Santos lideró junto al candidato del Partido Verde, Antanas Mockus las encuestas para ganar la Presidencia de Colombia.
Santos seleccionó como fórmula vicepresidencial al exministro y exgobernador del Valle, Angelino Garzón.
Santos contó en esta segunda vuelta con el apoyo de importantes sectores del Partido Liberal, la adhesión formal Cambio Radical (tercero en la primera vuelta) y el Partido Conservador (quinto).
Al conocerse la noticia, el entrante ministro de Relaciones Exteriores, Carlos Holmes Trujillo, reconoció que el nuevo Ejecutivo había sido informado con anterioridad y que, en virtud de los intereses de Colombia, se revisaría la decisión que le quitaba al país la particularidad de ser el único en Sudamérica que no había reconocido al Estado palestino.
En febrero de 2015, ordenó desarticular al GAO Clan del Golfo o autodenominados Autodefensas Gaitanistas de Colombia (AGC), liderado por Dairo Antonio Úsuga David, alias Otoniel, en la Operación Agamenón (reforzada y continuada en el siguiente gobierno).
[15][16] Poco tiempo después de asumir su mandato, Juan Manuel Santos inició acercamientos a las FARC-EP con el fin de terminar la confrontación más importante del conflicto armado interno colombiano.
En los días siguientes, Santos empezó a negociar con la oposición posibles cambios al acuerdo de paz con las FARC-EP.
Este acuerdo le valió a Juan Manuel Santos el Premio Nobel de la Paz 2016.
[26] La primera empresa es Nova Holding Company, en la cual Santos aparece como director en 2000, año en el que se desempeñaba como ministro de Hacienda durante el Gobierno del entonces presidente Andrés Pastrana.