Oncogénesis

Los términos oncogénesis o carcinogénesis hacen referencia literal al proceso por el cual se produce el cáncer.[1]​ La división celular es un proceso fisiológico que ocurre en casi todos los tejidos y bajo diversas circunstancias.Los tumores benignos no se esparcen a lugares lejanos del organismo ni invaden otros tejidos, y por lo general no representan una amenaza para la vida a menos que compriman estructuras vitales o tengan alguna actividad fisiológica (por ejemplo, que sean capaces de producir alguna hormona).Los tumores malignos son capaces de invadir otros órganos, esparcirse a lugares distantes (proceso conocido como metástasis) y convertirse en una amenaza para la vida.[2]​ Estos cambios genéticos pueden ocurrir en múltiples niveles, desde la pérdida o ganancia de cromosomas completos, a una mutación puntual que afecta un único nucleótido en el ADN.Existen, sin embargo, dos grandes categorías de genes que son afectados por estos cambios.Los genes supresores tumorales a menudo son desactivados por cambios genéticos que favorecen la aparición de transformaciones malignas.El cáncer ha sido considerado también como una enfermedad metabólica, en la cual el metabolismo celular del oxígeno ha sido derivado de la ruta que genera energía (fosforilación oxidativa) hacia la vía que genera especies reactivas de oxígeno (ver la figura).[9]​ Los genes responsables del crecimiento descontrolado de las células cancerosas son muy similares a algunos genes que se encuentran activos en algunos organismos pluricelulares muy primitivos y que les permitieron a estas primeras células agruparse y florecer.[10]​ A menudo, los múltiples cambios genéticos que desembocan en la aparición del cáncer tardan años en acumularse.Sin embargo, un carcinoma in situ puede desarrollar una forma invasiva de malignidad, por lo que si es posible suele ser removido quirúrgicamente.Este proceso indeseable es llamado evolución somática, y es debido a esto que el cáncer se torna más maligno.Estos diferentes pasos, o capacidades adquiridas, no tienen que ser necesariamente representativos de mutaciones individuales.Esta publicación sostiene que las células progenitoras endoteliales pueden ser marcadas utilizando el Inhibidor de Unión del ADN 1 (ID1 por sus siglas en inglés).Sin embargo, no es posible reducir la probabilidad de que se produzca un cáncer removiendo los protooncogenes del genoma de un organismo, ya que estos genes son críticos para el crecimiento, reparación y homeostasis del organismo.[20]​ El gen Ras fue originalmente identificado en el genoma del virus del sarcoma de Harvey, y los investigadores se encontraron con la sorpresa de que este gen no solo se encuentra presente en el genoma humano, sino que además, cuando se encuentra ligado a elementos que controlan la estimulación, es capaz de inducir el cáncer en líneas celulares en cultivo.Cuando esto ocurre, estos protooncogenes se convierten en oncogenes, y las células que los poseen adquieren una alta probabilidad de dividirse en forma excesiva o descontrolada.[22]​ Esta condición incluye también la activación de genes supresores tumorales específicos (ver más abajo).Si estas condiciones no se cumplimentan, la célula puede dejar de crecer y entrar en un proceso que culmina con su muerte.[23]​ Sin embargo, una mutación puede por sí misma, dañar al propio gen supresor, o a la señal que lo activa, "apagándolo".Otros síndromes causados por genes supresores tumorales mutados incluyen las mutaciones en la proteína del retinoblastoma (Rb), y la vinculada a la poliposis adenomatosa familiar que predispone al cáncer de colon.Finalmente, las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a la aparición temprana del cáncer de mama.Sin embargo, existen casos en los cuales una única copia mutada de un gen supresor tumoral puede provocar la pérdida total de función, por un mecanismo que lleva a que la copia silvestre del gen se torne no funcional.Este fenómeno es conocido como efecto dominante negativo, y puede ser observado en muchas mutaciones del gen p53.Este fenómeno es conocido como haplosuficiencia y ha sido demostrado por numerosas investigaciones basadas en diferentes enfoques.Esto se debe a que las mutaciones en los genes supresores tumorales actúan de forma recesiva —hay, sin embargo, algunas excepciones a esta regla—, la pérdida de función del gen normal provoca la aparición del fenotipo canceroso.En los virus de transformación aguda, la partícula viral acarrea un gen que actúa in-vivo como un oncogén hiperactivo llamado oncogén viral (v-onc) y la célula infectada se transforma tan pronto como comienza la expresión del v-onc.Las células transformadas se dividen mucho más rápido cuando el área resulta dañada por agentes físicos, químicos o infecciosos.La teoría epigenética en la patogénesis del cáncer es que estos cambios no mutacionales en el ADN pueden conducir a alteraciones en la expresión de los genes.[31]​ Además, la aparición de recaídas del cáncer y metástasis también se atribuyen a estas células.