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Apolipoproteína AI

La apolipoproteína AI (Apo-AI) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APOA1 . [5] [6] Como componente principal de las partículas HDL , tiene un papel específico en el metabolismo de los lípidos .

Estructura

APOA1 se encuentra en el cromosoma 11 , siendo su ubicación específica 11q23-q24. El gen contiene 4 exones. [7] La ​​apolipoproteína AI codificada es una proteína de 28,1 kDa compuesta por 243 aminoácidos; se han observado 21 péptidos a través de datos de espectrometría de masas. [8] [9] Debido al empalme alternativo , existen múltiples variantes de transcripción de APOA1 , incluida al menos una que codifica una preproteína Apo-AI. [7]

Función

La apolipoproteína AI es el principal componente proteico de las partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) en el plasma . [10]

Los quilomicrones secretados por el enterocito intestinal también contienen Apo-AI, pero se transfiere rápidamente a HDL en el torrente sanguíneo. [11]

La proteína, como componente de las partículas HDL, permite el eflujo de moléculas de grasa al aceptar grasas desde el interior de las células (incluidos los macrófagos dentro de las paredes de las arterias que se han sobrecargado con grasas ingeridas de partículas LDL oxidadas) para su transporte (en el agua fuera de las células) a otros lugares, incluso de regreso a las partículas LDL o al hígado para su excreción.

Es un cofactor de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT), responsable de la formación de la mayoría de los ésteres de colesterol plasmáticos . La apolipoproteína AI también se ha aislado como factor estabilizador de la prostaciclina (PGI2), por lo que puede tener un efecto anticoagulante. [12] Los defectos en el gen que la codifica están asociados con deficiencias de HDL, incluida la enfermedad de Tangier , y con amiloidosis sistémica no neuropática . [7]

La apo-AI se utiliza a menudo como biomarcador para la predicción de enfermedades cardiovasculares. La relación apoB-100/apoA-I (es decir, partículas LDL y más grandes frente a partículas HDL), la relación lipoproteica medida por RMN ( lipoproteína de baja densidad [LDL]/(HDL) y más aún, siempre ha tenido una correlación más fuerte con las tasas de eventos de infarto de miocardio que los métodos más antiguos de medición del transporte de lípidos en el agua fuera de las células. [13]

La apo-AI se mide rutinariamente mediante inmunoensayos como ELISA o nefelometría .

Aplicaciones

La Apo-AI se puede utilizar para crear nanodiscos de lipoproteínas in vitro para sistemas de expresión de membrana libre de células. [14]

Importancia clínica

Actividad asociada con niveles altos de HDL-C y protección contra enfermedades cardíacas

Como componente principal del complejo de lipoproteína de alta densidad ( partículas protectoras "que eliminan la grasa" ), la Apo-AI ayuda a eliminar las grasas, incluido el colesterol , de los glóbulos blancos dentro de las paredes arteriales, lo que hace que los glóbulos blancos (GB) tengan menos probabilidades de sobrecargarse de grasa, transformarse en células espumosas, morir y contribuir al ateroma progresivo . Cinco de los nueve hombres que portaron una mutación (E164X) que tenían al menos 35 años de edad habían desarrollado una enfermedad coronaria prematura . [15] Uno de los cuatro mutantes de Apo-AI está presente en aproximadamente el 0,3% de la población japonesa, pero se encuentra en el 6% de aquellos con niveles bajos de colesterol HDL. [16]

ApoA-I Milano es un mutante natural de Apo-AI, encontrado en unas pocas familias en Limone sul Garda , Italia, y, por trabajo de detective de árbol genealógico de registros genéticos + eclesiásticos, rastreado a un solo individuo, Giovanni Pomarelli, en el siglo XVIII. [17] Descrito en 1980, fue la primera anomalía molecular conocida de las apolipoproteínas . [18] Paradójicamente, los portadores de esta mutación tienen niveles muy bajos de HDL-C (colesterol HDL), pero no aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca, y a menudo viven hasta los 100 años o más. Esta observación inusual fue lo que llevó a los investigadores italianos a rastrear lo que estaba sucediendo y condujo al descubrimiento de apoA-I Milano (la ciudad, Milán, a ~160 km de distancia, en la que se encontraba el laboratorio del investigador). Bioquímicamente, apo A1 contiene un puente de cisteína adicional , lo que hace que exista como un homodímero o como un heterodímero con Apo-AII. Sin embargo, la actividad cardioprotectora mejorada de este mutante (que probablemente depende del eflujo de grasa y colesterol) no puede ser replicada fácilmente por otros mutantes de cisteína. [19]

Los dímeros de Apo-AI Milano recombinantes formulados en liposomas pueden reducir los ateromas en modelos animales hasta en un 30 %. [20] También se ha demostrado en pequeños ensayos clínicos que Apo-AI Milano tiene un efecto estadísticamente significativo en la reducción (reversión) de la acumulación de placa en las paredes arteriales. [21] [22]

En ensayos en humanos se midió la reversión de la acumulación de placa en el transcurso de cinco semanas. [21] [23]

Nuevos haplotipos dentro del grupo de genes de la apolipoproteína AI-CIII-AIV

Un estudio de 2008 describe dos nuevos haplotipos de susceptibilidad, P2-S2-X1 y P1-S2-X1, descubiertos en el grupo de genes ApoAI-CIII-AIV en el cromosoma 11q23, que confieren un riesgo aproximadamente tres veces mayor de enfermedad cardíaca coronaria en pacientes normales [24] así como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. [25]

Papel en otras enfermedades

El polimorfismo AG/A en el promotor del gen APOA1 se ha asociado con la edad en la que se presenta la enfermedad de Alzheimer . [26] La protección contra la enfermedad de Alzheimer por Apo-AI puede depender de una interacción sinérgica con el alfa-tocoferol . [27] El amiloide depositado en la rodilla después de la cirugía consiste principalmente en Apo-AI secretada por los condrocitos ( células del cartílago ). [28] Una amplia variedad de síntomas de amiloidosis se asocian con mutantes APOA1 raros.

La apo-AI se une al lipopolisacárido o endotoxina y tiene un papel importante en la función antiendotoxina de HDL. [29]

En un estudio, se detectó una disminución de los niveles de Apo-AI en el LCR , el cerebro y los tejidos periféricos de pacientes con esquizofrenia . [30]

Impacto epistático de Apo-AI

La apolipoproteína AI y la ApoE interactúan epistáticamente para modular los niveles de triglicéridos en pacientes con enfermedad coronaria. Individualmente, no se encontró que la Apo-AI ni la ApoE estuvieran asociadas con los niveles de triglicéridos (TG), pero la epistasis por pares (modelo aditivo x aditivo) exploró sus contribuciones sinérgicas significativas con niveles elevados de TG (P < 0,01). [31]

Factores que afectan la actividad de Apo-AI

En un estudio de 2005 se informó que la producción de Apo-AI se reduce con el calcitriol . Se concluyó que esta regulación ocurre a nivel de transcripción: el calcitriol altera coactivadores o correpresores aún desconocidos, lo que resulta en la represión de la actividad del promotor APOA1 . Simultáneamente, la producción de Apo-AI aumentó con el antagonista de la vitamina D, ZK-191784. [32]

El ejercicio o el tratamiento con estatinas pueden provocar un aumento en los niveles de HDL-C al inducir la producción de Apo-AI, pero esto depende del polimorfismo del promotor G/A. [33]

Interacciones

Se ha demostrado que la apolipoproteína A1 interactúa con:

Socios de unión potenciales

El precursor de unión de la apolipoproteína AI, un pariente de APOA-1 abreviado APOA1BP , tiene una interacción bioquímica prevista con la proteína que contiene el dominio de la carbohidrato quinasa . La relación entre estas dos proteínas está sustentada por la coocurrencia a través de genomas y la coexpresión. [37] El ortólogo de CARKD en E. coli contiene un dominio que no está presente en ningún ortólogo eucariota. Este dominio tiene una alta identidad de secuencia con APOA1BP. CARKD es una proteína de función desconocida y se desconoce la base bioquímica de esta interacción.

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Véase también

Referencias

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Enlaces externos