En 2000 fue llamado por el presidente Andrés Pastrana, para ser ministro de Trabajo y Seguridad Social hasta el final del mandato, en 2002.

Rápidamente se convirtió en el ministro más popular del gabinete, y fue propuesto como candidato a la Presidencia, pero declinó la postulación.

El Gobernador incluso promulgó una huelga de hambre con sus funcionarios para presionar un fallo a favor del departamento, en un acto que fue criticado por unos y elogiado por otros.

Tras entregar el mando a Juan Carlos Abadía Campo en enero de 2008, Angelino Garzón se dedicó a buscar alianzas con los partidos que no están en la coalición de gobierno con el fin de buscar una alianza para tener un candidato que enfrentase una posible tercera candidatura del presidente Álvaro Uribe,[2]​ uno de los partidos que apoyó su iniciativa fue el Partido Verde Opción Centro.

Entre 2018 y 2022 se desempeñó como Embajador de Colombia en Costa Rica, por designación del entonces presidente Iván Duque.