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Síndrome de insensibilidad a los andrógenos

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos ( SIA ) es una afección que implica la incapacidad de responder a los andrógenos, generalmente debido a una disfunción del receptor de andrógenos . [1]

Afecta a 1 de cada 20.000 a 64.000 nacimientos XY ( cariotípicamente masculinos). La afección produce una incapacidad parcial o completa de las células para responder a los andrógenos . [2] Esta falta de respuesta puede perjudicar o impedir el desarrollo de los genitales masculinos , así como perjudicar o impedir el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas en la pubertad . No perjudica significativamente el desarrollo genital o sexual femenino. [3] [4] Por lo tanto, la insensibilidad a los andrógenos es clínicamente significativa solo cuando se presenta en varones genéticos (es decir, individuos con un cromosoma Y , o más específicamente, un gen SRY ). [5] Los fenotipos clínicos en estos individuos varían desde un hábito masculino típico con un defecto espermatogénico leve o pelo terminal secundario reducido , hasta un hábito femenino completo , a pesar de la presencia de un cromosoma Y. [6]

El AIS se divide en tres categorías que se diferencian según el grado de masculinización genital :

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es la entidad individual más grande que conduce a genitales submasculinizados 46,XY . [9]

Actualmente, el tratamiento del síndrome de AIS se limita al tratamiento sintomático ; no existe ningún método disponible para corregir el mal funcionamiento de las proteínas del receptor de andrógenos producidas por las mutaciones del gen AR . Las áreas de tratamiento incluyen la asignación de sexo , la genitoplastia , la gonadectomía para reducir el riesgo de tumores , la terapia de reemplazo hormonal , el asesoramiento genético y el asesoramiento psicológico .

Genética

Ubicación y estructura del receptor de andrógenos humano: Arriba , el gen AR se encuentra en el brazo largo proximal del cromosoma X. En el medio , los ocho exones están separados por intrones de varias longitudes. Abajo , ilustración de la proteína AR, con los dominios funcionales primarios marcados (no representa la estructura tridimensional real). [3]

El receptor de andrógenos humano (AR) es una proteína codificada por un gen ubicado en el brazo largo proximal del cromosoma X ( locus Xq11-Xq12). [10] La región codificante de la proteína consta de aproximadamente 2.757 nucleótidos (919 codones ) que abarcan ocho exones , designados 1-8 o AH. [5] [3] Los intrones varían en tamaño entre 0,7 y 26 kb . [3] Al igual que otros receptores nucleares, la proteína AR consta de varios dominios funcionales : el dominio de transactivación (también llamado dominio de regulación de la transcripción o dominio amino/ NH2-terminal ), el dominio de unión al ADN , la región bisagra y el dominio de unión a esteroides (también llamado dominio de unión al ligando carboxilo-terminal ). [5] [11] [3] [12] El dominio de transactivación está codificado por el exón 1 y constituye más de la mitad de la proteína AR. [3] Los exones 2 y 3 codifican el dominio de unión al ADN, mientras que la porción 5' del exón 4 codifica la región bisagra. [3] El resto de los exones 4 a 8 codifica el dominio de unión del ligando. [3]

Longitudes de satélites de trinucleótidos y actividad transcripcional de AR

El gen AR contiene dos microsatélites trinucleótidos polimórficos en el exón 1. [11] El primer microsatélite (más cercano al extremo 5' ) contiene de 8 [13] a 60 [14] [15] repeticiones del codón de glutamina "CAG" y, por lo tanto, se conoce como el tracto de poliglutamina . [3] El segundo microsatélite contiene de 4 [16] a 31 [17] repeticiones del codón de glicina "GGC" y se conoce como el tracto de poliglicina. [18] El número promedio de repeticiones varía según la etnia, y los caucásicos exhiben un promedio de 21 repeticiones de CAG y los negros, 18. [19] En los hombres, los estados de enfermedad se asocian con extremos en la longitud del tracto de poliglutamina; El cáncer de próstata , [20] el carcinoma hepatocelular , [21] y la discapacidad intelectual [13] se asocian con muy pocas repeticiones, mientras que la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) se asocia con una longitud de repetición CAG de 40 o más. [22] Algunos estudios indican que la longitud del tracto de poliglutamina está inversamente correlacionada con la actividad transcripcional en la proteína AR, y que los tractos de poliglutamina más largos pueden estar asociados con la infertilidad masculina [23] [24] [25] y genitales submasculinizados en los hombres. [26] Sin embargo, otros estudios han indicado que no existe tal correlación. [27] [28] Un metanálisis exhaustivo del tema publicado en 2007 respalda la existencia de la correlación y concluyó que estas discrepancias podrían resolverse cuando se tienen en cuenta el tamaño de la muestra y el diseño del estudio. [29] Algunos estudios sugieren que las longitudes más largas del tracto de poliglicina también están asociadas con defectos de masculinización genital en los hombres. [30] [31] Otros estudios no encuentran tal asociación. [32]

Mutaciones AR

A partir de 2010, se han informado más de 400 mutaciones de AR en la base de datos de mutaciones de AR , y el número continúa creciendo. [11] La herencia es típicamente materna y sigue un patrón recesivo ligado al cromosoma X ; [5] [33] los individuos con un cariotipo 46,XY siempre expresan el gen mutante ya que solo tienen un cromosoma X , mientras que los portadores de 46,XX se ven mínimamente afectados. Alrededor del 30% de las veces, la mutación AR es un resultado espontáneo y no se hereda. [34] Estas mutaciones de novo son el resultado de una mutación de células germinales o mosaicismo de células germinales en las gónadas de uno de los padres, o una mutación en el propio óvulo fertilizado . [35] En un estudio, [36] tres de ocho mutaciones de novo ocurrieron en la etapa poscigótica, lo que lleva a la estimación de que hasta un tercio de las mutaciones de novo resultan en mosaicismo somático. [5] No todas las mutaciones del gen AR resultan en insensibilidad a los andrógenos; Una mutación particular ocurre en el 8 al 14% de los varones genéticos , [37] [38] [39] [40] y se cree que afecta negativamente solo a un pequeño número de individuos cuando están presentes otros factores genéticos. [41]

Otras causas

Algunas personas con CAIS o PAIS no tienen ninguna mutación AR a pesar de tener características clínicas, hormonales e histológicas suficientes para justificar un diagnóstico de AIS; hasta el 5% de las mujeres con CAIS no tienen una mutación AR , [11] así como entre el 27 [42] [43] y el 72% [44] de las personas con PAIS.

En un paciente, la causa subyacente del presunto PAIS fue una proteína mutante del factor esteroidogénico 1 (SF-1) . [45] En otro paciente, el CAIS fue el resultado de un déficit en la transmisión de una señal transactivadora desde la región N-terminal del receptor de andrógenos a la maquinaria de transcripción basal de la célula. [46] Una proteína coactivadora que interactúa con el dominio de transactivación de la función de activación 1 (AF-1) del receptor de andrógenos puede haber sido deficiente en este paciente. [46] La alteración de la señal no pudo corregirse mediante la suplementación con ningún coactivador conocido en ese momento, ni se caracterizó la proteína coactivadora ausente, lo que dejó a algunos en el campo sin estar convencidos de que un coactivador mutante explicaría el mecanismo de resistencia a los andrógenos en pacientes con CAIS o PAIS con un gen AR típico . [5]

Cariotipo XY

Dependiendo de la mutación, una persona con un cariotipo 46,XY y AIS puede tener un fenotipo masculino (MAIS) o femenino (CAIS), [47] o puede tener genitales que están parcialmente masculinizados (PAIS). [48] Las gónadas son testículos independientemente del fenotipo debido a la influencia del cromosoma Y. [49] [50] Una mujer 46,XY, por lo tanto, no tiene ovarios, [51] y no puede contribuir con un óvulo para la concepción. En algunos casos, las mujeres 46,XY forman un útero vestigial y han podido gestar hijos. Estos ejemplos son raros y han requerido el uso de una donante de óvulos, terapia hormonal y FIV. [52]

Se han publicado varios estudios de casos de varones fértiles 46,XY con AIS, [53] [54] aunque se cree que este grupo es una minoría. [12] En algunos casos, los varones infértiles con MAIS han podido concebir hijos después de aumentar su recuento de espermatozoides mediante el uso de testosterona suplementaria . [5] [55]

Un varón genético concebido por un varón con SIA no recibiría el cromosoma X de su padre , por lo que no heredaría ni sería portador del gen del síndrome. Una mujer genética concebida de esa manera recibiría el cromosoma X de su padre, por lo que se convertiría en portadora .

Cariotipo XX

Las mujeres genéticamente (cariotipo 46,XX) tienen dos cromosomas X, por lo tanto tienen dos genes AR . Una mutación en uno (pero no en ambos) da como resultado una portadora femenina fértil y mínimamente afectada. Se ha observado que algunas portadoras tienen vello corporal ligeramente reducido, pubertad tardía y/o estatura alta, presumiblemente debido a una inactivación sesgada del cromosoma X. [3] [4] Una mujer portadora transmitirá el gen AR afectado a sus hijos el 50% de las veces. Si el niño afectado es una mujer genéticamente, ella también será portadora. Un niño 46,XY afectado tendrá AIS. [ cita requerida ]

En teoría, una mujer genética con mutaciones en ambos genes AR podría ser el resultado de la unión de un hombre fértil con SIA y una mujer portadora del gen, o de una mutación de novo . Sin embargo, dada la escasez de hombres fértiles con SIA y la baja incidencia de la mutación AR , las probabilidades de que esto ocurra son pequeñas. El fenotipo de un individuo así es una cuestión de especulación; hasta 2010, no se ha publicado ningún caso documentado de este tipo. [ cita requerida ]

Correlación de genotipo y fenotipo

Los individuos con AIS parcial, a diferencia de aquellos con las formas completas o leves, presentan al nacer genitales ambiguos , y la decisión de criar al niño como varón o mujer a menudo no es obvia. [5] [35] [56] Desafortunadamente, se puede obtener poca información sobre el fenotipo a partir del conocimiento preciso de la mutación AR en sí; la misma mutación AR puede causar una variación significativa en el grado de masculinización en diferentes individuos, incluso entre miembros de la misma familia. [57] [58] No se entiende del todo exactamente qué causa esta variación, aunque los factores que contribuyen a ella podrían incluir las longitudes de los tractos de poliglutamina y poliglicina, [59] la sensibilidad y las variaciones en el medio endocrino intrauterino , [48] el efecto de las proteínas correguladoras activas en las células de Sertoli , [18] [60] el mosaicismo somático, [5] la expresión del gen 5RD2 en los fibroblastos de la piel genital , [57] la transcripción y traducción reducidas de AR por factores distintos de las mutaciones en la región codificante de AR, [61] una proteína coactivadora no identificada, [46] deficiencias enzimáticas como la deficiencia de 21-hidroxilasa , [4] u otras variaciones genéticas como una proteína mutante del factor esteroidogénico-1 . [45] Sin embargo, el grado de variación no parece ser constante en todas las mutaciones de AR , y es mucho más extremo en algunas. [5] [4] [41] [48] Se sabe que las mutaciones sin sentido que resultan en la sustitución de un solo aminoácido producen la mayor diversidad fenotípica. [11]

Fisiopatología

Función normal del receptor de andrógenos: La testosterona (T) entra en la célula y, si está presente la 5-alfa-reductasa, se convierte en dihidrotestona (DHT). Tras la unión de los esteroides, el receptor de andrógenos (AR) sufre un cambio conformacional y libera proteínas de choque térmico (hsps). La fosforilación (P) se produce antes o después de la unión de los esteroides. El AR se transloca al núcleo donde se produce la dimerización, la unión del ADN y el reclutamiento de coactivadores. Los genes diana se transcriben (ARNm) y se traducen en proteínas. [3] [12] [15] [62]

Los andrógenos y el receptor de andrógenos

Los efectos que tienen los andrógenos en el cuerpo humano ( virilización , masculinización, anabolismo , etc.) no son producidos por los andrógenos en sí mismos, sino que son el resultado de los andrógenos unidos a los receptores de andrógenos; el receptor de andrógenos media los efectos de los andrógenos en el cuerpo humano. [63] Asimismo, el propio receptor de andrógenos generalmente está inactivo en la célula hasta que se produce la unión de los andrógenos. [3]

La siguiente serie de pasos ilustra cómo los andrógenos y el receptor de andrógenos trabajan juntos para producir efectos androgénicos: [5] [11] [3] [12]

  1. El andrógeno entra en la célula.
    1. Sólo ciertos órganos del cuerpo, como las gónadas y las glándulas suprarrenales , producen el andrógeno testosterona .
    2. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona , un andrógeno químicamente similar, en las células que contienen la enzima 5-alfa reductasa .
    3. Ambos andrógenos ejercen su influencia a través de la unión con el receptor de andrógenos.
  2. El andrógeno se une al receptor de andrógenos.
    1. El receptor de andrógenos se expresa de forma ubicua en todos los tejidos del cuerpo humano.
    2. Antes de unirse con un andrógeno, el receptor de andrógenos se une a las proteínas de choque térmico .
    3. Estas proteínas de choque térmico se liberan tras la unión de los andrógenos.
    4. La unión de andrógenos induce un cambio conformacional estabilizador en el receptor de andrógenos.
    5. Los dos dedos de zinc del dominio de unión al ADN quedan expuestos como resultado de esta nueva conformación.
    6. Se cree que la estabilidad del AR se ve favorecida por los correguladores de tipo II , que modulan el plegamiento de proteínas y la unión de andrógenos, o facilitan la interacción NH2/carboxilo-terminal.
  3. El receptor de andrógenos activado por hormonas está fosforilado .
    1. La fosforilación del receptor puede ocurrir antes de la unión de los andrógenos, aunque la presencia de andrógenos promueve la hiperfosforilación.
    2. Se desconocen las ramificaciones biológicas de la fosforilación del receptor.
  4. El receptor de andrógenos activado por hormonas se transloca al núcleo.
    1. El transporte nucleocitoplasmático se facilita en parte por una secuencia de aminoácidos en el AR llamada señal de localización nuclear .
    2. La señal de localización nuclear del AR está codificada principalmente en la región bisagra del gen AR.
  5. Se produce homodimerización .
    1. La dimerización está mediada por el segundo dedo de zinc (el más cercano al extremo 3') .
  6. Se produce la unión del ADN a los elementos reguladores de la respuesta a los andrógenos .
    1. Los genes objetivo contienen (o están flanqueados por) secuencias de nucleótidos potenciadoras de la transcripción que interactúan con el primer dedo de zinc.
    2. Estas áreas se denominan elementos de respuesta a los andrógenos.
  7. Los coactivadores son reclutados por el AR.
    1. Se cree que los coactivadores de tipo I (es decir, correguladores) influyen en la actividad transcripcional del AR al facilitar la ocupación del ADN, la remodelación de la cromatina o el reclutamiento de factores de transcripción generales asociados con el holocomplejo de la ARN polimerasa II .
  8. Se produce la transcripción del gen objetivo .

De esta manera, los andrógenos unidos a los receptores de andrógenos regulan la expresión de genes diana, produciendo así efectos androgénicos. [64]

En teoría, ciertos receptores de andrógenos mutantes pueden funcionar sin andrógenos; estudios in vitro han demostrado que una proteína receptora de andrógenos mutante puede inducir la transcripción en ausencia de andrógenos si se elimina su dominio de unión a esteroides. [65] [66] Por el contrario, el dominio de unión a esteroides puede actuar para reprimir el dominio de transactivación de AR, quizás debido a la conformación no ligada del AR . [3]

Diferenciación sexual: El embrión humano presenta conductos sexuales accesorios indiferentes hasta la séptima semana de desarrollo. [67]

Los andrógenos en el desarrollo fetal

Los embriones humanos se desarrollan de manera similar durante las primeras seis semanas, independientemente del sexo genético (cariotipo 46,XX o 46,XY); la única forma de diferenciar entre embriones 46,XX o 46,XY durante este período de tiempo es buscar cuerpos de Barr o un cromosoma Y. [68] Las gónadas comienzan como protuberancias de tejido llamadas crestas genitales en la parte posterior de la cavidad abdominal , cerca de la línea media. Para la quinta semana, las crestas genitales se diferencian en una corteza externa y una médula interna, y se denominan gónadas indiferentes . [68] Para la sexta semana, las gónadas indiferentes comienzan a diferenciarse según el sexo genético. Si el cariotipo es 46,XY, los testículos se desarrollan debido a la influencia del gen SRY del cromosoma Y. [49] [50] Este proceso no requiere la presencia de andrógenos ni de un receptor de andrógenos funcional. [49] [50]

Hasta alrededor de la séptima semana de desarrollo, el embrión tiene conductos accesorios sexuales indiferentes , que consisten en dos pares de conductos: los conductos de Müller y los conductos de Wolff . [68] Las células de Sertoli dentro de los testículos secretan hormona antimülleriana en este momento para suprimir el desarrollo de los conductos de Müller y causar su degeneración. [68] Sin esta hormona antimülleriana, los conductos de Müller se desarrollan en los genitales internos femeninos ( útero , cuello uterino , trompas de Falopio y barril vaginal superior ). [68] A diferencia de los conductos de Müller, los conductos de Wolff no continuarán desarrollándose por defecto. [69] En presencia de testosterona y receptores de andrógenos funcionales, los conductos de Wolff se desarrollan en los epidídimos , los conductos deferentes y las vesículas seminales . [68] Si los testículos no secretan testosterona o los receptores de andrógenos no funcionan correctamente, los conductos de Wolff se degeneran. [70]

La masculinización de los genitales masculinos depende tanto de la testosterona como de la dihidrotestosterona. [67]

La masculinización de los genitales externos masculinos (el pene , la uretra peneana y el escroto ), así como la próstata , dependen del andrógeno dihidrotestosterona . [71] [72] [73] [74] La testosterona se convierte en dihidrotestosterona por la enzima 5-alfa reductasa. [75] Si esta enzima está ausente o es deficiente, entonces no se crea dihidrotestosterona y los genitales masculinos externos no se desarrollan adecuadamente. [71] [72] [73] [74] [75] Como es el caso de los genitales masculinos internos , se necesita un receptor de andrógenos funcional para que la dihidrotestosterona regule la transcripción de genes diana involucrados en el desarrollo. [63]

Patogenia del síndrome de Down

Las mutaciones en el gen del receptor de andrógenos pueden causar problemas con cualquiera de los pasos involucrados en la androgenización, desde la síntesis de la proteína del receptor de andrógenos en sí, hasta la capacidad transcripcional del complejo andrógeno-AR dimerizado . [3] El AIS puede resultar si incluso uno de estos pasos se interrumpe significativamente, ya que cada paso es necesario para que los andrógenos activen el AR con éxito y regulen la expresión genética . [3] Exactamente qué pasos perjudicará una mutación particular se puede predecir, hasta cierto punto, identificando el área del AR en la que reside la mutación. Esta capacidad predictiva es principalmente de origen retrospectivo; los diferentes dominios funcionales del gen AR se han dilucidado analizando los efectos de mutaciones específicas en diferentes regiones del AR. [3] Por ejemplo, se sabe que las mutaciones en el dominio de unión de esteroides afectan la afinidad o retención de la unión de andrógenos , se sabe que las mutaciones en la región bisagra afectan la translocación nuclear , se sabe que las mutaciones en el dominio de unión de ADN afectan la dimerización y la unión al ADN objetivo, y se sabe que las mutaciones en el dominio de transactivación afectan la regulación de la transcripción del gen objetivo. [3] [69] Desafortunadamente, incluso cuando se conoce el dominio funcional afectado, predecir las consecuencias fenotípicas de una mutación particular (ver Correlación de genotipo y fenotipo) es difícil. [ cita requerida ]

Algunas mutaciones pueden afectar negativamente a más de un dominio funcional. Por ejemplo, una mutación en un dominio funcional puede tener efectos perjudiciales en otro al alterar la forma en que interactúan los dominios. [69] Una única mutación puede afectar a todos los dominios funcionales posteriores si se produce un codón de terminación prematuro o un error de encuadre ; una mutación de este tipo puede dar lugar a una proteína receptora de andrógenos completamente inutilizable (o insintetizable). [3] El dominio de unión a esteroides es particularmente vulnerable a los efectos de un codón de terminación prematuro o un error de encuadre, ya que se produce al final del gen y, por lo tanto, es más probable que su información se trunque o se malinterprete que otros dominios funcionales. [3]

Se han observado otras relaciones más complejas como consecuencia de la AR mutada ; algunas mutaciones asociadas con fenotipos masculinos se han vinculado al cáncer de mama masculino , cáncer de próstata o, en el caso de la atrofia muscular espinal y bulbar , enfermedad del sistema nervioso central . [76] [20] [77] [78] [79] La forma de cáncer de mama observada en algunos hombres con PAIS es causada por una mutación en el dominio de unión al ADN de la AR. [77] [79] Se cree que esta mutación causa una alteración de la interacción del gen diana de la AR que le permite actuar en ciertos objetivos adicionales, posiblemente junto con la proteína del receptor de estrógeno , para causar crecimiento canceroso . [3] La patogenia de la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) demuestra que incluso la proteína AR mutante en sí misma puede provocar patología . La expansión de la repetición de trinucleótidos del tracto de poliglutamina del gen AR que está asociado con SBMA da como resultado la síntesis de una proteína AR mal plegada que la célula no puede proteolizar ni dispersar adecuadamente. [80] Estas proteínas AR mal plegadas forman agregados en el citoplasma y el núcleo de la célula . [80] En el transcurso de 30 a 50 años, estos agregados se acumulan y tienen un efecto citotóxico , que finalmente resulta en los síntomas neurodegenerativos asociados con SBMA. [80]

Diagnóstico

Los fenotipos que resultan de la insensibilidad a los andrógenos no son exclusivos del SIA, por lo que el diagnóstico del SIA requiere la exclusión exhaustiva de otras causas. [9] [81] Los hallazgos clínicos indicativos del SIA incluyen la presencia de una vagina corta [82] o genitales submasculinizados, [5] [58] [71] regresión parcial o completa de las estructuras müllerianas, [83] testículos no displásicos bilaterales , [84] y espermatogénesis y/o virilización alteradas . [5] [85] [42] [76] Los hallazgos de laboratorio incluyen un cariotipo 46,XY [11] y niveles pospuberales típicos o elevados de testosterona, hormona luteinizante y estradiol . [11] [9] La actividad de unión a andrógenos de los fibroblastos de la piel genital suele estar disminuida, [3] [86] aunque se han informado excepciones. [87] La ​​conversión de testosterona a dihidrotestosterona puede estar alterada. [3] El diagnóstico de AIS se confirma si la secuenciación del gen del receptor de andrógenos revela una mutación, aunque no todos los individuos con AIS (particularmente PAIS) tendrán una mutación AR (ver Otras causas). [11] [42] [43] [44]

Cada uno de los tres tipos de síndrome de AIS (completo, parcial y leve) tiene una lista diferente de diagnósticos diferenciales a considerar. [5] Sin embargo, se han reportado casos de individuos con síndrome de AIS y ciertos diagnósticos enumerados aquí, como el síndrome de Klinefelter o el síndrome de Turner con mosaicismo. [88] [89] Dependiendo de la forma de síndrome de AIS sospechada, la lista de diagnósticos diferenciales puede incluir: [49] [50] [90] [91] [92]

Clasificación

Personas con SIA y condiciones DSD / intersexuales relacionadas

El AIS se divide en tres clases según el fenotipo : síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (PAIS) y síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos (MAIS). [5] [11] [85] [42] [93] [34] [29] [94] [12] Un sistema complementario de clasificación fenotípica que utiliza siete clases en lugar de las tres tradicionales fue propuesto por la endocrinóloga pediátrica Charmian A. Quigley et al. en 1995. [3] Los primeros seis grados de la escala, grados 1 a 6, se diferencian por el grado de masculinización genital ; el grado 1 se indica cuando los genitales externos están completamente masculinizados, el grado 6 se indica cuando los genitales externos están completamente feminizados y los grados 2 a 5 cuantifican cuatro grados de genitales cada vez más masculinizados que se encuentran en el intermedio. [3] El grado 7 es indistinguible del grado 6 hasta la pubertad, y luego se diferencia por la presencia de vello terminal secundario ; el grado 6 está indicado cuando hay vello terminal secundario, mientras que el grado 7 está indicado cuando está ausente. [3] La escala de Quigley se puede utilizar junto con las tres clases tradicionales de AIS para proporcionar información adicional sobre el grado de masculinización genital, y es particularmente útil cuando el diagnóstico es PAIS. [11] [95]

AIS completo

AIS parcial

Síndrome de AIS leve

Gestión

Actualmente, el tratamiento del síndrome de AIS se limita al tratamiento sintomático ; no existe ningún método disponible para corregir el mal funcionamiento de las proteínas del receptor de andrógenos producidas por las mutaciones del gen AR . Las áreas de tratamiento incluyen la asignación de sexo , la genitoplastia , la gonadectomía en relación con el riesgo de tumor , la terapia de reemplazo hormonal , el asesoramiento genético y el asesoramiento psicológico . [ cita requerida ]

MÁS

PAÍS

CAIS

Epidemiología

El síndrome de Down representa entre el 15% y el 20% de los trastornos del espectro autista y afecta a entre 1 de cada 20.000 y 1 de cada 64.000 hombres. [96]

Las estimaciones de la incidencia del síndrome de insensibilidad a los andrógenos se basan en un tamaño de población relativamente pequeño , por lo que se sabe que son imprecisas. [5] Se estima que el CAIS ocurre en uno de cada 20.400 nacimientos 46,XY. [97] Una encuesta nacional en los Países Bajos basada en pacientes con confirmación genética del diagnóstico estima que la incidencia mínima de CAIS es de uno en 99.000. [57] Se estima que la incidencia de PAIS es de uno en 130.000. [98] Debido a su presentación sutil, el MAIS no suele investigarse excepto en el caso de infertilidad masculina , [71] por lo que se desconoce su prevalencia real. [11]

Controversia

Diagnóstico genético preimplantacional

El diagnóstico genético preimplantacional (DGP o DPI) se refiere al perfil genético de los embriones antes de la implantación (como una forma de perfil embrionario), y a veces incluso de los ovocitos antes de la fertilización. Cuando se utiliza para detectar una secuencia genética específica, su principal ventaja es que evita la interrupción selectiva del embarazo, ya que el método hace que sea muy probable que un embrión seleccionado esté libre de la enfermedad en cuestión. [99]

En el Reino Unido, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIA) aparece en una lista de enfermedades genéticas graves que pueden detectarse mediante diagnóstico genético preimplantacional. [100] Algunos especialistas en ética, médicos y defensores de la intersexualidad han argumentado que la detección de embriones para excluir específicamente los rasgos intersexuales se basa en normas sociales y culturales y no en una necesidad médica. [101] [102] [103]

Historia

Las descripciones registradas de los efectos del síndrome de AIS se remontan a cientos de años, aunque la comprensión significativa de su histopatología subyacente no se produjo hasta la década de 1950. [5] La taxonomía y la nomenclatura asociadas con la insensibilidad a los andrógenos pasaron por una evolución significativa que fue paralela a esta comprensión. [ cita requerida ]

Cronología de los principales hitos

Terminología temprana

Las primeras descripciones de los efectos del SIA aparecieron en la literatura médica como informes de casos individuales o como parte de una descripción integral de las características físicas de la intersexualidad . En 1839, el obstetra escocés Sir James Young Simpson publicó una de esas descripciones [113] en un estudio exhaustivo de la intersexualidad al que se le atribuye el avance de la comprensión de la comunidad médica sobre el tema. [114] Sin embargo, el sistema de taxonomía de Simpson estaba lejos de ser el primero; Las taxonomías o descripciones para la clasificación de la intersexualidad fueron desarrolladas por el médico y físico italiano Fortuné Affaitati en 1549, [115] [116] el cirujano francés Ambroise Paré en 1573, [114] [117] el médico y pionero de la sexología francés Nicolas Venette en 1687 (bajo el seudónimo de Vénitien Salocini), [118] [119] y el zoólogo francés Isidore Geoffroy Saint-Hilaire en 1832. [120] Los cinco autores utilizaron el término coloquial " hermafrodita " como base de sus taxonomías, aunque el propio Simpson cuestionó la propiedad de la palabra en su publicación. [113] El uso de la palabra "hermafrodita" en la literatura médica ha persistido hasta el día de hoy, [121] [122] aunque su propiedad aún está en duda. Recientemente se ha sugerido un sistema alternativo de nomenclatura, [123] pero el tema de qué palabra o palabras exactamente deberían usarse en su lugar todavía es objeto de mucho debate. [91] [124] [125] [126] [127]

"Pudenda pseudohermafrodita ovini". Ilustración de genitales ambiguos del Thesaurus Anitomicus Octavius ​​de Frederik Ruysch , 1709. [128]

Pseudohermafroditismo

Hasta hace muy poco, [123] el término " pseudohermafroditismo " ha sido el utilizado en la literatura médica para describir la condición de un individuo cuyas gónadas no coinciden con los genitales externos esperados de su sexo. Por ejemplo, los individuos 46,XY que tienen un fenotipo femenino, pero también tienen testículos en lugar de ovarios (un grupo que incluye a todos los individuos con CAIS, así como algunos individuos con PAIS) se clasifican como que tienen "pseudohermafroditismo masculino", mientras que los individuos con ovario y testículo (o al menos un ovotestículo) se clasifican como que tienen " hermafroditismo verdadero ". [122] [123] El uso de la palabra en la literatura médica es anterior al descubrimiento del cromosoma, por lo que su definición no siempre ha tenido en cuenta el cariotipo al determinar el sexo de un individuo. Las definiciones anteriores de "pseudohermafroditismo" se basaban en inconsistencias percibidas entre los órganos internos y externos; El sexo "verdadero" de un individuo estaba determinado por los órganos internos, y los órganos externos determinaban el sexo "percibido" de un individuo. [113] [120]

El patólogo germano-suizo Edwin Klebs es conocido a veces por usar la palabra "pseudohermafroditismo" en su taxonomía de la intersexualidad en 1876, [129] aunque la palabra claramente no es su invención como a veces se informa; la historia de la palabra " pseudohermafrodita " y el deseo correspondiente de separar a los hermafroditas "verdaderos" de los hermafroditas "falsos", "espurios" o "pseudo" se remonta al menos a 1709, cuando el anatomista holandés Frederik Ruysch la utilizó en una publicación que describía a un sujeto con testículos y un fenotipo mayoritariamente femenino. [128] "Pseudohermafrodita" también apareció en el Acta Eruditorum más tarde ese mismo año, en una revisión del trabajo de Ruysch. [130] También alguna evidencia indica que la palabra ya estaba siendo utilizada por la comunidad médica alemana y francesa mucho antes de que Klebs la usara; El fisiólogo alemán Johannes Peter Müller equiparó el "pseudohermafroditismo" con una subclase de hermafroditismo de la taxonomía de Saint-Hilaire en una publicación fechada en 1834, [131] y en la década de 1840 el término "pseudohermafroditismo" aparecía en varias publicaciones francesas y alemanas, incluidos diccionarios. [132] [133] [134] [135]

Feminización testicular

En 1953, el ginecólogo estadounidense John Morris proporcionó la primera descripción completa de lo que llamó "síndrome de feminización testicular" basándose en 82 casos recopilados de la literatura médica, incluidos dos de sus propios pacientes. [5] [3] [136] El término "feminización testicular" fue acuñado para reflejar la observación de Morris de que los testículos de estos pacientes producían una hormona que tenía un efecto feminizante en el cuerpo, un fenómeno que ahora se entiende que se debe a la inacción de los andrógenos y la posterior aromatización de la testosterona en estrógeno. [5] Unos años antes de que Morris publicara su artículo histórico, Lawson Wilkins había demostrado a través de experimentos que la falta de respuesta de la célula diana a la acción de las hormonas androgénicas era una causa del "pseudohermafroditismo masculino". [81] [104] El trabajo de Wilkins, que demostró claramente la falta de un efecto terapéutico cuando los pacientes 46,XY fueron tratados con andrógenos, provocó un cambio gradual en la nomenclatura de "feminización testicular" a "resistencia a los andrógenos". [71]

Otros nombres

Se ha dado un nombre distinto a muchas de las diversas presentaciones del síndrome de AIS, como el síndrome de Reifenstein (1947), [137] el síndrome de Goldberg-Maxwell (1948), [138] el síndrome de Morris (1953), [136] el síndrome de Gilbert-Dreyfus (1957), [139] el síndrome de Lub (1959), [140] la "feminización testicular incompleta" (1963), [141] el síndrome de Rosewater (1965), [142] y el síndrome de Aiman ​​(1979). [143] Como no se entendía que estas diferentes presentaciones eran todas causadas por el mismo conjunto de mutaciones en el gen del receptor de andrógenos, se dio un nombre único a cada nueva combinación de síntomas, lo que dio lugar a una estratificación complicada de trastornos aparentemente dispares. [81] [144]

Durante los últimos 60 años, a medida que se informaba sobre fenotipos sorprendentemente diferentes incluso entre miembros de la misma familia y se hacían avances constantes hacia la comprensión de la patogénesis molecular subyacente del ictus isquémico agudo, se descubrió que estos trastornos eran expresiones fenotípicas diferentes de un síndrome causado por defectos moleculares en el gen del receptor de andrógenos. [5] [12] [81] [144]

El síndrome de AIS es ahora la terminología aceptada para los síndromes resultantes de la falta de respuesta de la célula diana a la acción de las hormonas androgénicas. [5] El síndrome de CAIS abarca los fenotipos descritos previamente como "feminización testicular", síndrome de Morris y síndrome de Goldberg-Maxwell; [5] [145] El síndrome de PAIS incluye el síndrome de Reifenstein, el síndrome de Gilbert-Dreyfus, el síndrome de Lub, la "feminización testicular incompleta" y el síndrome de Rosewater; [144] [146] [147] y el síndrome de MAIS incluye el síndrome de Aiman. [148]

Los fenotipos más virilizados del AIS se han descrito a veces como "síndrome del varón subvirilizado", "síndrome del varón infértil", "síndrome del varón fértil subvirilizado", etc., antes de que se informara de que estas afecciones eran causadas por mutaciones en el gen AR . [149] Estos diagnósticos se utilizaron para describir una variedad de defectos leves en la virilización; como resultado, los fenotipos de algunos hombres que han sido diagnosticados como tales se describen mejor mediante PAIS (p. ej. , micropene , hipospadias y testículos no descendidos ), mientras que otros se describen mejor mediante MAIS (p. ej., infertilidad masculina aislada o ginecomastia). [5] [149] [54] [147] [150] [151]

Sociedad y cultura

En la película Orquídeas, mi aventura intersexual , Phoebe Hart y su hermana Bonnie Hart , ambas mujeres con SIA, documentaron su exploración del SIA y otros problemas intersexuales. [152]

La cantante Dalea es una activista hispanoamericana que ha hablado públicamente sobre su CAIS. Ha concedido entrevistas sobre su condición [153] [154] y fundó Girl Comet, una iniciativa sin ánimo de lucro de concientización e inspiración sobre la diversidad. [155]

En 2017, la modelo Hanne Gaby Odiele reveló que nació con síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Cuando era niña, se sometió a procedimientos médicos relacionados con esta afección , [156] que, según dijo, se llevaron a cabo sin su consentimiento informado ni el de sus padres. [157] Se le informó sobre su condición intersexual semanas antes de comenzar su carrera como modelo. [157]

En la novela de terror japonesa de 1991 Ring y sus secuelas, de Koji Suzuki (posteriormente adaptada a películas japonesas, coreanas y estadounidenses), la antagonista central Sadako tiene este síndrome, como lo revela el Dr. Nagao cuando se enfrenta a Ryuji y Asakawa. [158] La condición de Sadako se conoce con el nombre anterior de "síndrome de feminización testicular".

En la temporada 2 , episodio 13 ("Skin Deep") de la serie de televisión House , el testículo canceroso del paciente principal se confunde con un ovario debido al CAIS no descubierto del paciente. [159] El episodio ha sido criticado por su inexactitud médica, así como por su representación estigmatizante y ofensiva del CAIS. [160]

En la segunda temporada de la serie de MTV Faking It , un personaje tiene CAIS. El personaje, Lauren Cooper, interpretado por Bailey De Young , fue la primera intersexual en aparecer regularmente en una serie de televisión estadounidense. [161] [162]

En la temporada 8 , episodio 11 ("Delko for the Defense") de la serie de televisión CSI: Miami , el sospechoso principal tiene AIS, lo que lo libra de un cargo de violación. [ cita requerida ]

En el episodio 5 de la serie 8 de Call the Midwife , una mujer descubre que tiene síndrome de ictus inducido por el alcohol. Asiste a una prueba de Papanicolaou y comenta que nunca ha tenido el período y que le preocupa tener hijos porque está a punto de casarse. Entonces le diagnostican "síndrome de feminización testicular", el antiguo término para el síndrome de ictus inducido por el alcohol. [163]

Personas con SIA

Personas conSíndrome de insensibilidad total a los andrógenos

Personas conSíndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos

Véase también

Referencias

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