[2]​ Su primer papel protagonista fue interpretando a la detective Jane Porter en la serie de The WB, Tarzán.

Después de hacer varias apariciones como invitada en Law & Order: Special Victims Unit, Dragnet, y Numb3rs, Callies obtuvo un papel principal en la serie de FOX, Prison Break, interpretando a la doctora Sara Tancredi.

Sarah protagonizó la película nigeriana Black Gold y tuvo el papel principal en Faces in the Crowd.

[4]​ En 2014, Sarah interpretó a Allison Stone, un personaje principal de la película Into the Storm.

[10]​ Finalmente, su personaje fallece en el episodio Killer Within, aunque sigue reapareciendo por el resto de la temporada.