stringtranslate.com

ABCA1

El transportador de casete de unión a ATP ABCA1 (miembro 1 de la subfamilia de transportadores humanos ABCA), también conocido como proteína reguladora del flujo de salida de colesterol (CERP), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCA1 . [5] Este transportador es un importante regulador de la homeostasis celular del colesterol y los fosfolípidos .

Enfermedad de Tánger

Varios grupos descubrieron que una mutación en la proteína ABCA1 es responsable de causar la enfermedad de Tánger en 1998. El grupo de Gerd Schmitz en Alemania [6] y el grupo de Michael Hayden en Columbia Británica [7] estaban utilizando técnicas genéticas estándar y ADN de genealogías familiares. para localizar la mutación. El grupo de Richard Lawn en CV Therapeutics en Palo Alto, California, utilizó micromatrices de ADNc, que eran relativamente nuevas en ese momento, para evaluar los perfiles de expresión genética de líneas celulares creadas a partir de individuos normales y afectados. [8] Mostraron que líneas celulares de pacientes con enfermedad de Tánger mostraban una regulación diferencial del gen ABCA1. La secuenciación posterior del gen identificó las mutaciones. Este grupo recibió un premio de la Asociación Estadounidense del Corazón por su descubrimiento. [9] La enfermedad de Tánger se ha identificado en casi 100 pacientes en todo el mundo, y los pacientes tienen una amplia gama de fenotipos bioquímicos y clínicos, ya que se han identificado más de 100 mutaciones diferentes en ABCA1 que dan como resultado la enfermedad. [10]

Función

La proteína asociada a la membrana codificada por este gen es miembro de la superfamilia de transportadores del casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan varias moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína es miembro de la subfamilia ABCA. Los miembros de la subfamilia ABCA comprenden la única subfamilia ABC importante que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares. Con el colesterol como sustrato, esta proteína funciona como una bomba de eflujo de colesterol en la vía de eliminación de lípidos celulares. [11] [12]

Si bien la estructura 3D completa de ABCA1 sigue siendo relativamente desconocida, se ha determinado en cierta medida el extremo c. El extremo c-terminal ABCA1 contiene un dominio PDZ , responsable de mediar las interacciones proteína-proteína, así como un motivo VFVNFA esencial para la actividad de eflujo de lípidos. [10]

Papel fisiológico

ABCA1 media la salida de colesterol y fosfolípidos a apolipoproteínas pobres en lípidos (apoA1 y apoE) ( transporte inverso de colesterol ), que luego forman lipoproteínas de alta densidad (HDL) nacientes. También media el transporte de lípidos entre Golgi y la membrana celular . Dado que esta proteína es necesaria en todo el cuerpo, se expresa de forma ubicua como una proteína de 220 kDa . Está presente en mayores cantidades en los tejidos que transportan o participan en el recambio de lípidos, como el hígado, el intestino delgado y el tejido adiposo. [13]

Los factores que actúan sobre la expresión del transportador ABCA1 o su modificación postraduccional son también moléculas que intervienen en su funcionamiento posterior como los ácidos grasos , el colesterol y también las citocinas y el AMPc . [14] La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediante una vía dependiente de ABCA1. [15] También se informa que otros metabolitos endógenos más vagamente relacionados con las funciones ABCA1 influyen en la expresión de este transportador, incluidas la glucosa y la bilirrubina . [16] [17]

Las interacciones entre los miembros de la familia de las apoliproteínas y ABCA1 activan múltiples vías de señalización, incluidas las vías JAK-STAT , PKA y PKC [18]

Se ha informado que la sobreexpresión de ABCA1 induce resistencia a la curcumina , un antioxidante antiinflamatorio diarilheptanoide . [19] La regulación negativa de ABCA1 en macrófagos senescentes altera la capacidad de la célula para eliminar el colesterol de su citoplasma, lo que lleva a las células a promover la aterogénesis patológica (engrosamiento/endurecimiento de los vasos sanguíneos) que "desempeña un papel central en enfermedades comunes asociadas a la edad como la aterosclerosis, cáncer y degeneración macular" [20] Los modelos de ratones knockout de AMD tratados con agonistas que aumentan ABCA1 en experimentos de pérdida y ganancia de función demostraron el papel protector de elevar ABCA1 en la regulación de la angiogénesis en enfermedades oculares. Se utilizaron datos humanos de pacientes y controles para demostrar la traducción de los hallazgos del ratón en la enfermedad humana. [21]

Significación clínica

Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Tánger y la deficiencia familiar de lipoproteínas de alta densidad . Se ha demostrado que ABCA1 está reducido en la enfermedad de Tánger , que presenta deficiencias fisiológicas de HDL. [22] [23] La expresión del gen ABCA1 de los leucocitos está regulada positivamente en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal (HRP) . [24] La expresión de ABCA1 también está regulada positivamente en los astrocitos asociados a tumores que rodean los tumores cerebrales de glioblastoma y es importante para la progresión del tumor. [25] [26]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Interacciones

Se ha demostrado que ABCA1 interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000165029 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000015243 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Luciani MF, Denizot F, Savary S, Mattei MG, Chimini G (mayo de 1994). "Clonación de dos nuevos transportadores ABC mapeados en el cromosoma 9 humano". Genómica . 21 (1): 150-159. doi :10.1006/geno.1994.1237. PMID  8088782.
  6. ^ Bodzioch M, Orsó E, Klucken J, Langmann T, Böttcher A, Diederich W, et al. (Agosto de 1999). "El gen que codifica el transportador 1 del casete de unión a ATP está mutado en la enfermedad de Tánger". Genética de la Naturaleza . 22 (4): 347–351. doi :10.1038/11914. PMID  10431237. S2CID  26890624.
  7. ^ Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, Zhang LH, Roomp K, van Dam M, et al. (Agosto de 1999). "Mutaciones en ABC1 en la enfermedad de Tánger y deficiencia familiar de lipoproteínas de alta densidad". Genética de la Naturaleza . 22 (4): 336–345. doi :10.1038/11905. PMID  10431236. S2CID  1497231.
  8. ^ Lawn RM, Wade DP, Garvin MR, Wang X, Schwartz K, Porter JG, et al. (octubre de 1999). "El producto genético ABC1 de la enfermedad de Tánger controla la vía de eliminación de lípidos mediada por apolipoproteínas celulares". La Revista de Investigación Clínica . 104 (8): R25-R31. doi :10.1172/JCI8119. PMC 481052 . PMID  10525055. 
  9. ^ "La Asociación Estadounidense del Corazón selecciona el descubrimiento de CV Therapeutics sobre el papel del gen regulador del colesterol 'bueno' como los diez principales avances de investigación de 1999 en enfermedades cardíacas" (Comunicado de prensa). Terapéutica CV; Productos farmacéuticos Incyte. 3 de enero de 2000 . Consultado el 28 de mayo de 2018 .
  10. ^ ab Brunham LR, Singaraja RR, Hayden MR (2006). "Variaciones de un gen: variantes raras y comunes en ABCA1 y su impacto en los niveles de colesterol HDL y la aterosclerosis". Revista Anual de Nutrición . 26 : 105-129. doi :10.1146/annurev.nutr.26.061505.111214. PMID  16704350.
  11. ^ "Entrez Gene: casete de unión a ATP ABCA1, subfamilia A (ABC1), miembro 1".
  12. ^ Schmitz G, Langmann T (abril de 2001). "Estructura, función y regulación del producto del gen ABC1". Opinión Actual en Lipidología . 12 (2): 129-140. doi :10.1097/00041433-200104000-00006. PMID  11264984. S2CID  23837673.
  13. ^ Wagner E, Basso F, Kim CS, Amar MJ (2014). "Transportadores de lípidos ABC". AccesoCiencia . Educación McGraw-Hill. doi :10.1036/1097-8542.801530.
  14. ^ Yokoyama S (febrero de 2006). "ABCA1 y biogénesis de HDL". Revista de aterosclerosis y trombosis . 13 (1): 1–15. doi : 10.5551/jat.13.1 . PMID  16505586.
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (noviembre de 2019). "El papel de la adiponectina en la salida del colesterol y la biogénesis y el metabolismo del HDL". Metabolismo . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Mauerer R, Ebert S, Langmann T (febrero de 2009). "Los ácidos grasos saturados, insaturados y con alto contenido de glucosa regulan diferencialmente la expresión de los transportadores de casetes de unión a ATP ABCA1 y ABCG1 en macrófagos humanos". Medicina experimental y molecular . 41 (2): 126-132. doi :10.3858/emm.2009.41.2.015. PMC 2679329 . PMID  19287193. 
  17. ^ Wang D, Tosevska A, Heiß EH, Ladurner A, Mölzer C, Wallner M, et al. (Abril de 2017). "La bilirrubina disminuye la salida de colesterol de los macrófagos y la expresión de la proteína transportadora de casete A1 de unión a ATP". Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 6 (5): e005520. doi :10.1161/JAHA.117.005520. PMC 5524097 . PMID  28455345. 
  18. ^ Luu W, Sharpe LJ, Gelissen IC, Brown AJ (agosto de 2013). "El papel de la señalización en la homeostasis del colesterol celular". Vida IUBMB . 65 (8): 675–684. doi : 10.1002/iub.1182 . PMID  23847008. S2CID  23391447.
  19. ^ Bachmeier BE, Iancu CM, Killian PH, Kronski E, Mirisola V, Angelini G, et al. (Diciembre de 2009). "La sobreexpresión del gen ABCA1 del casete de unión a ATP determina la resistencia a la curcumina en células de melanoma M14". Cáncer molecular . 8 : 129. doi : 10.1186/1476-4598-8-129 . PMC 2804606 . PMID  20030852. 
  20. ^ Sene A, Khan AA, Cox D, Nakamura RE, Santeford A, Kim BM y col. (Abril 2013). "La alteración de la salida de colesterol en los macrófagos senescentes promueve la degeneración macular relacionada con la edad". Metabolismo celular . 17 (4): 549–561. doi :10.1016/j.cmet.2013.03.009. PMC 3640261 . PMID  23562078. 
  21. ^ http://www.faqs.org/patents/app/20130317090 [ se necesita cita completa ] [ enlace muerto permanente ]
  22. ^ Ordovás JM (marzo de 2000). "ABC1: el gen de la enfermedad de Tánger y más allá". Reseñas de nutrición . 58 (3 puntos 1): 76–79. doi : 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01843.x . PMID  10812922.
  23. ^ Oram JF, Vaughan AM (junio de 2000). "Transporte mediado por ABCA1 de colesterol y fosfolípidos celulares a apolipoproteínas HDL". Opinión Actual en Lipidología . 11 (3): 253–260. doi :10.1097/00041433-200006000-00005. PMID  10882340.
  24. ^ Darabi M, Rabbani M, Ani M, Zarean E, Panjehpour M, Movahedian A (septiembre de 2011). "Aumento de la expresión del gen ABCA1 de leucocitos en mujeres posmenopáusicas en terapia de reemplazo hormonal". Endocrinología Ginecológica . 27 (9): 701–705. doi :10.3109/09513590.2010.507826. PMID  20807164. S2CID  203464.
  25. ^ Perelroizen R, Philosof B, Budick-Harmelin N, Chernobylsky T, Ron A, Katzir R, et al. (julio de 2022). "La regulación inmunometabólica de los astrocitos del microambiente tumoral impulsa la patogenicidad del glioblastoma". Cerebro . 145 (9): 3288–3307. doi : 10.1093/cerebro/awac222 . PMC 10233310 . PMID  35899587. 
  26. ^ Murk K, Hülse R (agosto de 2022). "Socios forzados pero efectivos en el crimen: cómo los astrocitos impulsan la progresión del glioblastoma". Cerebro . 145 (9): 2952–2954. doi : 10.1093/cerebro/awac302 . PMID  35978482.
  27. ^ Fitzgerald ML, Morris AL, Rhee JS, Andersson LP, Méndez AJ, Freeman MW (septiembre de 2002). "Las mutaciones que ocurren naturalmente en los bucles extracelulares más grandes de ABCA1 pueden alterar su interacción directa con la apolipoproteína AI". La Revista de Química Biológica . 277 (36): 33178–33187. doi : 10.1074/jbc.M204996200 . PMID  12084722.
  28. ^ Buechler C, Bared SM, Aslanidis C, Ritter M, Drobnik W, Schmitz G (noviembre de 2002). "Interacción molecular y funcional del transportador A1 del casete de unión a ATP con la proteína del dominio de muerte asociada a Fas". La Revista de Química Biológica . 277 (44): 41307–41310. doi : 10.1074/jbc.C200436200 . PMID  12235128.
  29. ^ Buechler C, Boettcher A, Bared SM, Probst MC, Schmitz G (mayo de 2002). "El extremo carboxiterminal del transportador A1 del casete de unión a ATP interactúa con un complejo beta2-sintrofina / utrofina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 293 (2): 759–765. doi :10.1016/S0006-291X(02)00303-0. PMID  12054535.
  30. ^ Shimizu Y, Iwai S, Hanaoka F, Sugasawa K (enero de 2003). "La proteína del grupo C de Xeroderma pigmentoso interactúa física y funcionalmente con la timina ADN glicosilasa". La Revista EMBO . 22 (1): 164-173. doi :10.1093/emboj/cdg016. PMC 140069 . PMID  12505994. 

Otras lecturas

enlaces externos