La píldora anticonceptiva oral combinada ( AOC ), a menudo denominada píldora anticonceptiva o coloquialmente como " la píldora ", es un tipo de anticonceptivo diseñado para ser tomado por vía oral por las mujeres. Es la forma oral de la anticoncepción hormonal combinada . La píldora contiene dos hormonas importantes : una progestina (una forma sintética de la hormona progestágeno / progesterona) y estrógeno (generalmente etinilestradiol o 17β estradiol ). [9] [10] [11] [12] Cuando se toma correctamente, altera el ciclo menstrual para eliminar la ovulación y prevenir el embarazo .
Los AOC se aprobaron por primera vez para uso anticonceptivo en los Estados Unidos en 1960 y siguen siendo una forma muy popular de control de la natalidad. Los usan más de 100 millones de mujeres en todo el mundo [13] [14], incluidas alrededor de 9 millones de mujeres en los Estados Unidos. [15] [16] De 2015 a 2017, el 12,6 % de las mujeres de 15 a 49 años en los EE. UU. informaron que usaban AOC, lo que lo convierte en el segundo método anticonceptivo más común en este rango de edad ( la esterilización femenina es el método más común). [17] Sin embargo, el uso de AOC varía ampliamente según el país, [18] la edad, la educación y el estado civil . Por ejemplo, un tercio de las mujeres de 16 a 49 años en el Reino Unido usan la píldora combinada o la píldora de solo progestágeno (POP), [19] [20] en comparación con menos del 3 % de las mujeres en Japón (entre 1950 y 2014). [21]
Los anticonceptivos orales combinados están en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [22] La píldora fue un catalizador de la revolución sexual . [23]
Las píldoras anticonceptivas orales combinadas se desarrollaron para prevenir la ovulación al suprimir la liberación de gonadotropinas . Los anticonceptivos hormonales combinados, incluidos los anticonceptivos orales combinados, inhiben el desarrollo folicular y previenen la ovulación como mecanismo de acción principal. [24] [25] [26] [27]
En circunstancias normales, la hormona luteinizante (LH) estimula las células de la teca del folículo ovárico para producir androstenediona . Las células de la granulosa del folículo ovárico luego convierten esta androstenediona en estradiol. Este proceso de conversión es catalizado por la aromatasa, una enzima producida como resultado de la estimulación de la hormona folículo estimulante (FSH). [28] En personas que usan anticonceptivos orales, la retroalimentación negativa del progestágeno disminuye la frecuencia del pulso de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por el hipotálamo , lo que disminuye la secreción de FSH y disminuye en gran medida la secreción de LH por la hipófisis anterior . Los niveles disminuidos de FSH inhiben el desarrollo folicular, evitando un aumento en los niveles de estradiol . La retroalimentación negativa del progestágeno y la falta de retroalimentación positiva del estrógeno en la secreción de LH previenen un pico de LH a mitad del ciclo . La inhibición del desarrollo folicular y la ausencia de un pico de LH previenen la ovulación. [24] [25] [26]
El estrógeno se incluyó originalmente en los anticonceptivos orales para un mejor control del ciclo (para estabilizar el endometrio y, por lo tanto, reducir la incidencia de sangrado intermenstrual), pero también se descubrió que inhibe el desarrollo folicular y ayuda a prevenir la ovulación. La retroalimentación negativa del estrógeno sobre la hipófisis anterior disminuye en gran medida la secreción de FSH, que inhibe el desarrollo folicular y ayuda a prevenir la ovulación. [24] [25] [26]
Otro mecanismo de acción primario de todos los anticonceptivos que contienen progestágeno es la inhibición de la penetración de los espermatozoides a través del cuello uterino hacia el tracto genital superior ( útero y trompas de Falopio ) al disminuir el contenido de agua y aumentar la viscosidad del moco cervical . [24]
El estrógeno y el progestágeno presentes en los anticonceptivos orales combinados tienen otros efectos sobre el sistema reproductivo, pero no se ha demostrado que contribuyan a su eficacia anticonceptiva: [24]
No existen suficientes pruebas de que los cambios en el endometrio puedan realmente impedir la implantación. Los mecanismos de acción primarios son tan eficaces que la posibilidad de fecundación durante el uso de anticonceptivos orales combinados es muy pequeña. Dado que el embarazo se produce a pesar de los cambios endometriales cuando fallan los mecanismos de acción primarios, es poco probable que los cambios endometriales desempeñen un papel importante, si es que lo tienen, en la eficacia observada de los anticonceptivos orales combinados. [24]
Los anticonceptivos orales vienen en una variedad de formulaciones, algunas contienen tanto estrógeno como progestinas , y algunas solo contienen progestina . Las dosis de las hormonas componentes también varían entre los productos, y algunas píldoras son monofásicas (liberan la misma dosis de hormonas cada día) mientras que otras son multifásicas (las dosis varían cada día). Los AOC también se pueden dividir en dos grupos, aquellos con progestinas que poseen actividad androgénica ( acetato de noretisterona , diacetato de etinodiol , levonorgestrel , norgestrel , norgestimato , desogestrel , gestodeno ) o actividad antiandrógena ( acetato de ciproterona , acetato de clormadinona , drospirenona , dienogest , acetato de nomegestrol ).
En la literatura médica, los AOC se han agrupado de manera un tanto inconsistente en "generaciones" según el momento en que se introdujeron. [29] [30]
Las píldoras anticonceptivas orales combinadas son un tipo de medicamento oral que originalmente se diseñó para tomarse todos los días a la misma hora con el fin de prevenir el embarazo. [31] [32] Hay muchas formulaciones o marcas diferentes, pero el paquete promedio está diseñado para tomarse durante un período de 28 días (también conocido como ciclo). Durante los primeros 21 días del ciclo, las usuarias toman una píldora diaria que contiene dos hormonas, estrógeno y progestágeno. Durante los últimos 7 días del ciclo, las usuarias toman diariamente píldoras placebo (biológicamente inactivas) y estos días se consideran días sin hormonas. Aunque estos son días sin hormonas, las usuarias aún están protegidas del embarazo durante este tiempo.
Algunos paquetes de AOC contienen solo 21 píldoras y se recomienda a las usuarias que no tomen píldoras durante los últimos 7 días del ciclo. [9] Otras formulaciones de AOC contienen 91 píldoras, que consisten en 84 días de hormonas activas seguidas de 7 días de placebo ( Seasonale ). [31] Las formulaciones de AOC pueden contener 24 días de píldoras de hormonas activas seguidas de 4 días de píldoras de placebo (por ejemplo, Yaz 28 y Loestrin 24 Fe) como un medio para disminuir la gravedad de los efectos del placebo. [9] Estos AOC que contienen hormonas activas y un período libre de placebo/hormonas se denominan AOC cíclicos. Una vez que se completa un paquete de tratamiento con AOC cíclico, las usuarias comienzan un nuevo paquete y un nuevo ciclo. [33]
La mayoría de los AOC monofásicos se pueden utilizar de forma continua, de modo que las pacientes pueden saltarse los días de placebo y tomar continuamente píldoras activas hormonales de un paquete de AOC. [9] Una de las razones más comunes por las que las usuarias hacen esto es para evitar o disminuir el sangrado por abstinencia . La mayoría de las mujeres que toman AOC cíclicos tienen sangrado por abstinencia programado regularmente, que es un sangrado vaginal que imita los ciclos menstruales de las usuarias con la excepción de un sangrado menstrual más ligero en comparación con los patrones de sangrado antes del inicio del AOC. Como tal, un estudio informó que de 1003 mujeres que toman AOC, aproximadamente el 90% informó sangrados por abstinencia programados regularmente durante un período de referencia estándar de 90 días. [9] El sangrado por abstinencia generalmente ocurre durante los días de placebo, sin hormonas. Por lo tanto, evitar los días de placebo puede disminuir el sangrado por abstinencia entre otros efectos placebo.
Si se utilizan exactamente como se indica, el riesgo estimado de quedar embarazada es del 0,3%, lo que significa que aproximadamente 3 de cada 1000 mujeres que toman AOC quedarán embarazadas en el plazo de un año. [34] Sin embargo, el uso típico de AOC por parte de las usuarias a menudo consiste en errores de sincronización, píldoras olvidadas o efectos secundarios no deseados. Con un uso típico, el riesgo estimado de quedar embarazada es de alrededor del 9%, lo que significa que aproximadamente 9 de cada 100 mujeres que toman AOC quedarán embarazadas en un año. [35] La tasa de fracaso del uso perfecto se basa en una revisión de las tasas de embarazo en ensayos clínicos, y la tasa de fracaso del uso típico se basa en un promedio ponderado de estimaciones de las Encuestas Nacionales de Crecimiento Familiar (NSFG) de EE. UU. de 1995 y 2002, corregidas por la falta de notificación de abortos. [36] [37]
Varios factores explican que la eficacia del uso típico sea inferior a la eficacia del uso perfecto:
Por ejemplo, alguien que usa AOC puede haber recibido información incorrecta de un proveedor de atención médica acerca de la frecuencia de la medicación, haber olvidado tomar la pastilla un día o no haber ido a la farmacia a tiempo para renovar su receta de AOC.
Los AOC proporcionan una anticoncepción eficaz desde la primera píldora si se empiezan a tomar dentro de los cinco días posteriores al inicio del ciclo menstrual (dentro de los cinco días posteriores al primer día de la menstruación ). Si se empiezan a tomar en cualquier otro momento del ciclo menstrual, los AOC proporcionan una anticoncepción eficaz solo después de 7 días consecutivos de uso de píldoras activas, por lo que se debe utilizar un método anticonceptivo de respaldo (por ejemplo, condones ) en el ínterin. [38] [39]
La eficacia de los anticonceptivos orales combinados parece ser similar tanto si se toman las píldoras activas de forma continua como si se toman de forma cíclica. [40] Sin embargo, la eficacia anticonceptiva podría verse afectada por numerosos factores. Factores que pueden contribuir a una disminución de la eficacia: [38]
En cualquiera de estos casos, se debe utilizar un método anticonceptivo de respaldo hasta que se hayan tomado píldoras con hormonas activas de manera constante durante 7 días consecutivos o se hayan interrumpido o resuelto las interacciones farmacológicas o las enfermedades subyacentes. [38] Según las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE. UU., una píldora se considera "retrasada" si una usuaria la toma después del horario normal de medicación, pero no más de 24 horas después de este horario normal. Si han pasado 24 horas o más desde el momento en que la usuaria debía tomar la píldora, entonces la píldora se considera "olvidada". [34] Las pautas de los CDC analizan los posibles pasos a seguir para las usuarias que olvidaron tomar su píldora o la tomaron tarde. [41]
La función de las píldoras placebo es doble: permitir que la usuaria continúe con la rutina de tomar una píldora todos los días y simular el ciclo menstrual promedio . Al continuar tomando una píldora todos los días, las usuarias mantienen el hábito diario incluso durante la semana sin hormonas. El hecho de no tomar píldoras durante la semana placebo no afecta la eficacia de la píldora, siempre que se reanude la ingestión diaria de píldoras activas al final de la semana. [ cita requerida ]
La semana sin hormonas o placebo que se incluye en el paquete de píldoras de 28 días simula un ciclo menstrual promedio, aunque los eventos hormonales durante un ciclo de píldoras son significativamente diferentes de los de un ciclo menstrual ovulatorio normal. Debido a que la píldora suprime la ovulación (que se analizará más en la sección sobre el mecanismo de acción), las usuarias de anticonceptivos no tienen períodos menstruales verdaderos. En cambio, es la falta de hormonas durante una semana lo que causa un sangrado por privación. [32] Se ha pensado que el sangrado por privación que ocurre durante el descanso de las píldoras activas es tranquilizador, una confirmación física de que no se está embarazada. [42] El sangrado por privación también es predecible. El sangrado intermenstrual inesperado puede ser un posible efecto secundario de los regímenes activos a largo plazo. [43]
Dado que no es raro que las mujeres que menstrúan sufran anemia, algunas píldoras placebo pueden contener un suplemento de hierro . [44] [45] Esto repone las reservas de hierro que pueden agotarse durante la menstruación. Además, las píldoras anticonceptivas, como los AOC, a veces se fortifican con ácido fólico , ya que se recomienda tomar suplementos de ácido fólico en los meses previos al embarazo para disminuir la probabilidad de defectos del tubo neural en los bebés. [46] [47]
Si la formulación de la píldora es monofásica, es decir, cada píldora hormonal contiene una dosis fija de hormonas, es posible evitar el sangrado por privación y seguir estando protegida contra la concepción si se omiten por completo las píldoras placebo y se comienza directamente con el siguiente paquete. Intentar esto con formulaciones de píldoras bifásicas o trifásicas conlleva un mayor riesgo de sangrado intermenstrual y puede ser indeseable. Sin embargo, no aumentará el riesgo de quedar embarazada.
A partir de 2003, las mujeres también han podido utilizar una versión de tres meses de la píldora. [48] De manera similar al efecto de utilizar una formulación de dosis constante y omitir las semanas de placebo durante tres meses, Seasonale brinda el beneficio de períodos menos frecuentes, con el posible inconveniente de sangrado intermenstrual. Seasonique es otra versión en la que la semana de placebo cada tres meses se reemplaza con una semana de estrógeno en dosis baja.
También se ha comercializado una versión de la píldora combinada para eliminar las píldoras placebo y los sangrados por abstinencia. Comercializada como Anya o Lybrel, los estudios han demostrado que después de siete meses, el 71% de las usuarias ya no tenían sangrados intermenstruales, el efecto secundario más común de pasar períodos más largos sin dejar de tomar las píldoras activas.
Si bien es necesario realizar más investigaciones para evaluar la seguridad a largo plazo del uso continuo de AOC, los estudios han demostrado que puede no haber diferencias en los efectos adversos a corto plazo al comparar el uso continuo versus el uso cíclico de píldoras anticonceptivas. [40]
Las hormonas de la píldora también se han utilizado para tratar otras afecciones médicas, como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la endometriosis , la adenomiosis , el acné, el hirsutismo, la amenorrea , los calambres menstruales, las migrañas menstruales , la menorragia (sangrado menstrual excesivo), la anemia relacionada con la menstruación o con fibromas y la dismenorrea (menstruación dolorosa). [35] [49] Además del acné, la FDA de EE. UU. no ha aprobado ningún anticonceptivo oral para los usos mencionados anteriormente a pesar de su uso extensivo para estas afecciones. [50]
La causa del síndrome de ovario poliquístico (SOP) es multifactorial y no se comprende bien. Las mujeres con SOP suelen tener niveles más altos de lo normal de hormona luteinizante (LH) y andrógenos que afectan el funcionamiento normal de los ovarios. [51] Si bien se desarrollan múltiples folículos pequeños en el ovario, ninguno puede crecer lo suficiente como para convertirse en el folículo dominante y desencadenar la ovulación. [52] Esto conduce a un desequilibrio de LH, hormona folículo estimulante, estrógeno y progesterona. Sin ovulación, el estrógeno sin oposición puede conducir a hiperplasia endometrial o crecimiento excesivo de tejido en el útero. [53] Es más probable que este crecimiento excesivo del endometrio se vuelva canceroso que el tejido endometrial normal. [54] Por lo tanto, aunque los datos varían, la mayoría de las sociedades ginecológicas coinciden en que, debido al estrógeno sin oposición, las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de cáncer de endometrio. [55]
Para reducir el riesgo de cáncer de endometrio, a menudo se recomienda que las mujeres con SOP que no desean quedarse embarazadas tomen anticonceptivos hormonales para prevenir los efectos del estrógeno sin oposición. Se recomiendan tanto los anticonceptivos orales combinados como los métodos que contienen solo progestina. [ cita requerida ] Es el componente de progestina de los anticonceptivos orales combinados el que protege al endometrio de la hiperplasia y, por lo tanto, reduce el riesgo de cáncer de endometrio de una mujer con SOP. [56] Los anticonceptivos orales combinados se prefieren a los métodos que contienen solo progestina en mujeres que también tienen acné no controlado, síntomas de hirsutismo y alopecia androgénica, porque los anticonceptivos orales combinados pueden ayudar a tratar estos síntomas. [32]
Los anticonceptivos orales combinados a veces se recetan para tratar los síntomas de la androgenización, como el acné y el hirsutismo. [57] El componente de estrógeno de los anticonceptivos orales combinados parece suprimir la producción de andrógenos en los ovarios. El estrógeno también conduce a un aumento de la síntesis de globulina transportadora de hormonas sexuales, lo que provoca una disminución de los niveles de testosterona libre. [58]
En última instancia, la caída del nivel de andrógenos libres conduce a una disminución en la producción de sebo, que es un contribuyente importante al desarrollo del acné. [ cita requerida ] La FDA ha aprobado cuatro anticonceptivos orales diferentes para tratar el acné moderado si la paciente tiene al menos 14 o 15 años, ya ha comenzado a menstruar y necesita anticoncepción. Estos incluyen Ortho Tri-Cyclen , Estrostep , Beyaz y YAZ . [59] [60] [61]
El hirsutismo es el crecimiento de vello grueso y oscuro, mientras que en las mujeres normalmente solo crece vello fino o no crece vello en absoluto. [62] Este crecimiento de vello en la cara, el pecho y el abdomen también está mediado por niveles más altos o la acción de los andrógenos. Por lo tanto, los AOC también funcionan para tratar estos síntomas al reducir los niveles de andrógenos circulantes libres. [63]
Para el dolor pélvico asociado con la endometriosis, los AOC se consideran un tratamiento médico de primera línea, junto con los AINE, los agonistas de la GnRH y los inhibidores de la aromatasa. [64] Los AOC actúan suprimiendo el crecimiento del tejido endometrial extrauterino, lo que reduce sus efectos inflamatorios. [32] Los AOC, junto con los demás tratamientos médicos mencionados anteriormente, no eliminan el crecimiento del tejido extrauterino, solo reducen los síntomas. La cirugía es el único tratamiento definitivo. Los estudios que analizan las tasas de recurrencia del dolor pélvico después de la cirugía han demostrado que el uso continuo de AOC es más eficaz para reducir la recurrencia del dolor que el uso cíclico. [65]
Al igual que la endometriosis, la adenomiosis suele tratarse con anticonceptivos orales combinados para inhibir el crecimiento del tejido endometrial que ha crecido hacia el miometrio. Sin embargo, a diferencia de la endometriosis, los DIU que contienen levonorgestrel son más eficaces para reducir el dolor pélvico en la adenomiosis que los anticonceptivos orales combinados. [32]
En el ciclo menstrual promedio, una mujer suele perder entre 35 y 40 mililitros de sangre. [66] Sin embargo, hasta el 20% de las mujeres experimentan un sangrado mucho más abundante, o menorragia. [67] Esta pérdida excesiva de sangre puede provocar anemia, con síntomas de fatiga y debilidad, así como la interrupción de sus actividades normales de la vida. [68] Los AOC contienen progestina, que hace que el revestimiento del útero sea más delgado, lo que resulta en episodios de sangrado más leves para aquellas con sangrado menstrual abundante. [69]
Aunque a veces se prescribe la píldora para inducir la menstruación según un cronograma regular a las mujeres que sufren ciclos menstruales irregulares, en realidad suprime el ciclo menstrual normal y luego imita un ciclo mensual regular de 28 días.
A las mujeres que sufren disfunción menstrual debido a la tríada de la atleta femenina se les recetan a veces anticonceptivos orales en forma de píldoras que pueden crear ciclos de sangrado menstrual. [70] Sin embargo, la causa subyacente de la afección es la deficiencia energética y debe tratarse corrigiendo el desequilibrio entre las calorías ingeridas y las calorías quemadas al hacer ejercicio. Los anticonceptivos orales no deben utilizarse como tratamiento inicial para la tríada de la atleta femenina. [70]
Si bien los anticonceptivos orales combinados se consideran generalmente un medicamento relativamente seguro, están contraindicados para quienes padecen ciertas afecciones médicas. La Organización Mundial de la Salud y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU. publican una guía, denominada criterios de elegibilidad médica , sobre la seguridad de los anticonceptivos en el contexto de afecciones médicas. [71] [35]
El estrógeno en dosis altas puede aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos. Todas las usuarias de AOC tienen un pequeño aumento en el riesgo de tromboembolia venosa en comparación con las no usuarias; este riesgo es mayor durante el primer año de uso de AOC. [72] Las personas con cualquier condición médica preexistente que también aumenta su riesgo de coágulos sanguíneos tienen un aumento más significativo en el riesgo de eventos trombóticos con el uso de AOC. [72] Estas condiciones incluyen, entre otras, presión arterial alta, enfermedad cardiovascular preexistente (como enfermedad cardíaca valvular o enfermedad cardíaca isquémica [73] ), antecedentes de tromboembolia o embolia pulmonar, accidente cerebrovascular y una tendencia familiar a formar coágulos sanguíneos (como el factor familiar V Leiden ). [74] Hay condiciones que, cuando se asocian con el uso de AOC, aumentan el riesgo de efectos adversos distintos de la trombosis. Por ejemplo, las mujeres con antecedentes de migraña con aura tienen un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular cuando usan AOC, y las mujeres que fuman mayores de 35 años y usan AOC tienen un mayor riesgo de sufrir un infarto de miocardio . [71]
Las mujeres que se sabe que están embarazadas no deben tomar AOC. A las mujeres que están amamantando en el período posparto también se les recomienda no comenzar a tomar AOC hasta 4 semanas después del parto debido al mayor riesgo de coágulos sanguíneos. [34] Si bien los estudios han demostrado resultados contradictorios sobre los efectos de los AOC en la duración de la lactancia y el volumen de leche, existen preocupaciones sobre el riesgo transitorio de los AOC en la producción de leche materna cuando la lactancia se está estableciendo en el posparto temprano. [75] Debido a los riesgos indicados y las preocupaciones adicionales sobre la lactancia, no se recomienda a las mujeres que están amamantando que comiencen a tomar AOC hasta al menos seis semanas después del parto, mientras que las mujeres que no están amamantando y no tienen otros factores de riesgo de coágulos sanguíneos pueden comenzar a tomar AOC después de 21 días después del parto. [76] [71]
La Organización Mundial de la Salud (OMS) no recomienda el uso de AOC en mujeres con cáncer de mama. [35] [77] Dado que los AOC contienen tanto estrógeno como progestina, no se recomienda su uso en mujeres con cánceres sensibles a las hormonas, incluidos algunos tipos de cáncer de mama. [78] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ] [79] Los métodos anticonceptivos no hormonales, como el DIU de cobre o los condones, [80] deberían ser la opción anticonceptiva de primera línea para estas pacientes en lugar de los AOC. [81] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ]
Las mujeres con cáncer de endometrio conocido o sospechado o sangrado uterino inexplicable tampoco deben tomar AOC para evitar riesgos para la salud. [73] Los AOC también están contraindicados para personas con diabetes avanzada, tumores hepáticos, adenoma hepático o cirrosis hepática grave . [35] [74] Los AOC se metabolizan en el hígado y, por lo tanto, la enfermedad hepática puede conducir a una eliminación reducida del medicamento. Además, la hipercolesterolemia grave y la hipertrigliceridemia también son contraindicaciones, pero la evidencia que muestra que los AOC conducen a peores resultados en esta población es débil. [32] [34] La obesidad no se considera una contraindicación para tomar AOC. [34]
En general, se acepta que los riesgos para la salud de los anticonceptivos orales son menores que los del embarazo y el parto [82] y que "los beneficios para la salud de cualquier método anticonceptivo son mucho mayores que los riesgos que pueda presentar el método". [83] Algunas organizaciones han argumentado que comparar un método anticonceptivo con ningún método (embarazo) no es relevante; en cambio, la comparación de la seguridad debería hacerse entre los métodos anticonceptivos disponibles. [84]
Distintas fuentes señalan una incidencia diferente de efectos secundarios. El efecto secundario más común es el sangrado intermenstrual . Las píldoras AOC pueden mejorar afecciones como la dismenorrea, el síndrome premenstrual y el acné, [85] reducir los síntomas de la endometriosis y el síndrome de ovario poliquístico y disminuir el riesgo de anemia. [86] El uso de anticonceptivos orales también reduce el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio a lo largo de la vida. [87] [88] [89]
Pueden presentarse náuseas, vómitos, dolor de cabeza, distensión abdominal, sensibilidad en los senos, hinchazón de tobillos o pies (retención de líquidos) o cambios de peso. Pueden presentarse sangrados vaginales entre períodos menstruales (manchado) o períodos irregulares o faltantes, especialmente durante los primeros meses de uso. [90]
Los anticonceptivos orales combinados se asocian con un mayor riesgo de tromboembolia venosa , incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). [91] [92]
Si bien las dosis más bajas de estrógeno en las píldoras AOC pueden tener un menor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en comparación con las píldoras con dosis más altas de estrógeno (50 μg/día), las usuarias de píldoras AOC con dosis bajas de estrógeno aún tienen un mayor riesgo en comparación con las no usuarias. [93] Estos riesgos son mayores en mujeres con factores de riesgo adicionales, como fumar (que aumenta el riesgo sustancialmente) y el uso prolongado de la píldora, especialmente en mujeres mayores de 35 años. [94]
El riesgo absoluto general de trombosis venosa por 100.000 mujeres-año en el uso actual de anticonceptivos orales combinados es de aproximadamente 60, en comparación con 30 en las no usuarias. [95] El riesgo de tromboembolia varía con los diferentes tipos de píldoras anticonceptivas; en comparación con los anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel (LNG), y con la misma dosis de estrógeno y duración de uso, la razón de tasas de trombosis venosa profunda para los anticonceptivos orales combinados con noretisterona es de 0,98, con norgestimato de 1,19, con desogestrel (DSG) de 1,82, con gestodeno de 1,86, con drospirenona (DRSP) de 1,64 y con acetato de ciproterona de 1,88. [95] En comparación, la tromboembolia venosa ocurre en 100-200 por 100.000 mujeres embarazadas cada año. [95]
Un estudio mostró un aumento de más del 600% en el riesgo de coágulos sanguíneos para las mujeres que tomaban AOC con drospirenona en comparación con las que no los usaban, en comparación con un 360% más alto para las mujeres que tomaban píldoras anticonceptivas que contenían levonorgestrel. [96] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) inició estudios para evaluar la salud de más de 800.000 mujeres que tomaban AOC y descubrió que el riesgo de TEV era un 93% más alto para las mujeres que habían estado tomando AOC con drospirenona durante 3 meses o menos y un 290% más alto para las mujeres que tomaban AOC con drospirenona durante 7 a 12 meses, en comparación con las mujeres que tomaban otros tipos de anticonceptivos orales. [97]
Basándose en estos estudios, en 2012 la FDA actualizó la etiqueta de los anticonceptivos orales combinados con drospirenona para incluir una advertencia de que los anticonceptivos con drospirenona pueden tener un mayor riesgo de coágulos sanguíneos peligrosos. [98]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 descubrieron que las píldoras anticonceptivas combinadas estaban asociadas con un riesgo 7,6 veces mayor de trombosis de los senos venosos cerebrales , una forma rara de accidente cerebrovascular en el que la coagulación sanguínea ocurre en los senos venosos cerebrales. [99]
El uso de anticonceptivos orales combinados disminuyó el riesgo de cáncer de ovario , cáncer de endometrio , [38] y cáncer colorrectal . [4] [85] [100] Dos grandes estudios de cohorte publicados en 2010 encontraron una reducción significativa en el riesgo relativo ajustado de mortalidad por cáncer de ovario y endometrio en usuarias alguna vez de AO en comparación con las que nunca los usaron. [2] [101] El uso de anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) durante cinco años o más disminuye el riesgo de cáncer de ovario en la vida posterior en un 50%. [100] [102] El uso de anticonceptivos orales combinados reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 40% y el riesgo de cáncer de endometrio en un 50% en comparación con las que nunca los usaron. La reducción del riesgo aumenta con la duración del uso, con una reducción del 80% en el riesgo de cáncer de ovario y endometrio con el uso durante más de 10 años. La reducción del riesgo de cáncer de ovario y de endometrio persiste durante al menos 20 años. [38]
Un informe de un grupo de trabajo de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) de 2005 encontró que los AOC aumentan el riesgo de cáncer de mama , cuello uterino e hígado . [4] Una revisión sistemática en 2010 no apoyó un aumento del riesgo general de cáncer en usuarias de píldoras anticonceptivas orales combinadas, pero sí encontró un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama entre las usuarias actuales, que desaparece de 5 a 10 años después de haber dejado de usarlas; el estudio también encontró un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino y de hígado. [103] Un metaanálisis de 2013 concluyó que cada uso de píldoras anticonceptivas está asociado con un modesto aumento del riesgo de cáncer de mama (riesgo relativo 1,08) y un riesgo reducido de cáncer colorrectal (riesgo relativo 0,86) y cáncer de endometrio (riesgo relativo 0,57). El riesgo de cáncer de cuello uterino en las infectadas con VPH aumenta. [104] Un pequeño aumento similar en el riesgo de cáncer de mama se observó en otros metaanálisis. [105] [106] Un estudio de 1,8 millones de mujeres danesas en edad reproductiva seguidas durante 11 años encontró que el riesgo de cáncer de mama era un 20% mayor entre aquellas que usaban actualmente o recientemente anticonceptivos hormonales que entre las mujeres que nunca habían usado anticonceptivos hormonales. [107] Este riesgo aumentó con la duración del uso, con un aumento del 38% en el riesgo después de más de 10 años de uso. [107]
Una revisión sistemática de 2016 encontró evidencia de baja calidad de que los estudios sobre anticonceptivos hormonales combinados no mostraron grandes diferencias de peso en comparación con los grupos placebo o sin intervención. [108] La evidencia no fue lo suficientemente sólida como para asegurar que los métodos anticonceptivos no provoquen algún cambio de peso, pero no se encontró ningún efecto importante. [108] Esta revisión también encontró "que las mujeres no dejaron de usar la píldora o el parche debido al cambio de peso". [108]
Algunos investigadores cuestionan la existencia de un vínculo causal entre el uso de AOC y la disminución de la libido ; [109] un estudio de 2007 de 1700 mujeres encontró que las usuarias de AOC no experimentaron cambios en la satisfacción sexual. [110] Un estudio de laboratorio de 2005 sobre la excitación genital evaluó a catorce mujeres antes y después de que comenzaran a tomar AOC. El estudio encontró que las mujeres experimentaron una gama significativamente más amplia de respuestas de excitación después de comenzar a usar la píldora; las disminuciones y los aumentos en las medidas de excitación fueron igualmente comunes. [111] [112]
En 2012, The Journal of Sexual Medicine publicó una revisión de investigaciones que estudiaban los efectos de los anticonceptivos hormonales en la función sexual femenina que concluyó que los efectos secundarios sexuales de los anticonceptivos hormonales no están bien estudiados y especialmente en lo que respecta a los impactos en la libido, con investigaciones que establecen solo efectos mixtos donde solo pequeños porcentajes de mujeres informan experimentar un aumento o disminución y la mayoría informan no verse afectadas. [113] En 2013, The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care publicó una revisión de 36 estudios que incluían a 8422 sujetos femeninos en total que tomaban AOC que encontró que 5358 sujetos (o 63,6 por ciento) no informaron cambios en la libido, 1826 sujetos (o 21,7 por ciento) informaron un aumento y 1238 sujetos (o 14,7 por ciento) informaron una disminución. [114] En 2019, Neuroscience & Biobehavioral Reviews publicó un metanálisis de 22 estudios publicados y 4 no publicados (con 7529 sujetos femeninos en total) que evaluaron si las mujeres se exponen a mayores riesgos de salud en diferentes puntos del ciclo menstrual, incluida la actividad sexual con parejas, y encontraron que los sujetos en el último tercio de la fase folicular y en la ovulación (cuando aumentan los niveles de estradiol endógeno y hormonas luteinizantes) experimentaron una mayor actividad sexual con sus parejas en comparación con la fase lútea y durante la menstruación. [115]
En un estudio de 2006 sobre 124 mujeres premenopáusicas se midieron los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), incluso antes y después de interrumpir el uso de la píldora anticonceptiva oral. Las mujeres que continuaron utilizando anticonceptivos orales tenían niveles de SHBG cuatro veces más altos que las que nunca los habían utilizado, y los niveles se mantuvieron elevados incluso en el grupo que había interrumpido su uso. [116] [117] En teoría, un aumento de la SHBG puede ser una respuesta fisiológica al aumento de los niveles hormonales, pero puede disminuir los niveles libres de otras hormonas, como los andrógenos, debido a la inespecificidad de su unión a las hormonas sexuales. En 2020, The Lancet Diabetes & Endocrinology publicó un estudio transversal de 588 mujeres premenopáusicas de entre 18 y 39 años de los estados australianos de Queensland , Nueva Gales del Sur y Victoria con ciclos menstruales regulares cuyos niveles de SHBG se midieron mediante inmunoensayo que encontró que después de controlar la edad, el índice de masa corporal , la etapa del ciclo, el tabaquismo, la paridad, el estado de pareja y la medicación psicoactiva, la SHBG estaba inversamente correlacionada con el deseo sexual . [118]
Los anticonceptivos orales combinados pueden aumentar la lubricación vaginal natural , [119] mientras que algunas mujeres experimentan una disminución de la lubricación. [119] [120]
En 2004, las Actas de la Royal Society B: Biological Sciences publicaron un estudio en el que pares de fotografías digitales de los rostros de 48 mujeres de la Universidad de Newcastle y la Universidad Charles de entre 19 y 33 años que no tomaban anticonceptivos hormonales durante el estudio fueron fotografiadas en las fases foliculares tardías y lúteas medias tempranas de sus ciclos menstruales y las fotografías fueron calificadas por 261 sujetos ciegos (130 hombres y 131 mujeres) en sus respectivas universidades que compararon el atractivo facial de cada mujer fotografiada en sus pares de fotografías, y encontraron que los sujetos percibían las imágenes de la fase folicular tardía de las mujeres fotografiadas como más atractivas que las imágenes de la fase lútea por más de lo esperado por casualidad . [121]
En 2007, Evolution and Human Behavior publicó un estudio en el que 18 bailarinas profesionales registraron sus ciclos menstruales, turnos de trabajo y ganancias de propinas en clubes de caballeros durante 60 días y encontraron, mediante un análisis de modelo mixto de 296 turnos de trabajo (o aproximadamente 5.300 bailes eróticos), que las 11 bailarinas con ciclos menstruales normales ganaron US$ 335 por turno de 5 horas durante la fase folicular tardía y en la ovulación, US$ 260 por turno durante la fase lútea y US$ 185 por turno durante la menstruación, mientras que las 7 bailarinas que usaban anticonceptivos hormonales no mostraron un pico de ganancias durante la fase folicular tardía y en la ovulación. [122] En 2008, Evolution and Human Behavior publicó un estudio en el que se grabaron las voces de 51 estudiantes de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany, en las que las mujeres contaban del 1 al 10 en cuatro puntos diferentes de sus ciclos menstruales y las calificaron, mediante sujetos ciegos que escucharon las grabaciones, como más atractivas en los puntos del ciclo menstrual con mayores probabilidades de concepción, mientras que las calificaciones de las voces de las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales no mostraron variaciones a lo largo del ciclo menstrual en cuanto a atractivo. [123]
En 1998, Evolution and Human Behavior publicó un estudio de 300 estudiantes universitarias de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany, de entre 18 y 54 años (con una edad media de 21,9 años), que examinó la participación de las participantes en 18 comportamientos diferentes durante las 24 horas anteriores a completar el cuestionario del estudio que variaban en su riesgo de posible violación o agresión sexual y el primer día de su última menstruación, y encontró que las participantes en el momento de la ovulación mostraron una disminución estadísticamente significativa en la participación en comportamientos que arriesgaban a una violación y una agresión sexual, mientras que las participantes que tomaban píldoras anticonceptivas no mostraron variaciones a lo largo de sus ciclos menstruales en los mismos comportamientos (lo que sugiere una función psicológicamente adaptativa de las fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual al provocar la evitación de comportamientos que arriesgan a una violación y una agresión sexual). [124] [125] En 2003, Evolution and Human Behavior publicó un estudio de replicación conceptual de la encuesta de 1998 que confirmó sus hallazgos. [126]
En 2006, un estudio presentado en la conferencia anual de la Sociedad de Ciencias Cognitivas encuestó a 176 estudiantes universitarias de la Universidad Estatal de Michigan (con una edad media de 19,9 años) en un experimento de toma de decisiones en el que las sujetos eligieron entre una opción con un resultado garantizado o una opción que implicaba riesgo e indicaron el primer día de su última menstruación, y descubrió que las preferencias de aversión al riesgo de las sujetos variaban a lo largo del ciclo menstrual (ninguna de las sujetos en el momento de la ovulación prefirió la opción arriesgada) y solo las sujetos que no tomaban anticonceptivos hormonales mostraron el efecto del ciclo menstrual en la aversión al riesgo. [127] En el metaanálisis de Neuroscience & Biobehavioral Reviews de 2019 , la investigación revisada también evaluó si las 7.529 sujetos femeninas en los 26 estudios mostraron un mayor reconocimiento de riesgos y evitación de personas potencialmente amenazantes y situaciones peligrosas en diferentes fases del ciclo menstrual y descubrió que las sujetos mostraron un mejor reconocimiento de la precisión del riesgo durante la fase folicular tardía y en la ovulación en comparación con la fase lútea. [115]
Los niveles bajos de serotonina , un neurotransmisor del cerebro, se han relacionado con la depresión . Se ha demostrado que los niveles altos de estrógeno, como en los anticonceptivos orales combinados de primera generación, y de progestina, como en algunos anticonceptivos que solo contienen progestina, reducen los niveles de serotonina en el cerebro al aumentar la concentración de una enzima cerebral que reduce la serotonina. [ cita requerida ]
Los libros de referencia médica actuales sobre anticoncepción [38] y las principales organizaciones como la ACOG estadounidense [128] , la OMS [71] y la RCOG del Reino Unido [129] coinciden en que la evidencia actual indica que es poco probable que los anticonceptivos orales combinados de dosis baja aumenten el riesgo de depresión y que empeoren la condición en mujeres que están deprimidas.
La bradicinina reduce la presión arterial al provocar la dilatación de los vasos sanguíneos. Ciertas enzimas son capaces de descomponer la bradicinina (enzima convertidora de angiotensina, aminopeptidasa P). La progesterona puede aumentar los niveles de aminopeptidasa P (AP-P), aumentando así la degradación de la bradicinina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión. [130]
El estrógeno presente en los anticonceptivos orales puede aumentar la globulina transportadora de tiroides y disminuir la T4 libre. Por lo tanto, un uso prolongado de anticonceptivos orales puede estar fuertemente asociado con el hipotiroidismo, especialmente durante más de 10 años. Además, puede ser necesaria una dosis más alta de tiroxina con los anticonceptivos orales. [131]
Otros efectos secundarios asociados con los AOC de dosis baja son leucorrea (aumento de las secreciones vaginales), reducción del flujo menstrual , mastalgia (sensibilidad en los senos) y disminución del acné . Los efectos secundarios asociados con los AOC de dosis alta más antiguos incluyen náuseas , vómitos , aumento de la presión arterial y melasma (decoloración de la piel del rostro); estos efectos no están fuertemente asociados con las formulaciones de dosis baja. [ cita médica requerida ]
El exceso de estrógeno, como el de las píldoras anticonceptivas, parece aumentar los niveles de colesterol en la bilis y disminuir el movimiento de la vesícula biliar, lo que puede provocar cálculos biliares . [132] Las progestinas que se encuentran en ciertas formulaciones de píldoras anticonceptivas orales pueden limitar la eficacia del entrenamiento con pesas para aumentar la masa muscular. [133] Este efecto es causado por la capacidad de algunas progestinas para inhibir los receptores de andrógenos . Un estudio afirma que la píldora puede afectar los olores corporales masculinos que prefiere una mujer, lo que a su vez puede influir en su selección de pareja. [134] [135] [136] El uso de anticonceptivos orales combinados se asocia con un riesgo reducido de endometriosis , lo que da un riesgo relativo de endometriosis de 0,63 durante el uso activo, aunque con una calidad limitada de evidencia según una revisión sistemática . [137]
La anticoncepción oral combinada disminuye los niveles de testosterona total en aproximadamente 0,5 nmol/L, la testosterona libre en aproximadamente un 60% y aumenta la cantidad de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en aproximadamente 100 nmol/L. Se ha descubierto que los anticonceptivos que contienen progestinas de segunda generación y/o dosis de estrógeno de alrededor de 20-25 mg de EE tienen un menor impacto en las concentraciones de SHBG. [138] La anticoncepción oral combinada también puede reducir la densidad ósea. [139]
Algunos medicamentos reducen el efecto de la píldora y pueden causar sangrado intermenstrual o aumentar la probabilidad de embarazo. Entre ellos se encuentran medicamentos como la rifampicina , los barbitúricos , la fenitoína y la carbamazepina . Además, se advierte sobre los antibióticos de amplio espectro, como la ampicilina y la doxiciclina , que pueden causar problemas "al afectar la flora bacteriana responsable del reciclaje del etinilestradiol del intestino grueso" ( BNF 2003). [140] [141] [142] [143]
La hierba medicinal tradicional hipérico también se ha visto implicada debido a su regulación positiva del sistema P450 en el hígado , lo que podría aumentar el metabolismo de los componentes etinilestradiol y progestina de algunos anticonceptivos orales combinados. [144]
En la década de 1930, los científicos habían aislado y determinado la estructura de las hormonas esteroides y descubrieron que altas dosis de andrógenos , estrógenos o progesterona inhibían la ovulación , [152] [153] [154] [155] pero obtener estas hormonas, que se producían a partir de extractos animales, de las compañías farmacéuticas europeas era extraordinariamente caro. [156]
En 1939, Russell Marker , profesor de química orgánica en la Universidad Estatal de Pensilvania , desarrolló un método para sintetizar progesterona a partir de sapogeninas esteroides vegetales , inicialmente utilizando zarsapogenina de zarzaparrilla , que resultó demasiado cara. Después de tres años de extensa investigación botánica, descubrió un material de partida mucho mejor, la saponina de los ñames mexicanos no comestibles ( Dioscorea mexicana y Dioscorea composita ) que se encuentran en las selvas tropicales de Veracruz cerca de Orizaba . La saponina se podía convertir en el laboratorio en su fracción aglicona, la diosgenina . Incapaz de interesar a su patrocinador de investigación Parke-Davis en el potencial comercial de sintetizar progesterona a partir de ñames mexicanos, Marker dejó Penn State y en 1944 cofundó Syntex con dos socios en la Ciudad de México . Cuando dejó Syntex un año después, el comercio del ñame barbasco había comenzado y se había iniciado el período de apogeo de la industria mexicana de esteroides . Syntex rompió el monopolio de las compañías farmacéuticas europeas sobre las hormonas esteroides, reduciendo el precio de la progesterona casi 200 veces en los siguientes ocho años. [157] [158] [159]
A mediados del siglo XX, el escenario estaba preparado para el desarrollo de un anticonceptivo hormonal , pero las compañías farmacéuticas, las universidades y los gobiernos no mostraron interés en continuar la investigación. [160]
En 1937, Makepeace y sus colegas demostraron por primera vez que la progesterona administrada mediante inyecciones inhibe la ovulación en animales. [161]
En 1951, el fisiólogo reproductivo Gregory Pincus , líder en investigación hormonal y cofundador de la Fundación Worcester para la Biología Experimental (WFEB) en Shrewsbury, Massachusetts , conoció por primera vez a la fundadora del movimiento de control de la natalidad estadounidense, Margaret Sanger , en una cena en Manhattan organizada por Abraham Stone, director médico y vicepresidente de Planned Parenthood (PPFA), quien ayudó a Pincus a obtener una pequeña subvención de PPFA para comenzar la investigación sobre anticonceptivos hormonales. [162] [163] [164] La investigación comenzó en abril de 1951, con el fisiólogo reproductivo Min Chueh Chang repitiendo y ampliando los experimentos de 1937 de Makepeace et al. que se publicaron en 1953 y demostraron que las inyecciones de progesterona suprimían la ovulación en conejos. [161] En octubre de 1951, GD Searle & Company rechazó la solicitud de Pincus de financiar su investigación sobre anticonceptivos hormonales, pero lo contrató como consultor y continuó proporcionando compuestos químicos para evaluar. [156] [165] [166]
En marzo de 1952, Sanger escribió una breve nota mencionando la investigación de Pincus a su amiga y seguidora de toda la vida, la sufragista y filántropa Katharine Dexter McCormick , quien visitó la WFEB y a su cofundador y viejo amigo Hudson Hoagland en junio de 1952 para aprender sobre la investigación anticonceptiva allí. Frustrada cuando la investigación se estancó por la falta de interés de la PPFA y la escasa financiación, McCormick organizó una reunión en la WFEB en junio de 1953, con Sanger y Hoagland, donde conoció por primera vez a Pincus, quien se comprometió a expandir y acelerar drásticamente la investigación con McCormick proporcionando cincuenta veces la financiación anterior de la PPFA. [165] [167]
Pincus y McCormick reclutaron al profesor clínico de ginecología de Harvard John Rock , jefe de ginecología en el Free Hospital for Women y experto en el tratamiento de la infertilidad , para dirigir la investigación clínica con mujeres. En una conferencia científica en 1952, Pincus y Rock, que se conocían desde hacía muchos años, descubrieron que estaban utilizando enfoques similares para lograr objetivos opuestos. En 1952, Rock indujo un estado de " pseudoembarazo " anovulatorio de tres meses en ochenta de sus pacientes de infertilidad con dosis orales continuas y gradualmente crecientes de un estrógeno (5 a 30 mg/día de dietilestilbestrol ) y progesterona (50 a 300 mg/día), y dentro de los cuatro meses siguientes el 15% de las mujeres quedaron embarazadas. [165] [168] [169]
En 1953, por sugerencia de Pincus, Rock indujo un estado de "pseudoembarazo" anovulatorio de tres meses en veintisiete de sus pacientes de infertilidad con un régimen oral de 300 mg/día de solo progesterona durante 20 días desde los días 5 al 24 del ciclo seguido de días sin píldoras para producir sangrado por deprivación . [170] Esto produjo la misma tasa de embarazo del 15% durante los siguientes cuatro meses sin la amenorrea del régimen continuo anterior de estrógeno y progesterona. [170] Pero el 20% de las mujeres experimentaron sangrado intermenstrual y en el primer ciclo la ovulación se suprimió solo en el 85% de las mujeres, lo que indica que se necesitarían dosis orales de progesterona incluso más altas y más caras para suprimir inicialmente la ovulación de manera consistente. [170] De manera similar, Ishikawa y colegas encontraron que la inhibición de la ovulación ocurrió solo en una "proporción" de casos con 300 mg/día de progesterona oral. [171] A pesar de la inhibición incompleta de la ovulación por la progesterona oral, no se produjeron embarazos en los dos estudios, aunque esto podría haberse debido simplemente al azar. [171] [172] Sin embargo, Ishikawa et al. informaron que el moco cervical en mujeres que tomaban progesterona oral se volvió impenetrable para los espermatozoides, y esto puede haber explicado la ausencia de embarazos. [171] [172]
Después de estos estudios clínicos, la progesterona se abandonó como inhibidor oral de la ovulación debido a las dosis altas y costosas requeridas, la inhibición incompleta de la ovulación y la frecuente incidencia de sangrado intermenstrual. [161] [173] En cambio, los investigadores recurrirían a progestágenos sintéticos mucho más potentes para su uso en la anticoncepción oral en el futuro. [161] [173]
En octubre de 1951, el químico Luis Miramontes , trabajando bajo la supervisión de Carl Djerassi y la dirección de George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México, sintetizó el primer anticonceptivo oral, que se basaba en la progestina altamente activa noretisterona. Frank B. Colton en Searle en Skokie, Illinois sintetizó las progestinas orales altamente activas noretinodrel (un isómero de la noretisterona) en 1952 y noretandrolona en 1953. [156]
Pincus pidió a sus contactos en las compañías farmacéuticas que le enviaran compuestos químicos con actividad progestágena. Chang analizó casi 200 compuestos químicos en animales y descubrió que los tres más prometedores eran la noretisterona de Syntex y el noretinodrel y la noretandrolona de Searle . [174]
En diciembre de 1954, Rock comenzó los primeros estudios del potencial supresor de la ovulación de dosis de 5-50 mg de las tres progestinas orales durante tres meses (durante 21 días por ciclo, los días 5-25 seguidos de días sin píldoras para producir sangrado por deprivación) en cincuenta de sus pacientes con infertilidad en Brookline, Massachusetts . Las dosis de 5 mg de noretisterona o noretinodrel y todas las dosis de noretandrolona suprimieron la ovulación pero causaron sangrado intermenstrual, pero dosis de 10 mg y más altas de noretisterona o noretinodrel suprimieron la ovulación sin sangrado intermenstrual y llevaron a una tasa de embarazo del 14% en los siguientes cinco meses. Pincus y Rock seleccionaron el noretinodrel de Searle para los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres, citando su falta total de androgenicidad frente a la muy leve androgenicidad de la noretisterona de Syntex en pruebas con animales. [175] [176]
Posteriormente se descubrió que el noretinodrel (y la noretisterona) estaban contaminados con un pequeño porcentaje del estrógeno mestranol (un intermediario en su síntesis), y que el noretinodrel del estudio de Rock de 1954-5 contenía entre un 4 y un 7 % de mestranol. Cuando una mayor purificación del noretinodrel para que contuviera menos del 1 % de mestranol provocó sangrado intermenstrual, se decidió incorporar intencionalmente un 2,2 % de mestranol, un porcentaje que no se asoció con el sangrado intermenstrual, en los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres en 1954. La combinación de noretinodrel y mestranol recibió el nombre patentado de Enovid . [176] [177]
El primer ensayo anticonceptivo de Enovid dirigido por Celso-Ramón García y Edris Rice-Wray comenzó en abril de 1956 en Río Piedras, Puerto Rico . [178] [179] [180] Un segundo ensayo anticonceptivo de Enovid (y noretisterona) dirigido por Edward T. Tyler comenzó en junio de 1956 en Los Ángeles . [159] [181] En enero de 1957, Searle celebró un simposio para revisar la investigación ginecológica y anticonceptiva sobre Enovid hasta 1956 y concluyó que el contenido de estrógeno de Enovid podría reducirse en un 33% para disminuir la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales estrogénicos sin aumentar significativamente la incidencia de sangrado intermenstrual. [182]
Si bien estos ensayos a gran escala contribuyeron a la comprensión inicial de los efectos clínicos de la formulación de la píldora, las implicaciones éticas de los ensayos generaron una controversia significativa. Cabe destacar la aparente falta de autonomía y consentimiento informado entre los participantes de la cohorte puertorriqueña antes de los ensayos. Muchos de estos participantes provenían de entornos pobres y de clase trabajadora. [10]
En 2013, menos de un tercio de los países del mundo exigían receta médica para los anticonceptivos orales. [183]
_(8249451687).jpg/1280px-Patient_Package_Insert_for_Oral_Contraceptives_(FDA_079)_(8249451687).jpg)
En junio de 1957, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Enovid 10 mg (9,85 mg de noretinodrel y 150 μg de mestranol) para trastornos menstruales, basándose en datos de su uso por más de 600 mujeres. Numerosos ensayos anticonceptivos adicionales mostraron que Enovid en dosis de 10, 5 y 2,5 mg era altamente eficaz. En julio de 1959, Searle presentó una solicitud complementaria para agregar la anticoncepción como una indicación aprobada para dosis de 10, 5 y 2,5 mg de Enovid. La FDA se negó a considerar la solicitud hasta que Searle aceptó retirar las formas de dosificación más bajas de la solicitud. En mayo de 1960, la FDA anunció que aprobaría Enovid 10 mg para uso anticonceptivo, y lo hizo en junio de 1960. En ese momento, Enovid 10 mg había sido de uso general durante tres años y, según una estimación conservadora, al menos medio millón de mujeres lo habían usado. [180] [184] [185]
Aunque la FDA aprobó el Enovid para uso anticonceptivo, Searle nunca lo comercializó como anticonceptivo. Ocho meses después, en febrero de 1961, la FDA aprobó el Enovid de 5 mg para uso anticonceptivo. En julio de 1961, Searle finalmente comenzó a comercializar el Enovid de 5 mg (5 mg de noretinodrel y 75 μg de mestranol) a los médicos como anticonceptivo. [184] [186]
Aunque la FDA aprobó el primer anticonceptivo oral en 1960, los anticonceptivos no estaban disponibles para las mujeres casadas en todos los estados hasta Griswold v. Connecticut en 1965, y no estaban disponibles para las mujeres solteras en todos los estados hasta Eisenstadt v. Baird en 1972. [160] [186]
El primer informe de caso publicado de un coágulo de sangre y embolia pulmonar en una mujer que usaba Enavid (Enovid 10 mg en los EE. UU.) en una dosis de 20 mg/día no apareció hasta noviembre de 1961, cuatro años después de su aprobación, momento en el que ya lo habían usado más de un millón de mujeres. [180] [187] [188] Se necesitarían casi una década de estudios epidemiológicos para establecer de manera concluyente un mayor riesgo de trombosis venosa en usuarias de anticonceptivos orales y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en usuarias de anticonceptivos orales que fuman o tienen presión arterial alta u otros factores de riesgo cardiovascular o cerebrovascular. [184] Estos riesgos de los anticonceptivos orales fueron dramatizados en el libro de 1969 The Doctors' Case Against the Pill de la periodista feminista Barbara Seaman , quien ayudó a organizar las Audiencias de la Píldora Nelson de 1970 convocadas por el Senador Gaylord Nelson . [189] Las audiencias fueron conducidas por senadores que eran todos hombres y los testigos en la primera ronda de audiencias eran todos hombres, lo que llevó a Alice Wolfson y otras feministas a protestar por las audiencias y generar atención de los medios. [186] Su trabajo condujo a ordenar la inclusión de prospectos para pacientes con anticonceptivos orales para explicar sus posibles efectos secundarios y riesgos para ayudar a facilitar el consentimiento informado . [190] [191] [192] Los anticonceptivos orales de dosis estándar actuales contienen una dosis de estrógeno que es un tercio menor que el primer anticonceptivo oral comercializado y contienen dosis más bajas de progestinas diferentes y más potentes en una variedad de formulaciones. [38] [184] [186]
A partir de 2015, algunos estados aprobaron leyes que permitían a los farmacéuticos recetar anticonceptivos orales. Se consideró que dicha legislación abordaría la escasez de médicos y reduciría las barreras a la anticoncepción para las mujeres. [193] Los farmacéuticos de Oregón, California, Colorado, Hawái, Maryland y Nuevo México tienen autoridad para recetar anticonceptivos después de recibir capacitación y certificación especializada de la Junta de Farmacia de su respectivo estado . [194] [195] A partir de enero de 2024 [actualizar], los farmacéuticos de 29 estados pueden recetar anticonceptivos orales. [196]
La FDA aprobó una píldora anticonceptiva a base de progestina ( Opill ) en 2023 y está disponible sin receta. [197] Las píldoras a base de estrógeno todavía requieren receta médica a partir de 2024.
El primer anticonceptivo oral introducido fuera de los Estados Unidos fue Anovlar de Schering ( acetato de noretisterona 4 mg + etinilestradiol 50 μg) en enero de 1961, en Australia. [198]
El primer anticonceptivo oral introducido en Europa fue el Anovlar de Schering en junio de 1961, en Alemania Occidental . [198] La dosis hormonal más baja, todavía en uso, fue estudiada por el ginecólogo belga Ferdinand Peeters . [199] [200]
Antes de mediados de la década de 1960, el Reino Unido no exigía la aprobación previa a la comercialización de los medicamentos. La Asociación Británica de Planificación Familiar (FPA), a través de sus clínicas, era entonces el principal proveedor de servicios de planificación familiar en el Reino Unido y proporcionaba únicamente anticonceptivos que estaban en su Lista Aprobada de Anticonceptivos (establecida en 1934). En 1957, Searle comenzó a comercializar Enavid (Enovid 10 mg en los EE. UU.) para trastornos menstruales. También en 1957, la FPA estableció un Consejo para la Investigación del Control de la Fertilidad (CIFC) para probar y monitorear los anticonceptivos orales, que comenzó a realizar pruebas con animales de anticonceptivos orales y en 1960 y 1961 comenzaron tres grandes ensayos clínicos en Birmingham , Slough y Londres . [180] [201]
En marzo de 1960, la FPA de Birmingham comenzó los ensayos de noretinodrel 2,5 mg + mestranol 50 μg, pero inicialmente se produjo una alta tasa de embarazo cuando las píldoras contenían accidentalmente solo 36 μg de mestranol; los ensayos continuaron con noretinodrel 5 mg + mestranol 75 μg (Conovid en el Reino Unido, Enovid 5 mg en los EE. UU.). [202] En agosto de 1960, la FPA de Slough comenzó los ensayos de noretinodrel 2,5 mg + mestranol 100 μg (Conovid-E en el Reino Unido, Enovid-E en los EE. UU.). [203] En mayo de 1961, la FPA de Londres comenzó los ensayos de Anovlar de Schering. [204]
En octubre de 1961, por recomendación del Consejo Asesor Médico de su CIFC, la FPA añadió el Conovid de Searle a su Lista Aprobada de Anticonceptivos. [205] En diciembre de 1961, Enoch Powell , entonces Ministro de Salud , anunció que la píldora anticonceptiva oral Conovid podría prescribirse a través del NHS a un precio subsidiado de 2 chelines por mes. [206] [207] En 1962, el Anovlar de Schering y el Conovid-E de Searle se agregaron a la Lista Aprobada de Anticonceptivos de la FPA. [180] [203] [204]
En diciembre de 1967, la Ley Neuwirth legalizó la anticoncepción en Francia, incluida la píldora. [208] La píldora es el método anticonceptivo más popular en Francia, especialmente entre las mujeres jóvenes. Representa el 60% de los métodos anticonceptivos utilizados en Francia. La tasa de abortos se ha mantenido estable desde la introducción de la píldora. [209]
En Japón, la Asociación Médica Japonesa impidió que la píldora se aprobara para uso general durante casi 40 años. La píldora de "segunda generación" con dosis más altas se aprobó para su uso en casos de problemas ginecológicos, pero no para el control de la natalidad. Dos de las principales objeciones planteadas por la asociación fueron las preocupaciones sobre la seguridad del uso a largo plazo de la píldora y las preocupaciones de que el uso de la píldora llevaría a una disminución del uso de preservativos y, por lo tanto, potencialmente aumentaría las tasas de infecciones de transmisión sexual (ITS). [210]
Sin embargo, cuando el Ministerio de Salud y Bienestar Social aprobó el uso de Viagra en Japón después de sólo seis meses de la presentación de la solicitud, mientras que todavía afirmaba que la píldora requería más datos antes de su aprobación, los grupos de mujeres protestaron. [211] La píldora fue aprobada posteriormente para su uso en junio de 1999, cuando Japón se convirtió en el último país miembro de la ONU en hacerlo. [212] Sin embargo, la píldora no se ha vuelto popular en Japón. [213] Según estimaciones, sólo el 1,3 por ciento de los 28 millones de mujeres japonesas en edad fértil usan la píldora, en comparación con el 15,6 por ciento en los Estados Unidos. Las pautas de prescripción de píldoras que el gobierno ha respaldado requieren que las usuarias de la píldora visiten a un médico cada tres meses para exámenes pélvicos y se sometan a pruebas de enfermedades de transmisión sexual y cáncer de útero. En los Estados Unidos y Europa, en cambio, una visita clínica anual o bianual es estándar para las usuarias de la píldora. Sin embargo, desde 2007, muchos obstetras y ginecólogos japoneses exigen sólo una visita anual a las usuarias de píldoras, y recomiendan múltiples controles al año sólo para aquellas mayores o con mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [214] En 2004, los condones representaban el 80% del uso de anticonceptivos en Japón, y esto puede explicar las tasas comparativamente bajas de SIDA en Japón. [214]
La píldora fue aprobada por la FDA a principios de los años 1960; su uso se extendió rápidamente a finales de esa década, generando un enorme impacto social. La revista Time colocó la píldora en su portada en abril de 1967. [215] [216] En primer lugar, era más eficaz que la mayoría de los métodos reversibles de control de la natalidad anteriores, dando a las mujeres un control sin precedentes sobre su fertilidad. [217] Su uso era independiente de las relaciones sexuales, no requería preparaciones especiales en el momento de la actividad sexual que pudieran interferir con la espontaneidad o la sensación, y la elección de tomar la píldora era privada. Esta combinación de factores sirvió para que la píldora fuera inmensamente popular a los pocos años de su introducción. [157] [186]
Claudia Goldin , entre otros, sostiene que esta nueva tecnología anticonceptiva fue un factor clave en la formación del papel económico moderno de las mujeres, ya que prolongó la edad en la que las mujeres se casaban por primera vez, lo que les permitió invertir en educación y otras formas de capital humano, así como, en general, estar más orientadas hacia la carrera profesional. Poco después de que se legalizara la píldora anticonceptiva, hubo un marcado aumento en la asistencia a la universidad y las tasas de graduación de las mujeres. [218] Desde un punto de vista económico, la píldora anticonceptiva redujo el costo de permanecer en la escuela. La capacidad de controlar la fertilidad sin sacrificar las relaciones sexuales permitió a las mujeres hacer planes educativos y profesionales a largo plazo. [219]
La píldora, que fue tan eficaz y se generalizó rápidamente, también acentuó el debate sobre las consecuencias morales y sanitarias de las relaciones sexuales prematrimoniales y la promiscuidad. Nunca antes la actividad sexual había estado tan divorciada de la reproducción. Para una pareja que utilizaba la píldora, el coito se convertía en una mera expresión de amor, o un medio de placer físico, o ambas cosas; pero ya no era un medio de reproducción. Si bien esto era cierto en el caso de los anticonceptivos anteriores, sus tasas de fracaso relativamente altas y su uso menos extendido no lograron enfatizar esta distinción tan claramente como lo hizo la píldora. La difusión del uso de anticonceptivos orales llevó a muchas figuras e instituciones religiosas a debatir el papel adecuado de la sexualidad y su relación con la procreación. La Iglesia Católica Romana , en particular, después de estudiar el fenómeno de los anticonceptivos orales, volvió a enfatizar la enseñanza declarada sobre el control de la natalidad en la encíclica papal de 1968 Humanae vitae . La encíclica reiteró la enseñanza católica establecida de que la anticoncepción artificial distorsiona la naturaleza y el propósito del sexo. [220] Por otro lado, la Iglesia anglicana y otras iglesias protestantes, como la Iglesia Protestante en Alemania (EKD), aceptaron la píldora anticonceptiva oral combinada. [221]
El Senado de los Estados Unidos inició audiencias sobre la píldora en 1970, en las que se escucharon diferentes puntos de vista de profesionales médicos. El Dr. Michael Newton, presidente del Colegio de Obstetras y Ginecólogos, dijo:
Todavía no hay pruebas claras de que estas píldoras causen cáncer o estén relacionadas con él. El Comité Asesor de la FDA hizo comentarios al respecto, diciendo que si no había pruebas suficientes para indicar si estas píldoras estaban relacionadas o no con el desarrollo del cáncer (y creo que eso todavía es poco), hay que tener cuidado con ellas, pero no creo que haya pruebas claras, ni en un sentido ni en otro, de que causen cáncer o no. [222]
Otro médico, el Dr. Roy Hertz del Population Council , dijo que cualquiera que tome esta píldora debería saber "nuestro conocimiento e ignorancia en estos asuntos" y que todas las mujeres deberían ser conscientes de esto para que puedan decidir si tomar la píldora o no. [222]
El entonces Secretario de Salud, Educación y Bienestar Social , Robert Finch , anunció que el gobierno federal había aceptado una declaración de advertencia de compromiso que acompañaría todas las ventas de píldoras anticonceptivas. [222]
La introducción de la píldora anticonceptiva en 1960 permitió que más mujeres encontraran oportunidades de empleo y continuaran su educación. Como resultado de que las mujeres consiguieran más empleos y una educación, sus maridos tuvieron que empezar a hacerse cargo de las tareas domésticas, como cocinar. [223] Con el deseo de detener el cambio que se estaba produciendo en términos de normas de género en un hogar estadounidense, muchas películas, programas de televisión y otros elementos de la cultura popular retrataron cómo debería ser una familia estadounidense ideal. A continuación se enumeran algunos ejemplos:
Una mujer que usa AOC excreta en su orina y heces estrógenos naturales , estrona (E1) y estradiol (E2), y el estrógeno sintético etinilestradiol (EE2). [226] Estas hormonas pueden pasar a través de plantas de tratamiento de agua y a los ríos. [227] Otras formas de anticoncepción, como el parche anticonceptivo , utilizan el mismo estrógeno sintético (EE2) que se encuentra en los AOC, y pueden aumentar la concentración hormonal en el agua cuando se tiran por el inodoro. [228] Se ha demostrado que esta excreción desempeña un papel en la causa de la alteración endocrina , que afecta el desarrollo sexual y la reproducción de las poblaciones de peces salvajes en segmentos de arroyos contaminados por efluentes de aguas residuales tratadas. [226] [229] Un estudio realizado en ríos británicos respaldó la hipótesis de que la incidencia y la gravedad de las poblaciones de peces salvajes intersexuales estaban significativamente correlacionadas con las concentraciones de E1, E2 y EE2 en los ríos. [226]
Una revisión del desempeño de las plantas de lodos activados encontró que las tasas de eliminación de estrógeno variaban considerablemente, pero promediaban 78% para estrona, 91% para estradiol y 76% para etinilestradiol ( las concentraciones de efluentes de estriol están entre las de estrona y estradiol, pero el estriol es un disruptor endocrino mucho menos potente para los peces). [230]
Varios estudios han sugerido que reducir el crecimiento de la población humana mediante un mayor acceso a la anticoncepción , incluidas las píldoras anticonceptivas, puede ser una estrategia eficaz para la mitigación del cambio climático , así como para la adaptación . [231] [232] Según Thomas Wire, la anticoncepción es la "tecnología más verde" debido a su relación coste-eficacia en la lucha contra el calentamiento global : cada $7 gastados en anticonceptivos reducirían las emisiones globales de carbono en 1 tonelada en cuatro décadas, mientras que lograr el mismo resultado con tecnologías bajas en carbono requeriría $32. [233]
Mecanismo de acción
Los AOC impiden la fecundación y, por lo tanto, se consideran anticonceptivos. No hay evidencia significativa de que funcionen después de la fecundación. Las progestinas en todos los AOC proporcionan la mayor parte del efecto anticonceptivo al suprimir la ovulación y espesar el moco cervical, aunque los estrógenos también hacen una pequeña contribución a la supresión de la ovulación. El control del ciclo se mejora por el estrógeno.
Debido a que los AOC suprimen tan eficazmente la ovulación y bloquean el ascenso de los espermatozoides al tracto genital superior, el impacto potencial en la receptividad endometrial a la implantación es casi académico. Cuando los dos mecanismos primarios fallan, el hecho de que el embarazo se produzca a pesar de los cambios endometriales demuestra que esos cambios endometriales no contribuyen significativamente al mecanismo de acción de la píldora.
En los AOC que se han vendido en Estados Unidos se han utilizado diez progestinas diferentes. Existen varios sistemas de clasificación diferentes para las progestinas, pero el sistema más comúnmente utilizado recapitula la historia de la píldora en Estados Unidos al clasificar las progestinas en las llamadas "generaciones de progestinas". Las tres primeras generaciones de progestinas se derivan de la 19-nortestosterona. La cuarta generación es la drospirenona. Las progestinas más nuevas son híbridas.
Progestinas de primera generación. Las progestinas de primera generación incluyen noretinodrel, noretisterona, acetato de noretisterona y diacetato de etinodiol... Estos compuestos tienen la potencia más baja y vidas medias relativamente cortas. La vida media corta no importaba en las primeras píldoras de dosis alta, pero a medida que se reducían las dosis de progestina en las píldoras más modernas, los problemas con el manchado y el sangrado no programados se volvieron más comunes.
Progestinas de segunda generación. Para resolver el problema del sangrado no programado y el manchado, las progestinas de segunda generación (norgestrol y levonorgestrel) fueron diseñadas para ser significativamente más potentes y tener vidas medias más largas que las progestinas relacionadas con la noretisterona... Las progestinas de segunda generación se han asociado con más efectos secundarios relacionados con los andrógenos, como efectos adversos sobre los lípidos, piel grasa, acné y crecimiento de vello facial. Progestinas de
tercera generación. Las progestinas de tercera generación (desogestrel, norgestimato y, en otros lugares, gestodeno) se introdujeron para mantener la potente actividad progestacional de las progestinas de segunda generación, pero para reducir los efectos secundarios androgénicos. La reducción de los impactos de los andrógenos permite una expresión más completa de los impactos de los estrógenos de la píldora. Esto tiene algunos beneficios clínicos... Por otro lado, surgió la preocupación de que la mayor expresión de estrógenos pudiera aumentar el riesgo de tromboembolia venosa (TEV). Esta preocupación generó un susto por las píldoras en Europa hasta que se completaron los estudios internacionales y se interpretaron correctamente.
Progestinas de cuarta generación. La drospirenona es un análogo de la espironolactona, un diurético ahorrador de potasio que se utiliza para tratar la hipertensión. La drospirenona posee propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas. Estas propiedades han dado lugar a nuevas aplicaciones anticonceptivas, como el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual y el acné... A raíz de las preocupaciones sobre el posible aumento del riesgo de TEV con formulaciones de tercera generación menos androgénicas, se anticiparon esos problemas con la drospirenona. Se respondieron claramente mediante grandes estudios internacionales.
Progestinas de próxima generación. Se han desarrollado progestinas con propiedades que comparten con diferentes generaciones de progestinas. Tienen efectos más profundos, diversos y discretos sobre el endometrio que las progestinas anteriores. Esta clase incluiría dienogest (Estados Unidos) y nomegestrol (Europa).
La observación original de Makepeace et al. (1937) de que la progesterona inhibía la ovulación en la coneja fue corroborada por Pincus y Chang (1953). En las mujeres, 300 mg de progesterona por día tomados por vía oral dieron como resultado la inhibición de la ovulación en el 80% de los casos (Pincus, 1956). La alta dosis y la frecuente incidencia de sangrado intermenstrual limitaron la aplicación práctica del método. Posteriormente, la utilización de potentes 19-noresteroides, que podían administrarse por vía oral, abrió el campo a la anticoncepción oral práctica.
Ishikawa et al. (1957) empleando el mismo régimen de administración de progesterona también observaron supresión de la ovulación en una proporción de los casos llevados a laparotomía. Aunque las mujeres de nuestros experimentos y los de Ishikawa et al. practicaron libremente las relaciones sexuales, no se produjo ningún embarazo. Dado que la ovulación presumiblemente tuvo lugar en una proporción de ciclos, la falta de embarazos puede deberse al azar, pero Ishikawa et al. (1957) han presentado datos que indican que en las mujeres que reciben progesterona oral el moco cervical se vuelve impenetrable para los espermatozoides.
En la Quinta Conferencia Internacional sobre Planificación Familiar en Tokio, Pincus (1955) informó sobre una inhibición de la ovulación por progesterona o noretinodrel1 tomados por vía oral por las mujeres. Este informe indicó el comienzo de una nueva era en la historia de la anticoncepción. ... Los primeros estudios de Pincus (1956, 1959) y de Ishikawa et al. (1957) sugirieron que el moco cervical podría ser uno de los principales sitios de acción. Estos investigadores encontraron que no se produjeron embarazos en mujeres tratadas por vía oral con grandes dosis de progesterona, aunque la ovulación se inhibió sólo en alrededor del 70% de los casos estudiados. ... El mecanismo de protección en este método -y probablemente en el de Pincus (1956) y de Ishikawa et al. (1957)- debe implicar un efecto sobre el moco cervical y/o el endometrio y las trompas de Falopio.
Aun así, ninguno de los dos investigadores estaba completamente satisfecho con los resultados. La progesterona tendía a causar "menstruaciones prematuras", o sangrado intermenstrual, en aproximadamente el 20 por ciento de los ciclos, un fenómeno que perturbaba a las pacientes y preocupaba a Rock.17 Además, a Pincus le preocupaba el fracaso en la inhibición de la ovulación en todos los casos. Solo grandes dosis de progesterona administrada por vía oral podían asegurar la supresión de la ovulación, y estas dosis eran caras. Por lo tanto, el uso masivo de este régimen como método anticonceptivo estaba seriamente en peligro.
{{cite web}}: CS1 maint: bot: estado de URL original desconocido ( enlace )