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Lipoproteína de alta densidad

Las lipoproteínas de alta densidad ( HDL ) son uno de los cinco grupos principales de lipoproteínas . [1] Las lipoproteínas son partículas complejas compuestas de múltiples proteínas que transportan todas las moléculas de grasa ( lípidos ) por el cuerpo dentro del agua fuera de las células. Por lo general, están compuestos por 80 a 100 proteínas por partícula (organizadas por una, dos o tres ApoA ). Las partículas de HDL aumentan de tamaño mientras circulan en la sangre, agregando más moléculas de grasa y transportando hasta cientos de moléculas de grasa por partícula. [2]

Descripción general

Las lipoproteínas se dividen en cinco subgrupos, por densidad/tamaño (una relación inversa), que también se correlaciona con la función y la incidencia de eventos cardiovasculares. A diferencia de las partículas de lipoproteínas más grandes, que transportan moléculas de grasa a las células, las partículas de HDL eliminan las moléculas de grasa de las células. Los lípidos transportados incluyen colesterol , fosfolípidos y triglicéridos ; las cantidades de cada uno son variables. [3]

Las concentraciones crecientes de partículas HDL se asocian con una disminución de la acumulación de aterosclerosis dentro de las paredes de las arterias, [4] reduciendo el riesgo de rupturas repentinas de la placa , enfermedades cardiovasculares , accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades vasculares . [2] Las partículas HDL se conocen comúnmente como "colesterol bueno" porque transportan moléculas de grasa fuera de las paredes arteriales, reducen la acumulación de macrófagos y, por lo tanto, ayudan a prevenir o incluso hacer retroceder la aterosclerosis. [5] Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que concentraciones muy altas de partículas HDL pueden asociarse con un mayor riesgo de mortalidad [6] y un mayor riesgo cardiovascular, especialmente en pacientes hipertensos. [7]

Pruebas

Debido al alto costo de medir directamente las partículas de proteínas HDL y LDL ( lipoproteínas de baja densidad ), comúnmente se realizan análisis de sangre para determinar el valor sustituto, HDL-C, es decir, el colesterol asociado con las partículas ApoA-1 /HDL. En personas sanas, alrededor del 30% del colesterol sanguíneo, junto con otras grasas, lo transporta el HDL. [5] Esto a menudo se contrasta con la cantidad de colesterol que se estima que se transporta dentro de las partículas de lipoproteínas de baja densidad, LDL , y se llama LDL-C. Las partículas de HDL eliminan las grasas y el colesterol de las células, incluso dentro del ateroma de la pared arterial , y los transportan de regreso al hígado para su excreción o reutilización; por lo tanto, el colesterol transportado dentro de las partículas HDL (HDL-C) a veces se denomina "colesterol bueno" (a pesar de ser el mismo que el colesterol en las partículas LDL). Aquellos con niveles más altos de HDL-C tienden a tener menos problemas con enfermedades cardiovasculares , mientras que aquellos con niveles bajos de colesterol HDL-C (especialmente menos de 40 mg/dL o aproximadamente 1 mmol/L) tienen mayores tasas de enfermedades cardíacas. [8] [ necesita actualización ] Los niveles más altos de HDL nativo se correlacionan con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular en personas sanas. [9] [ necesita actualización ]

El resto del colesterol sérico tras restar el HDL es el colesterol no HDL . La concentración de estos otros componentes, que pueden causar ateroma , se conoce como c-no-HDL . Ahora se prefiere como marcador secundario al LDL-C, ya que se ha demostrado que es un mejor predictor y se calcula más fácilmente. [10]

Estructura y función

Con un tamaño que oscila entre 5 y 17 nm, HDL es la más pequeña de las partículas de lipoproteínas . [2] Es el más denso porque contiene la mayor proporción de proteínas a lípidos . [2] Sus apolipoproteínas más abundantes son la apo AI y la apo A-II . Se ha documentado que una variante genética rara, ApoA-1 Milano , es mucho más eficaz tanto para proteger como para hacer retroceder la enfermedad arterial, la aterosclerosis .

El hígado sintetiza estas lipoproteínas como complejos de apolipoproteínas y fosfolípidos, que se asemejan a partículas de lipoproteínas esféricas aplanadas y libres de colesterol, [2] cuya estructura de RMN fue publicada recientemente; [11] los complejos son capaces de recoger el colesterol, transportado internamente, desde las células mediante la interacción con el transportador A1 del casete de unión a ATP (ABCA1) . [12] Una enzima plasmática llamada lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) convierte el colesterol libre en éster de colesterilo (una forma más hidrófoba de colesterol), que luego es secuestrado en el núcleo de la partícula de lipoproteína, lo que eventualmente hace que el HDL recién sintetizado asuma una forma esférica. Las partículas de HDL aumentan de tamaño a medida que circulan por la sangre e incorporan más moléculas de colesterol y fosfolípidos de las células y otras lipoproteínas, como por interacción con el transportador ABCG1 y la proteína transportadora de fosfolípidos (PLTP) . [2]

El HDL transporta el colesterol principalmente al hígado o a órganos esteroidogénicos como las glándulas suprarrenales , los ovarios y los testículos por vías directas e indirectas. El HDL es eliminado por receptores de HDL como el receptor depurador BI (SR-BI), que media la captación selectiva de colesterol del HDL. En humanos, probablemente la vía más relevante es la indirecta, que está mediada por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) . [2] Esta proteína intercambia triglicéridos de VLDL por ésteres de colesterilo de HDL. Como resultado, las VLDL se procesan en LDL , que se eliminan de la circulación mediante la vía del receptor de LDL . Los triglicéridos no son estables en el HDL, sino que son degradados por la lipasa hepática de modo que, finalmente, quedan pequeñas partículas de HDL, que reinician la absorción del colesterol por las células. [2]

El colesterol que llega al hígado se excreta hacia la bilis y, por tanto, hacia el intestino , directa o indirectamente, después de su conversión en ácidos biliares . La entrega de colesterol HDL a las glándulas suprarrenales, los ovarios y los testículos es importante para la síntesis de hormonas esteroides . [2]

Varios pasos en el metabolismo del HDL pueden participar en el transporte de colesterol desde los macrófagos cargados de lípidos de las arterias ateroscleróticas , denominadas células espumosas , hasta el hígado para su secreción en la bilis. Esta vía se ha denominado transporte inverso de colesterol y se considera la función protectora clásica del HDL frente a la aterosclerosis.

HDL transporta muchas especies de lípidos y proteínas, varias de las cuales tienen concentraciones muy bajas pero son biológicamente muy activas. Por ejemplo, el HDL y sus constituyentes proteicos y lipídicos ayudan a inhibir la oxidación , la inflamación , la activación del endotelio , la coagulación y la agregación plaquetaria . Todas estas propiedades pueden contribuir a la capacidad del HDL para proteger de la aterosclerosis, y aún no se sabe cuáles son las más importantes. Además, una pequeña subfracción de HDL brinda protección contra el parásito protozoario Trypanosoma brucei brucei . Esta subfracción de HDL, denominada factor lítico tripanosómico (TLF), contiene proteínas especializadas que, si bien son muy activas, son exclusivas de la molécula TLF. [13]

En la respuesta al estrés , el amiloide A sérico , que es una de las proteínas de fase aguda y una apolipoproteína, se incorpora bajo la estimulación de citoquinas ( interleucina 1 , interleucina 6 ) y cortisol, producido en la corteza suprarrenal y transportado al tejido dañado. en partículas HDL. En el lugar de la inflamación, atrae y activa los leucocitos. En las inflamaciones crónicas, su depósito en los tejidos se manifiesta como amiloidosis .

Se ha postulado que la concentración de partículas grandes de HDL refleja con mayor precisión la acción protectora, a diferencia de la concentración de partículas HDL totales. [14] Esta relación entre partículas grandes de HDL y HDL total varía ampliamente y se mide únicamente mediante ensayos de lipoproteínas más sofisticados que utilizan electroforesis (el método original desarrollado en la década de 1970) o métodos más nuevos de espectroscopia de RMN (consulte también resonancia magnética nuclear y espectroscopia ). desarrollado en la década de 1990.

Subfracciones

Se han identificado cinco subfracciones de HDL. Desde los más grandes (y más eficaces para eliminar el colesterol) hasta los más pequeños (y menos eficaces), los tipos son 2a, 2b, 3a, 3b y 3c. [15]

Epidemiología

Los hombres tienden a tener concentraciones de HDL notablemente más bajas, con un tamaño más pequeño y un contenido de colesterol más bajo que las mujeres. Los hombres también tienen una mayor incidencia de enfermedad cardíaca aterosclerótica . Estudios recientes confirman el hecho de que el HDL tiene un papel amortiguador para equilibrar los efectos del estado de hipercoagulabilidad en los diabéticos tipo 2 y disminuye el alto riesgo de complicaciones cardiovasculares en estos pacientes. Además, los resultados obtenidos en este estudio revelaron que existía una correlación negativa significativa entre el HDL y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). [ cita necesaria ]

Los estudios epidemiológicos han demostrado que las altas concentraciones de HDL (más de 60 mg/dL) tienen un valor protector contra enfermedades cardiovasculares como el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio . Las concentraciones bajas de HDL (por debajo de 40 mg/dL para los hombres, por debajo de 50 mg/dL para las mujeres) aumentan el riesgo de enfermedades ateroscleróticas . [ cita necesaria ]

Los datos del histórico estudio del corazón de Framingham mostraron que, para un nivel determinado de LDL, el riesgo de enfermedad cardíaca aumenta 10 veces a medida que el HDL varía de alto a bajo. Sin embargo, por el contrario, para un nivel fijo de HDL, el riesgo aumenta 3 veces a medida que el LDL varía de bajo a alto. [16] [17]

Incluso las personas con niveles de LDL muy bajos que reciben tratamiento con estatinas están expuestas a un mayor riesgo si sus niveles de HDL no son lo suficientemente altos. [18]

Estimación del HDL a través del colesterol asociado

Anteriormente, los laboratorios clínicos medían el colesterol HDL separando otras fracciones de lipoproteínas mediante ultracentrifugación o precipitación química con iones divalentes como Mg 2+ , y luego acoplaban los productos de una reacción de colesterol oxidasa a una reacción indicadora. El método de referencia todavía utiliza una combinación de estas técnicas. [19] La mayoría de los laboratorios utilizan ahora métodos analíticos homogéneos automatizados en los que las lipoproteínas que contienen apo B se bloquean utilizando anticuerpos contra la apo B, luego una reacción enzimática colorimétrica mide el colesterol en las partículas de HDL no bloqueadas. [20] También se puede utilizar HPLC . [21] Las subfracciones (HDL-2C, HDL-3C) se pueden medir, [22] pero no se ha determinado la importancia clínica de estas subfracciones. [23] La medición de la capacidad reactiva de apo-A se puede utilizar para medir el colesterol HDL, pero se cree que es menos precisa. [ cita necesaria ]

Rangos recomendados

La Asociación Estadounidense del Corazón , los NIH y el NCEP proporcionan un conjunto de pautas para los niveles de HDL en ayunas y el riesgo de enfermedad cardíaca . [24] [25] [26]

Un nivel alto de LDL con un nivel bajo de HDL es un factor de riesgo adicional de enfermedad cardiovascular. [27]

Medición de la concentración y el tamaño de HDL

A medida que la tecnología ha reducido los costos y los ensayos clínicos han seguido demostrando la importancia del HDL, los métodos para medir directamente las concentraciones y el tamaño de HDL (que indica la función) a costos más bajos se han vuelto más ampliamente disponibles y se consideran cada vez más importantes para evaluar el riesgo individual de enfermedad arterial progresiva. enfermedades y métodos de tratamiento. [ cita necesaria ]

Mediciones de electroforesis

Dado que las partículas de HDL tienen una carga negativa neta y varían según la densidad y el tamaño, la ultracentrifugación combinada con electroforesis se ha utilizado desde antes de 1950 para enumerar la concentración de partículas de HDL y clasificarlas por tamaño con un volumen específico de plasma sanguíneo. Las partículas HDL más grandes transportan más colesterol.

Mediciones de RMN

La concentración y el tamaño de las partículas de lipoproteínas se pueden estimar mediante huellas dactilares por resonancia magnética nuclear . [28]

Concentraciones óptimas de HDL total y grande.

Las concentraciones de partículas HDL generalmente se clasifican por percentiles de tasa de eventos según las personas que participan y son rastreadas en el ensayo MESA [29] , un estudio de investigación médica patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos.

La incidencia más baja de eventos ateroscleróticos a lo largo del tiempo ocurre en aquellos con las concentraciones más altas de partículas HDL totales (el cuarto superior, >75%) y las concentraciones más altas de partículas grandes de HDL. En las pruebas clínicas se proporcionan de forma rutinaria múltiples medidas adicionales, incluidas concentraciones de partículas de LDL, concentraciones de partículas pequeñas de LDL, concentraciones de VLDL, estimaciones de resistencia a la insulina y mediciones estándar de lípidos y colesterol (para comparar los datos plasmáticos con los métodos de estimación discutidos anteriormente).

Aumento de los niveles de HDL

Si bien los niveles más altos de HDL se correlacionan con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, no se ha demostrado que ningún medicamento utilizado para aumentar el HDL mejore la salud. [2] [30] A partir de 2017, se estaban estudiando numerosos cambios en el estilo de vida y medicamentos para aumentar los niveles de HDL. [2]

Las partículas de lipoproteína HDL que contienen apolipoproteína C3 se asocian con un mayor riesgo, en lugar de una disminución, de enfermedad coronaria . [31]

Dieta y ejercicio

Ciertos cambios en la dieta y el ejercicio pueden tener un impacto positivo en el aumento de los niveles de HDL: [32]

La mayoría de las grasas saturadas aumentan el colesterol HDL en diversos grados, pero también aumentan el colesterol total y el LDL. [46]

Drogas recreativas

Los niveles de HDL pueden aumentar al dejar de fumar , [38] o al consumir alcohol de leve a moderado . [47] [48] [49] [50] [51] [52]

El cannabis en análisis no ajustados, el consumo pasado y actual de cannabis no se asoció con niveles más altos de HDL-C. [53] Un estudio realizado en 4635 pacientes no demostró ningún efecto sobre los niveles de HDL-C (P = 0,78) [los valores medios (error estándar) de HDL-C en sujetos de control (nunca utilizados), usuarios anteriores y usuarios actuales fueron 53,4 ( 0,4), 53,9 (0,6) y 53,9 (0,7) mg/dL, respectivamente]. [53]

Los esteroides anabólicos androgénicos exógenos , en particular los esteroides anabólicos 17α-alquilados y otros administrados por vía oral, pueden reducir el HDL-C en un 50 por ciento o más. [54] Otros agonistas de los receptores de andrógenos , como los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos, también pueden reducir el HDL. Como existe cierta evidencia de que la reducción de HDL es causada por un aumento del transporte inverso de colesterol , se desconoce si el efecto reductor de HDL de los agonistas AR es pro o antiaterogénico. [55]

Medicamentos farmacéuticos y niacina.

La terapia farmacológica para aumentar el nivel de colesterol HDL incluye el uso de fibratos y niacina . No se ha demostrado que los fibratos tengan un efecto sobre las muertes generales por todas las causas, a pesar de sus efectos sobre los lípidos. [56]

La niacina (ácido nicotínico, una forma de vitamina B3 ) aumenta el HDL al inhibir selectivamente la diacilglicerol aciltransferasa 2 hepática, reduciendo la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL a través de un receptor HM74 [57] también conocido como receptor de niacina 2 y HM74A/GPR109A, [58] receptor de niacina. 1 .

Las dosis farmacológicas (1 a 3 gramos/día) de niacina aumentan los niveles de HDL entre un 10% y un 30%, [59] lo que lo convierte en el agente más potente para aumentar el colesterol HDL. [60] [61] Un ensayo clínico aleatorizado demostró que el tratamiento con niacina puede reducir significativamente la progresión de la aterosclerosis y los eventos cardiovasculares. [62] Los productos de niacina vendidos como "sin descarga", es decir, que no tienen efectos secundarios como "niacina descarga ", no contienen, sin embargo, ácido nicotínico libre y, por lo tanto, son ineficaces para aumentar el HDL, mientras que los productos vendidos como "sin descarga" liberación" puede contener ácido nicotínico libre, pero "algunas marcas son hepatotóxicas"; por lo tanto, la forma recomendada de niacina para elevar el HDL es la preparación más barata y de liberación inmediata. [63] Tanto los fibratos como la niacina aumentan la homocisteína tóxica en las arterias , un efecto que puede contrarrestarse consumiendo también un multivitamínico con cantidades relativamente altas de vitamina B, pero múltiples ensayos europeos de los cócteles de vitamina B más populares, un ensayo que muestra un 30% reducción promedio de homocisteína, aunque no muestran problemas, tampoco han mostrado ningún beneficio en la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares. Un estudio de niacina de liberación prolongada (Niaspan) realizado en 2011 se detuvo prematuramente porque los pacientes que agregaron niacina a su tratamiento con estatinas no mostraron ningún aumento en la salud del corazón, pero sí experimentaron un aumento en el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. [64]

Por el contrario, si bien el uso de estatinas es eficaz contra los niveles elevados de colesterol LDL, la mayoría tiene poco o ningún efecto para aumentar el colesterol HDL. [60] Sin embargo, se ha demostrado que la rosuvastatina y la pitavastatina aumentan significativamente los niveles de HDL. [sesenta y cinco]

Se ha demostrado que Lovaza aumenta el HDL-C. [66] Sin embargo, la mejor evidencia hasta la fecha sugiere que no tiene ningún beneficio para la prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular.

El modulador de PPAR GW501516 ha demostrado un efecto positivo sobre el HDL-C [67] y un antiaterogénico cuando el LDL es un problema. [68] Sin embargo, la investigación sobre el fármaco se suspendió después de que se descubrió que causaba un rápido desarrollo de cáncer en varios órganos en ratas. [69] [70]

Ver también

Referencias

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