La apolipoproteína AI Milano (también ETC-216 , ahora MDCO-216 ) es una variante mutada de origen natural de la proteína apolipoproteína A1 que se encuentra en el HDL humano , la partícula de lipoproteína que transporta el colesterol desde los tejidos al hígado y se asocia con la protección contra las enfermedades cardiovasculares . ApoA-I Milano fue identificada por primera vez por el Dr. Cesare Sirtori en Milán , quien también demostró que su presencia reducía significativamente las enfermedades cardiovasculares , aunque provocaba una reducción de los niveles de HDL y un aumento de los niveles de triglicéridos . [1]
La mutación ApoA-I Milano fue encontrada por investigadores de la Universidad de Milán después de su investigación en 1974 de un fenotipo bajo de HDL /alto de triglicéridos exhibido por Valerio Dagnoli de Limone sul Garda , un pequeño pueblo en el norte de Italia . [2] : 163 Limone tenía sólo 1.000 habitantes en ese momento y cuando se realizaron análisis de sangre a toda la población de la aldea, se encontró que la mutación estaba presente en aproximadamente el 3,5% de la población local. [2] : 163 La mutación se remonta a un hombre, Giovanni Pomarelli, [3] que nació en el pueblo en 1780 y se la transmitió a su descendencia. [4] [2] : 163 [5] Se caracteriza por la sustitución de arginina por cisteína en la posición 173 (197 para UniProt). [6] La mutación se conoce en la nomenclatura del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) como rs28931573. [7]
En la década de 1990, investigadores del Centro Médico Cedars-Sinai demostraron que la inyección de una versión sintética del mutante ApoA-I en conejos y ratones podía revertir la acumulación de placa vascular . [2] : 164
El primer estudio sobre el uso del mutante ApoA-I en humanos se llevó a cabo en 1996 mediante una colaboración tripartita entre la Universidad de Milán y las empresas Pharmacia y Upjohn , centrándose en el tratamiento de la aterosclerosis . [2] : 164
El ensayo ApoA-I Milano, publicado en JAMA en 2003, [8] fue el primer ensayo publicado, controlado con placebo, de 2 niveles de dosis, en humanos. Este fue un ensayo de prevención secundaria en el sentido de que los incluidos eran personas que acudieron a un hospital participante con angina inestable y aceptaron dar su consentimiento para un ensayo riguroso, mucho más allá de las pruebas y el tratamiento de la práctica clínica habitual, para evaluar si esta variante de la proteína HDL, que era tan eficaz. en animales, también funcionaría en humanos. Este ensayo fue iniciado por Steven Nissen de la Clínica Cleveland después de que Roger Newton de Esperion lo solicitara para examinar los efectos de la proteína mutante mediante imágenes de ultrasonido intravascular . [2] : 164 Esperion proporcionó la proteína, cuyo nombre en código es ETC-216, durante la duración del ensayo. [8] : 2293
Debido a su eficacia potencial, se especuló que el desarrollo de ApoA-I Milano sintética podría ser un factor clave en la erradicación de la enfermedad coronaria . [9]
Esperion Therapeutics , una nueva empresa de capital de riesgo de alta tecnología, demostró eficacia tanto en animales como en humanos, gastando muchos millones de dólares durante varios años para realizar un único ensayo en humanos que demostró una eficacia impresionante y rápida mediante IVUS de arterias coronarias. Sin embargo, durante el transcurso del proyecto solo produjeron suficiente ApoA-I Milano para tratar parcialmente a treinta de las cuarenta y cinco personas en el ensayo aleatorio, dándoles una dosis semanal a cada una durante cinco semanas. Los resultados del ensayo se publicaron en JAMA (5 de noviembre de 2003). [8]
Actualmente, no hay ningún medicamento disponible comercialmente basado en ApoA-1 Milano. Los derechos de ApoA-I Milano fueron adquiridos en 2003 por Pfizer . Conocida clínicamente como ETC-216, Pfizer no avanzó en los ensayos, probablemente porque la proteína compleja es muy costosa de producir y debe administrarse por vía intravenosa , lo que limita su aplicación en comparación con los medicamentos orales. [10] [11]
Pfizer, después de que el agente CETP torcetrapib fracasara en un gran ensayo de seguridad en humanos, decidió salir del mercado cardiovascular en 2008, aunque continúa comercializando Lipitor de manera agresiva.
Esperion, de la que Pfizer se deshizo en 2008, [12] ha vuelto al negocio y continúa trabajando en terapias miméticas de HDL. [13] La empresa estableció un acuerdo con TransGenRx como fuente de proteínas. [14]
SemBioSys Genetics Inc. , con sede en Calgary, era una empresa de biotecnología que utilizaba Safflower para desarrollar cantidades comerciales de ApoA-I Milano. [ cita necesaria ] El 11 de octubre de 2011, SemBioSys Genetics firmó un acuerdo de colaboración de plataforma y comercialización de múltiples productos con Tasly Pharmaceuticals de Tianjin (China). En mayo de 2012, SemBioSys puso fin a sus operaciones y anunció que Tasly había rescindido su acuerdo. [15]
El 22 de diciembre de 2009, The Medicines Company [1] anunció que había firmado un acuerdo de licencia mundial exclusivo con Pfizer Inc. para ApoA-I Milano, al que luego rebautizó como MDCO-216. [16] [17]
El 12 de julio de 2010, The Medicines Company firmó un contrato de desarrollo y fabricación farmacéutica con OctoPlus (empresa de desarrollo y distribución de fármacos con sede en los Países Bajos) para realizar el desarrollo de procesos y la fabricación clínica de MDCO-216. [18] Después de que un estudio de prueba no logró producir resultados suficientemente significativos en comparación con otros medicamentos que se estaban probando, en 2016 The Medicines Company interrumpió el desarrollo de MDCO-216. [19]
Cardigant Medical es una empresa de biotecnología con sede en Los Ángeles que trabajó para comercializar ApoA-I Milano para tratar diversas enfermedades vasculares. A partir de 2021, no se han informado nuevos ensayos o comercialización, y el dominio web del sitio web de la empresa (http://www.cardigant.com Archivado el 20 de junio de 2019 en Wayback Machine ) ha caducado.
