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Apolipoproteína C-III

La apolipoproteína C-III, también conocida como apo-CIII y apolipoproteína C3 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APOC3 . La apo-CIII es secretada por el hígado y el intestino delgado, y se encuentra en lipoproteínas ricas en triglicéridos como los quilomicrones , las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el colesterol remanente . [5]

Estructura

La apoC-III es una proteína relativamente pequeña que contiene 79 aminoácidos que pueden ser glicosilados en la treonina -74. [6] Las glicoformas más abundantes se caracterizan por un disacárido galactosa unido a O y N -acetilgalactosamina (Gal–GalNAc), modificado posteriormente con hasta dos residuos de ácido siálico . Las glicoformas menos abundantes se caracterizan por fracciones de glicano más complejas y fucosiladas . [7]

Función

APOC3 inhibe la lipoproteína lipasa y la lipasa hepática ; se cree que inhibe la captación hepática [8] de partículas ricas en triglicéridos . Los genes APOA1 , APOC3 y APOA4 están estrechamente vinculados tanto en los genomas de ratas como en los humanos . Los genes AI y A-IV se transcriben a partir de la misma cadena, mientras que los genes A-1 y C-III se transcriben de forma convergente. Un aumento en los niveles de apoC-III induce el desarrollo de hipertrigliceridemia . Evidencias recientes sugieren un papel intracelular para Apo-CIII en la promoción del ensamblaje y secreción de partículas VLDL ricas en triglicéridos de las células hepáticas en condiciones ricas en lípidos. [9] Sin embargo, se ha demostrado que dos mutaciones puntuales naturales en la secuencia codificante de apoC3 humana, a saber, Ala23Thr y Lys58Glu, eliminan el ensamblaje intracelular y la secreción de partículas VLDL ricas en triglicéridos de las células hepáticas. [10] [11]

Importancia clínica

La sobreexpresión de Apo-CIII en humanos contribuye a la aterosclerosis . [5] Se han descubierto dos nuevos haplotipos de susceptibilidad (específicamente, P2-S2-X1 y P1-S2-X1) en el grupo de genes ApoAI-CIII-AIV en el cromosoma 11q 23; estos confieren un riesgo aproximadamente tres veces mayor de enfermedad cardíaca coronaria en diabetes mellitus normal [12] así como en diabetes no insulínica . [13] En personas con diabetes tipo 2 , la Apo-CIII plasmática elevada se asocia con triglicéridos plasmáticos más altos y una mayor calcificación de la arteria coronaria (una medida de aterosclerosis subclínica ). [14]

La apo-CIII retrasa el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos. Las partículas de colesterol HDL que contienen apo-CIII se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca coronaria, en lugar de una disminución. [15]

Las elevaciones de Apo-CIII asociadas con polimorfismos de un solo nucleótido encontrados en estudios de variación genética pueden predisponer a los pacientes a la enfermedad del hígado graso no alcohólico , [16] aunque la asociación ha sido cuestionada [17] y puede ser específica de ciertas etnias [18] [19] o de personas sin obesidad central . [20]

Se ha descubierto que los oligonucleótidos antisentido que se unen al ARNm de APOC3 y evitan su traducción reducen los episodios de pancreatitis aguda en personas con síndrome de quilomicronemia familiar y disminuyen sus niveles de triglicéridos en sangre. Los efectos adversos incluyen trombocitopenia , que se puede prevenir al dirigir la expresión hepatocelular de APOC3 con un oligonucleótido modificado químicamente. [21]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Apolipoproteína CIII y HDL

La apolipoproteína CIII también se encuentra en las partículas HDL. La formación de HDL que contiene APOCIII no es una cuestión de simple unión de APOCII a partículas HDL preexistentes, sino que requiere el transporte de lípidos por ABCA1 de una manera similar a la de las HDL que contienen APOA1. [22] La acumulación de APOCIII en HDL es importante para el mantenimiento de la homeostasis de los triglicéridos plasmáticos, ya que evita una cantidad excesiva de APOCIII en las VLDL y otras lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo que previene la inhibición de LpL mediada por APOCIII y la posterior hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos. Esto puede explicar la hipertrigliceridemia asociada con la deficiencia de ABCA1 en pacientes con enfermedad de Tangier.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110245 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032081 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Khetarpal SA, Zeng X, Millar JS, Vitali C, Somasundara AVH, Zanoni P, Landro JA, Barucci N, Zavadoski WJ, Sun Z, de Haard H, Toth IV, Peloso GM, Natarajan P, Cuchel M, Lund-Katz S, Phillips MC, Tall AR, Kathiresan S, DaSilva-Jardine P, Yates NA, Rader D (2017). "Una variante sin sentido de APOC3 humana y un anticuerpo monoclonal aceleran la depuración de apoC-III y reducen los niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos". Nature Medicine . 23 (9): 1086–1094. doi :10.1038/nm.4390. PMC 5669375 . PMID  28825717. 
  6. ^ Vaith P, Assmann G, Uhlenbruck G (junio de 1978). "Caracterización de la cadena lateral de oligosacáridos de la apolipoproteína C-III de lipoproteínas de muy baja densidad del plasma humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 541 (2): 234–40. doi :10.1016/0304-4165(78)90396-3. PMID  208636.
  7. ^ Nicolardi S, van der Burgt YE, Dragan I, Hensbergen PJ, Deelder AM (mayo de 2013). "Identificación de nuevas glicoformas de apolipoproteína CIII con espectrometría de masas MALDI-FTICR de resolución ultraalta de sueros humanos". Journal of Proteome Research . 12 (5): 2260–68. doi :10.1021/pr400136p. PMID  23527852. S2CID  19296928.
  8. ^ Mendivil CO, Zheng C, Furtado J, Lel J, Sacks FM (febrero de 2010). "Metabolismo de lipoproteínas de muy baja densidad y lipoproteínas de baja densidad que contienen apolipoproteína C-III y no otras apolipoproteínas pequeñas". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 30 (2): 239–45. doi :10.1161/ATVBAHA.109.197830. PMC 2818784 . PMID  19910636. 
  9. ^ Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, Links PH, Zhao Y, Iqbal J, Hussain MM, Parks RJ, Wang Y, Yao Z (enero de 2010). "La expresión de la apolipoproteína C-III en células McA-RH7777 mejora el ensamblaje y la secreción de VLDL en condiciones ricas en lípidos". Journal of Lipid Research . 51 (1): 150–161. doi : 10.1194/M900346-JLR200 . PMC 2789775 . PMID  19622837. 
  10. ^ Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, Zhou H, Jiang ZG, Zhao Y, Iqbal J, Hussain MM, Figeys D, Wang Y, Yao Z (junio de 2010). "Análisis funcional de la mutación sin sentido APOC3 Ala23Thr asociada con hipotrigliceridemia humana". Journal of Lipid Research . 51 (6): 1524–1534. doi : 10.1194/jlr.M005108 . PMC 3035516 . PMID  20097930. 
  11. ^ Qin W, Sundaram M, Wang Y, Zhou H, Zhong S, Chang CC, Manhas S, Yao EF, Parks RJ, McFie PJ, Stone SJ, Jiang ZG, Wang C, Figeys D, Jia W, Yao Z (agosto de 2011). "La mutación sin sentido en APOC3 dentro del dominio de unión lipídica C-terminal de ApoC-III humana da como resultado un ensamblaje y secreción deficientes de lipoproteínas de muy baja densidad ricas en triacilglicerol: evidencia de que ApoC-III desempeña un papel importante en la formación de precursores lipídicos dentro del lumen microsomal". The Journal of Biological Chemistry . 286 (31): 27769–27780. doi : 10.1074/jbc.M110.203679 . PMC 3149367 . PMID  21676879. 
  12. ^ Singh P, Singh M, Kaur TP, Grewal SS (noviembre de 2008). "Un nuevo haplotipo en la región del gen ApoAI-CIII-AIV es perjudicial para los indios del noroeste con enfermedad cardíaca coronaria". Revista internacional de cardiología . 130 (3): e93–5. doi :10.1016/j.ijcard.2007.07.029. PMID  17825930.
  13. ^ Singh P, Singh M, Gaur S, Kaur T (junio de 2007). "El grupo de genes ApoAI-CIII-AIV y su relación con los niveles de lípidos en la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardíaca coronaria: determinación de un nuevo haplotipo susceptible". Diabetes & Vascular Disease Research . 4 (2): 124–29. doi :10.3132/dvdr.2007.030. PMID  17654446. S2CID  23793589.Icono de acceso abierto
  14. ^ Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV, Qasim A, Rader DJ, Reilly MP (2015). "Niveles plasmáticos de apolipoproteína C-III, triglicéridos y calcificación de la arteria coronaria en diabéticos tipo 2". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 35 (8): 1880–1888. doi :10.1161/ATVBAHA.115.305415. PMC 4556282 . PMID  26069232. 
  15. ^ Sacks FM, Zheng C, Cohn JS (2011). "Complejidades del metabolismo de la apolipoproteína C-III plasmática". Journal of Lipid Research . 52 (6): 1067–1070. doi : 10.1194/jlr.E015701 . PMC 3090227 . PMID  21421846. 
  16. ^ Petersen RF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang XM, Dzjura J, Lifton RP, Shulman GI (2010). "Variantes del gen de la apoliproteína C3 en la enfermedad del hígado graso no alcohólico". New England Journal of Medicine . 362 (12): 1082–1089. doi :10.1056/NEJMoa0907295. PMC 2976042 . PMID  20335584. 
  17. ^ Richart C, August T, Terra X (2010). "Correspondencia: variantes del gen de la apolipoproteína C3 en la enfermedad del hígado graso no alcohólico". New England Journal of Medicine . 363 (2): 193–195. doi :10.1056/NEJMc1005265. PMID  20647217.
  18. ^ Wang J, Ye C, Fei S (2020). "Asociación entre los polimorfismos de APOC3 y el riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico: un metaanálisis". Ciencias de la salud africanas . 20 (4). Facultad de Medicina Makerere: 1800–1804. doi :10.4314/ahs.v20i4.34. PMC 8351815 . PMID  34394242. 
  19. ^ Chen BF, Chien Y, Tsai PH, Perng PC, Yang YP, Hsueh KC, Liu CH, Wang YH (2021). "Un metaanálisis compatible con PRISMA de los polimorfismos de la apolipoproteína C3 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Revista de la Asociación Médica China . 84 (10): 923–929. doi : 10.1097/JCMA.0000000000000564 . PMID  34108427.
  20. ^ Peter A, Kantartzis K, Machicao F, Machann J, Wagner S, Templin S, Königsrainer I, Königsrainer A, Schick F, Fritsche A, Häring HU, Stefan N (2012). "La obesidad visceral modula el impacto de las variantes del gen de la apolipoproteína C3 sobre el contenido de grasa del hígado". Revista Internacional de Obesidad . 36 (6): 774–782. doi :10.1038/ijo.2011.154. PMID  21829161. S2CID  205154071.
  21. ^ Stroes ES, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, Hegele RA, Arca M, Ballantyne CM, Soran H, Prohaska TA, Xia S, Ginsberg HN, Witztum JL, Tsimikas S, et al. (Balance Investigators) (2024). "Olezarsen, pancreatitis aguda y síndrome de quilomicronemia familiar". New England Journal of Medicine . 390 (19): 1781–1792. doi :10.1056/NEJMoa2400201. PMID  38587247.
  22. ^ Kypreos KE (2008). "ABCA1 promueve la biogénesis de novo de partículas HDL que contienen apolipoproteína CIII in vivo y modula la gravedad de la hipertrigliceridemia inducida por apolipoproteína CIII". Bioquímica . 47 (39): 10491–10502. doi :10.1021/bi801249c. PMID  18767813.

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