Quedó huérfano a temprana edad cuando su padre murió en la batalla de Aljubarrota en 1385.
Aunque para obtener la nulidad, alega impotencia, tuvo dos hijas ilegítimas:[4] Su obra abarcó numerosos temas, ya que en su vida cultivó variedad de ciencias desde la medicina, la teología, astronomía e incluso la poesía.
Pero donde más destacó fue en la traducción de textos a diversas lenguas.
Perdió los tus libros, sin ser conocidos, Y como en exequias te fueron ya luego, Unos metidos al ávido fuego, Ya en el siglo XV, las ciencias ocultas se personificaron en Enrique de Aragón.
Según una conocida leyenda, el marqués estudió artes nigrománticas con el mismísimo Diablo en la Cueva de Salamanca.
[6] El Tratado de astrología que se le atribuye fue encontrado superficialmente quemado a fines del siglo XIX por Manuel Serrano y Sanz, amigo del gran erudito Marcelino Menéndez y Pelayo, y se encuentra en la Biblioteca Nacional de España (accesible a través de la Biblioteca Digital[7]).
El tratado está dividido en dos partes, siguiendo la Física, de Aristóteles.
La primera analiza los cuatro elementos y la segunda, la influencia de las esferas celestes sobre los asuntos terrestres.
Al igual que en su Exposición del Salvo Quoniam Videbo, Villena cuestiona a los alquimistas que pretenden alcanzar la quintaescencia a través del vino, defendiendo la astrología por sobre la alquimia en línea con numerosos astrólogos medievales.