Actualmente, DalCor está llevando a cabo el ensayo confirmatorio Dal-GenE-2 con dalcetrapib y placebo en América del Norte en virtud de un acuerdo de Evaluación de Protocolo Especial (SPA) con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). [1]
Dal-GenE-2 (Dal-302), un estudio de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, evaluará el potencial de dalcetrapib para reducir la aparición de infarto de miocardio (IM) fatal y no fatal en aproximadamente 2000 pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA) reciente documentado y el genotipo AA en la variante rs1967309 en el gen ADCY9. [1]
Basándose en un descubrimiento genético de un estudio llamado dal-OUTCOMES [2] , que sugería que los pacientes con un síndrome coronario agudo reciente y un genotipo AA específico en un gen llamado ADCY9 podrían obtener un beneficio potencial para futuros eventos cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, DalCor Pharmaceuticals realizó un estudio llamado ensayo Dal-GenE [3] para validar estas observaciones. Aproximadamente el 20 % de la población total y hasta el 40 % de las personas de ascendencia africana tienen este genotipo AA específico.
Dal-GenE [3] fue un estudio aleatorizado y controlado con placebo para evaluar los efectos de dalcetrapib versus placebo sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con un síndrome coronario agudo reciente que presentaban este genotipo AA potencialmente protector. Los pacientes elegibles fueron tratados de manera óptima para sus factores de riesgo cardiovascular, como diabetes, hipertensión y colesterol LDL elevado. El criterio de valoración primario preespecificado fue el tiempo hasta el primer evento para el compuesto de muerte cardiovascular, paro cardíaco resucitado, infarto de miocardio (IM) no fatal o accidente cerebrovascular no fatal.
Los resultados publicados en 2022 mostraron que dalcetrapib no redujo significativamente el riesgo de ocurrencia del criterio de valoración principal de eventos cardiovasculares isquémicos al final del estudio en pacientes con un síndrome coronario agudo dentro de 1 a 3 meses de la aleatorización y el genotipo AA en la variante rs1967309 en el gen ADCY9. Sin embargo, los resultados del ensayo dal-GenE mostraron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 21% en infarto de miocardio fatal y no fatal en 6149 pacientes en 34 países, y una RRR del 45% para el mismo criterio de valoración en 1200 pacientes en América del Norte y confirmaron además el perfil de seguridad de dalcetrapib. [3]
El dalcetrapib [4] (DCI, nombre en código JTT-705 ) es un inhibidor de la CETP que originalmente estaba siendo desarrollado por F. Hoffmann–La Roche hasta mayo de 2012. [5] [6] DalCor Pharmaceuticals obtuvo la licencia de dalcetrapib como posible medicina de precisión pionera para pacientes con enfermedad cardiovascular. Al combinar conocimientos genéticos y clínicos en el programa de desarrollo, el dalcetrapib pretende reducir el infarto de miocardio (IM) fatal y no fatal después de un síndrome coronario agudo (SCA) reciente y ofrecer un resultado cardiovascular superior en un subconjunto genético específico de pacientes. Una prueba diagnóstica complementaria, desarrollada en conjunto con Roche Diagnostics, identifica a los pacientes con el genotipo específico, el genotipo AA en la variante rs1967309 en la adenilato ciclasa tipo 9 (ADCY9), que podrían beneficiarse potencialmente del tratamiento con dalcetrapib.
El fármaco inicialmente tenía como objetivo aumentar los niveles sanguíneos de colesterol HDL . [7] Las observaciones predominantes indican que los niveles altos de HDL-C se correlacionan con una mejor salud cardiovascular general, aunque no está claro si el aumento farmacológico de los niveles de HDL-C conduce en consecuencia a un beneficio en la salud cardiovascular. [8]
F. Hoffmann-La Roche llevó a cabo el ensayo de fase III dal-OUTCOMES que se detuvo en 2012 “debido a la falta de eficacia clínicamente significativa”. [6] Los resultados de dal-OUTCOMES se publicaron en noviembre de 2012. Posteriormente, un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) farmacogenómico realizado por el Instituto del Corazón de Montreal informó que los pacientes del estudio dal-OUTCOMES que portaban un alelo protector, el genotipo AA, en el SNP rs1967309 en el gen ADCY9 pueden haberse beneficiado de la terapia con dalcetrapib. [9] Los cambios en la inflamación y la capacidad de eflujo de colesterol observados en estos pacientes pueden explicar en parte los beneficios asociados con el genotipo protector. Estos hallazgos llevaron a DalCor Pharmaceuticals a realizar los ensayos dal-GenE [3] y Dal-GenE-2 [1] descritos anteriormente.