que no era lo suficientemente efectivo para ser un producto competitivo. [9] [10]
- Obicetrapib (TA-8995, AMG-899): los resultados de la fase II se informaron en 2015 y los ensayos de fase III comenzaron en 2023. [11] [ necesita actualización ]
Mecanismo
Los medicamentos de esta clase aumentan sustancialmente el colesterol HDL , reducen el colesterol LDL y mejoran el transporte inverso del colesterol . [ cita necesaria ]
Los inhibidores de la CETP inhiben la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), que normalmente transfiere el colesterol del colesterol HDL a lipoproteínas de muy baja o baja densidad (VLDL o LDL). La inhibición de este proceso da como resultado niveles más altos de HDL y reduce los niveles de LDL. [12] Los inhibidores de la CETP no reducen las tasas de mortalidad, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en pacientes que ya toman una estatina. [13]
Farmacogenómica
En 2015, un subestudio farmacogenómico del ensayo clínico dal-OUTCOMES en 5.749 personas identificó una variante genética en el gen ADCY9 que modula la respuesta a dalcetrapib . En pacientes con el genotipo 'AA' rs1967309, hubo una reducción significativa en la tasa de eventos cardiovasculares en el grupo de dalcetrapib, mientras que los no portadores tenían un mayor riesgo. [14] A partir de 2015, se estaba investigando la eficacia de dalcetrapib en la subpoblación genética en el ensayo dal-GenE. [15] [ necesita actualización ]
Estructuras químicas
Referencias
- ^ Alto AR (marzo de 2007). "Inhibidores de la CETP para aumentar los niveles de colesterol HDL". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 356 (13): 1364-1366. doi :10.1056/NEJMe078029. PMID 17387130.
- ^ Joy TR, Hegele RA (agosto de 2008). "El fracaso del torcetrapib: ¿qué hemos aprendido?". Revista británica de farmacología . 154 (7): 1379-1381. doi :10.1038/bjp.2008.248. PMC 2492099 . PMID 18536741.
- ^ Rennings AJ, Stalenhoef A (octubre de 2008). "JTT-705: ¿todavía hay futuro para un inhibidor de CETP después del torcetrapib?". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 17 (10): 1589-1597. doi :10.1517/13543784.17.10.1589. PMID 18808319. S2CID 5781222.
- ^ Carmen Drahl (febrero de 2012). "La apuesta del colesterol". Noticias de química e ingeniería . 90 (8): 13-20. doi :10.1021/cen-09008-cubierta.
- ^ Filippatos TD, Kei A, Elisaf MS (septiembre de 2017). "Anacetrapib, un nuevo inhibidor de la CETP: ¿la nueva herramienta para el tratamiento de las dislipidemias?". Enfermedades . 5 (4): 21. doi : 10.3390/enfermedades5040021 . PMC 5750532 . PMID 28961179.
- ^ Larry Husten (mayo de 2012). "Roche pone fin al desarrollo del inhibidor de CETP Dalcetrapib". Forbes .
- ^ "Lilly suspenderá el desarrollo de evacetrapib para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica de alto riesgo". 12 de octubre de 2015.
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- ^ Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, Grégoire JC, Feroz Zada Y, Asselin G, et al. (Abril de 2015). "Determinantes farmacogenómicos de los efectos cardiovasculares de dalcetrapib". Circulación: Genética Cardiovascular . 8 (2): 372–382. doi : 10.1161/CIRCGENÉTICA.114.000663 . PMID 25583994.
- ^ "Efecto de dalcetrapib frente a placebo sobre el riesgo CV en una población genéticamente definida con un SCA reciente - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov". ensayosclinicos.gov . Consultado el 2 de diciembre de 2016 .