Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
El transportador de casete de unión a ATP ABCA1 (miembro 1 de la subfamilia de transportadores humanos ABCA), también conocido como proteína reguladora del flujo de salida de colesterol (CERP), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCA1 . [5] Este transportador es un importante regulador de la homeostasis celular del colesterol y los fosfolípidos .
Enfermedad de Tánger
Varios grupos descubrieron que una mutación en la proteína ABCA1 es responsable de causar la enfermedad de Tánger en 1998. El grupo de Gerd Schmitz en Alemania [6] y el grupo de Michael Hayden en Columbia Británica [7] estaban utilizando técnicas genéticas estándar y ADN de genealogías familiares. para localizar la mutación. El grupo de Richard Lawn en CV Therapeutics en Palo Alto, California, utilizó micromatrices de ADNc, que eran relativamente nuevas en ese momento, para evaluar los perfiles de expresión genética de líneas celulares creadas a partir de individuos normales y afectados. [8] Mostraron que líneas celulares de pacientes con enfermedad de Tánger mostraban una regulación diferencial del gen ABCA1. La secuenciación posterior del gen identificó las mutaciones. Este grupo recibió un premio de la Asociación Estadounidense del Corazón por su descubrimiento. [9] La enfermedad de Tánger se ha identificado en casi 100 pacientes en todo el mundo, y los pacientes tienen una amplia gama de fenotipos bioquímicos y clínicos, ya que se han identificado más de 100 mutaciones diferentes en ABCA1 que dan como resultado la enfermedad. [10]
Función
La proteína asociada a la membrana codificada por este gen es miembro de la superfamilia de transportadores del casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan varias moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína es miembro de la subfamilia ABCA. Los miembros de la subfamilia ABCA comprenden la única subfamilia ABC importante que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares. Con el colesterol como sustrato, esta proteína funciona como una bomba de eflujo de colesterol en la vía de eliminación de lípidos celulares. [11] [12]
Si bien la estructura 3D completa de ABCA1 sigue siendo relativamente desconocida, se ha determinado en cierta medida el extremo c. El extremo c-terminal ABCA1 contiene un dominio PDZ , responsable de mediar las interacciones proteína-proteína, así como un motivo VFVNFA esencial para la actividad de eflujo de lípidos. [10]
Papel fisiológico
ABCA1 media la salida de colesterol y fosfolípidos a apolipoproteínas pobres en lípidos (apoA1 y apoE) ( transporte inverso de colesterol ), que luego forman lipoproteínas de alta densidad (HDL) nacientes. También media el transporte de lípidos entre Golgi y la membrana celular . Dado que esta proteína es necesaria en todo el cuerpo, se expresa de forma ubicua como una proteína de 220 kDa . Está presente en mayores cantidades en los tejidos que transportan o participan en el recambio de lípidos, como el hígado, el intestino delgado y el tejido adiposo. [13]
Los factores que actúan sobre la expresión del transportador ABCA1 o su modificación postraduccional son también moléculas que intervienen en su funcionamiento posterior como los ácidos grasos , el colesterol y también las citocinas y el AMPc . [14] La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediante una vía dependiente de ABCA1. [15] También se informa que otros metabolitos endógenos más vagamente relacionados con las funciones ABCA1 influyen en la expresión de este transportador, incluidas la glucosa y la bilirrubina . [16] [17]
Las interacciones entre los miembros de la familia de las apoliproteínas y ABCA1 activan múltiples vías de señalización, incluidas las vías JAK-STAT , PKA y PKC [18]
Se ha informado que la sobreexpresión de ABCA1 induce resistencia a la curcumina , un antioxidante antiinflamatorio diarilheptanoide . [19]
La regulación negativa de ABCA1 en macrófagos senescentes altera la capacidad de la célula para eliminar el colesterol de su citoplasma, lo que lleva a las células a promover la aterogénesis patológica (engrosamiento/endurecimiento de los vasos sanguíneos) que "desempeña un papel central en enfermedades comunes asociadas a la edad como la aterosclerosis, cáncer y degeneración macular" [20] Los modelos de ratones knockout de AMD tratados con agonistas que aumentan ABCA1 en experimentos de pérdida y ganancia de función demostraron el papel protector de elevar ABCA1 en la regulación de la angiogénesis en enfermedades oculares. Se utilizaron datos humanos de pacientes y controles para demostrar la traducción de los hallazgos del ratón en la enfermedad humana. [21]
Significación clínica
Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Tánger y la deficiencia familiar de lipoproteínas de alta densidad . Se ha demostrado que ABCA1 está reducido en la enfermedad de Tánger , que presenta deficiencias fisiológicas de HDL. [22] [23]
La expresión del gen ABCA1 de los leucocitos está regulada positivamente en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal (HRP) . [24] La expresión de ABCA1 también está regulada positivamente en los astrocitos asociados a tumores que rodean los tumores cerebrales de glioblastoma y es importante para la progresión del tumor. [25] [26]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".
Interacciones
Se ha demostrado que ABCA1 interactúa con:
- APOA1 , [27]
- APOE ,
- FADD , [28]
- SNTB2 , [29] y
- XPC . [30]
Ver también
Referencias
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enlaces externos