Después de haber planeado la fuga, Michael roba un banco a mano armada para que lo encarcelen en Fox River.Un nuevo personaje importante se introduce esta temporada: el agente del FBI, Alex Mahone, a quien se le asigna el trabajo de capturar a los ocho de Fox River.Sara Tancredi, Michael Scofield, Lincoln Burrows, Fernando Sucre, Brad Bellick y Alexander Mahone.Los nuevos episodios contaron también con el regreso de otros personajes de la serie original, entre ellos Sarah Wayne Callies y Robert Knepper, quienes dieron vida a Sara Tancredi y T-Bag respectivamente.Los dos personajes principales de la serie son Lincoln Burrows (Dominic Purcell) y Michael Scofield (Wentworth Miller).Michael y Lincoln tienen un amor fraternal tan fuerte, que uno es capaz de sacrificarse para proteger al otro.Es abogada y hace hasta lo imposible para apelar el juicio de Lincoln.En la Penitenciaría Estatal Fox River donde Lincoln será ejecutado y donde Michael cumple su condena, hay dos presos importantes en el plan de escape, Fernando Sucre (Amaury Nolasco) y John Abruzzi (Peter Stormare).Otros personajes principales en Prison Break son Brad Bellick (Wade Williams) y Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies).Al igual que T-Bag chantajea a Michael para incluirlo en el plan de escape; sin embargo, este no da tantos problemas.Realmente se casaron para ayudarse uno al otro con favores, dentro y fuera de la prisión.Terrence Steadman (Jeff Perry y anteriormente John Billingsley) es el hombre supuestamente asesinado por Lincoln.Su hermana Caroline Reynolds (Patricia Wettig) es ahora candidata a la presidencia de los Estados Unidos.En la tercera temporada se introducen cuatro nuevos personajes de importancia: Norman "Lechero" St.Gretchen Morgan (Jodi Lyn O'Keefe) es una de las agentes que trabaja para la Compañía.Según Scheuring, la mayor parte de los que optaron para este papel "tenían un juego misterioso, pero falso".Purcell ya había trabajado anteriormente para la cadena FOX con su personaje protagónico en la serie John Doe.Unos días antes le habían enviado a éste un guion del capítulo piloto de Prison Break.[14] Sarah Wayne Callies fue la primera actriz que se presentó, y lo hizo para el papel de Sara Tancredi y fue también la primera en ser elegida como miembro del elenco principal de la serie.The New York Times, Entertainment Weekly y The Washington Post le dieron el visto bueno a la serie y fue tanto el éxito de cada uno de los capítulos de Prison Break, que aunque originalmente las temporadas fueron planeadas para ser distribuidas en 13 capítulos, se rodaron nueve episodios adicionales y así se extendió a 22 capítulos por temporada.La audiencia de los primeros capítulos decayó en comparación a la anterior temporada, sin embargo, a mitad de temporada subió considerablemente y la serie seguía siendo éxito entre el público joven y adulto.[22] En Canadá, la serie fue recibida con una muy alta audiencia, y se convirtió en la única de las nuevas series que se mantuvo entre los 20 programas más vistos cada semana, y conservó por cada episodio el número más alto de televidentes en su horario.En La Sexta, Prison Break ha llegado a convertirse en uno de los programas más exitosos del canal.Prison Break es transmitido en señal abierta hasta en Cuba, y ha generado tanto éxito en ese país, que los capítulos han sido llevados a proyectarse en los cines de La Habana.[24] En otros países como Ecuador, Nicaragua, Argentina, Paraguay, Costa Rica, Bolivia, Perú, Uruguay, México, Venezuela, Colombia, Panamá y República Dominicana, la serie es transmitida en señal abierta por cadenas nacionales, y es el programa líder en su horario Debido a la trama que se desarrolla en la serie, la audiencia de Prison Break es preferencial en las edades 18-34.Cuando Robert fue encarcelado injustamente, su hermano Donald planeó la fuga y dos meses después ambos escaparon de prisión.[29] Entre mayo y julio de 2006 se lanzó una serie similar a la original, pero exclusivamente para teléfonos móviles: Prison Break: Proof of Innocence.Los mismos tratan sobre Amber McCall, cuyo objetivo es encontrar pistas para liberar a su amigo L.J.En el DVD que contiene la tercera temporada de serie, se emite un comunicado confirmando la noticia.No obstante, la empresa entró en quiebra, dejando el proyecto a espera de que una nueva compañía lo retome y continúe su producción.
Fachada de la Prisión Joliet,
Illinois
, cárcel que sirvió como principal lugar de rodaje de la primera temporada.