La influenza , comúnmente conocida como “ gripe ” o simplemente “ gripe ”, es una enfermedad infecciosa causada por los virus de la influenza . Los síntomas varían de leves a graves y a menudo incluyen fiebre , secreción nasal , dolor de garganta , dolor muscular , dolor de cabeza , tos y fatiga . Estos síntomas comienzan entre uno y cuatro días después de la exposición al virus (normalmente dos días) y duran entre 2 y 8 días. Pueden producirse diarrea y vómitos, especialmente en niños. La influenza puede progresar a neumonía , que puede ser causada por el virus o por una infección bacteriana posterior. Otras complicaciones de la infección incluyen síndrome de dificultad respiratoria aguda , meningitis , encefalitis y empeoramiento de problemas de salud preexistentes como asma y enfermedades cardiovasculares .
Hay cuatro tipos de virus de la influenza: A, B, C y D. Las aves acuáticas son la fuente principal del virus de la influenza A (IAV), que también está muy extendido entre varios mamíferos, incluidos los humanos y los cerdos. El virus de la influenza B (IBV) y el virus de la influenza C (ICV) infectan principalmente a los humanos, y el virus de la influenza D (IDV) se encuentra en el ganado vacuno y porcino. El IAV y el IBV circulan en humanos y causan epidemias estacionales, y el ICV causa una infección leve, principalmente en niños. El IDV puede infectar a los humanos pero no se sabe que cause enfermedades. En los seres humanos, los virus de la influenza se transmiten principalmente a través de gotitas respiratorias producidas al toser y estornudar. También se produce la transmisión a través de aerosoles y objetos intermedios y superficies contaminadas por el virus.
Lavarse las manos con frecuencia y cubrirse la boca y la nariz al toser y estornudar reduce la transmisión. La vacunación anual puede ayudar a brindar protección contra la influenza. Los virus de la influenza, particularmente los IAV, evolucionan rápidamente, por lo que las vacunas contra la influenza se actualizan periódicamente para que coincidan con las cepas de influenza que están en circulación. Las vacunas brindan protección contra los subtipos de IAV H1N1 y H3N2 y uno o dos subtipos de IBV. La infección por influenza se diagnostica con métodos de laboratorio como pruebas de anticuerpos o antígenos y una reacción en cadena de la polimerasa ( PCR ) para identificar el ácido nucleico viral. La enfermedad se puede tratar con medidas de apoyo y, en casos graves, con fármacos antivirales como el oseltamivir . En personas sanas, la gripe suele ser autolimitada y rara vez mortal, pero puede ser mortal en grupos de alto riesgo.
En un año típico, entre el 5% y el 15% de la población contrae influenza. Cada año se producen entre 3 y 5 millones de casos graves, con hasta 650.000 muertes relacionadas con las vías respiratorias en todo el mundo cada año. Las muertes ocurren con mayor frecuencia en grupos de alto riesgo, incluidos niños pequeños, ancianos y personas con enfermedades crónicas. En las regiones templadas del mundo, el número de casos de influenza alcanza su punto máximo durante el invierno, mientras que en las zonas tropicales la influenza puede ocurrir durante todo el año. Desde finales del siglo XIX, cada 10 a 50 años se han producido grandes brotes de nuevas cepas de influenza que se propagan por todo el mundo, llamados pandemias. Desde 1900 se han producido cinco pandemias de gripe: la gripe española en 1918-1920, que fue la pandemia de gripe más grave, la gripe asiática en 1957, la gripe de Hong Kong en 1968, la gripe rusa en 1977 y la pandemia de gripe porcina en 2009. .
El tiempo entre la exposición al virus y el desarrollo de los síntomas, llamado período de incubación , es de 1 a 4 días, más comúnmente de 1 a 2 días. Sin embargo, muchas infecciones son asintomáticas. [8] La aparición de los síntomas es repentina y los síntomas iniciales son predominantemente inespecíficos, incluyendo fiebre, escalofríos, dolores de cabeza, dolor o molestias musculares , sensación de malestar , pérdida de apetito , falta de energía/fatiga y confusión. Estos síntomas suelen ir acompañados de síntomas respiratorios como tos seca, dolor de garganta o sequedad, voz ronca y congestión o secreción nasal. La tos es el síntoma más común. [1] También pueden aparecer síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea [9] y gastroenteritis, [10] especialmente en niños. Los síntomas estándar de la influenza suelen durar de 2 a 8 días. [11] Un estudio de 2021 sugiere que la influenza puede causar síntomas duraderos de manera similar al COVID prolongado . [12]
Las infecciones sintomáticas suelen ser leves y limitarse al tracto respiratorio superior, pero la progresión a neumonía es relativamente común. La neumonía puede ser causada por una infección viral primaria o por una infección bacteriana secundaria. La neumonía primaria se caracteriza por una rápida progresión de fiebre, tos, dificultad para respirar y niveles bajos de oxígeno que provocan una piel azulada. Es especialmente común entre quienes tienen una enfermedad cardiovascular subyacente, como la cardiopatía reumática. La neumonía secundaria suele tener un período de mejoría de los síntomas de 1 a 3 semanas [13] , seguido de fiebre recurrente, producción de esputo y acumulación de líquido en los pulmones, [1] pero también puede ocurrir solo unos días después de que aparecen los síntomas de la influenza. [13] Aproximadamente un tercio de los casos de neumonía primaria son seguidos por neumonía secundaria, que es causada con mayor frecuencia por las bacterias Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus . [8] [1]
Los virus de la influenza comprenden cuatro especies. Cada una de las cuatro especies es el único miembro de su propio género, y los cuatro géneros de influenza comprenden cuatro de los siete géneros de la familia Orthomyxoviridae . Ellos son: [1] [14]
El VIA es responsable de la mayoría de los casos de enfermedades graves, así como de epidemias estacionales y pandemias ocasionales. Infecta a personas de todas las edades, pero tiende desproporcionadamente a causar enfermedades graves en los ancianos, los muy jóvenes y aquellos que tienen problemas de salud crónicos. Las aves son el principal reservorio del VIA, especialmente aves acuáticas como patos, gansos, aves playeras y gaviotas, [15] [16] pero el virus también circula entre mamíferos, incluidos cerdos, caballos y mamíferos marinos. El IAV se clasifica en subtipos según las proteínas virales hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). [17] A partir de 2019, se han identificado 18 subtipos H y 11 subtipos N. La mayoría de las combinaciones potenciales se han informado en aves, pero H17-18 y N10-11 solo se han encontrado en murciélagos. Se sabe que sólo los subtipos H H1-3 y los subtipos N N1-2 han circulado en humanos. [17] Los subtipos de IAV en circulación a partir de 2018 [actualizar]son H1N1 y H3N2. [2] Los IAV se pueden clasificar más específicamente por especie huésped natural, origen geográfico, año de aislamiento y número de cepa, como H1N1/A/duck/Alberta/35/76. [1] [9]
El IBV infecta principalmente a los humanos, pero se ha identificado en focas, caballos, perros y cerdos. [17] El IBV no tiene subtipos como el IAV, pero tiene dos linajes antigénicamente distintos, denominados linajes tipo B/Victoria/2/1987 y tipo B/Yamagata/16/1988, [1] o simplemente (B/)Victoria. (-como) y (B/)Yamagata(-como). [17] [2] Ambos linajes están en circulación en humanos, [1] afectando desproporcionadamente a los niños. [9] Los IBV contribuyen a las epidemias estacionales junto con los IAV, pero nunca se han asociado con una pandemia. [17]
El ICV, al igual que el IBV, se encuentra principalmente en humanos, aunque también se ha detectado en cerdos, perros salvajes, dromedarios , ganado vacuno y perros. [10] [17] La infección por ICV afecta principalmente a niños y generalmente es asintomática [1] [9] o tiene síntomas leves parecidos a los de un resfriado, aunque pueden ocurrir síntomas más graves, como gastroenteritis y neumonía. [10] A diferencia de IAV e IBV, ICV no ha sido un foco importante de investigación relacionada con medicamentos antivirales, vacunas y otras medidas contra la influenza. [17] El ICV se subclasifica en seis linajes genéticos/antigénicos. [10] [18]
El IDV se ha aislado de cerdos y bovinos, siendo este último el reservorio natural. También se ha observado infección en humanos, caballos, dromedarios y pequeños rumiantes como cabras y ovejas. [17] [18] IDV está relacionado lejanamente con ICV. Si bien los trabajadores ganaderos han dado positivo ocasionalmente a una infección previa por IDV, no se sabe que cause enfermedad en humanos. [1] [9] [10] ICV e IDV experimentan una tasa de evolución antigénica más lenta que IAV e IBV. Debido a esta estabilidad antigénica, surgen relativamente pocos linajes nuevos. [18]
Los virus de la influenza tienen un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo que está segmentado. El sentido negativo del genoma significa que puede usarse como plantilla para sintetizar ARN mensajero (ARNm). [8] IAV e IBV tienen ocho segmentos genómicos que codifican 10 proteínas principales. ICV e IDV tienen siete segmentos genómicos que codifican nueve proteínas principales. [10] Tres segmentos codifican tres subunidades de un complejo de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp): PB1, una transcriptasa, PB2, que reconoce las tapas 5', y PA (P3 para ICV e IDV), una endonucleasa. [19] La proteína de la matriz (M1) y la proteína de membrana (M2) comparten un segmento, al igual que la proteína no estructural (NS1) y la proteína de exportación nuclear (NEP). [1] Para IAV e IBV, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) están codificadas en un segmento cada una, mientras que ICV e IDV codifican una proteína de fusión hemaglutinina-esterasa (HEF) en un segmento que fusiona las funciones de HA y NA. El segmento final del genoma codifica la nucleoproteína viral (NP). [19] Los virus de la influenza también codifican varias proteínas accesorias, como PB1-F2 y PA-X, que se expresan a través de marcos de lectura abiertos alternativos [1] [20] y que son importantes en la supresión de las defensas del huésped, la virulencia y la patogenicidad. [21]
La partícula del virus, llamada virión, es pleomórfica y varía entre su forma filamentosa, baciliforme o esférica. Los aislados clínicos tienden a ser pleomórficos, mientras que las cepas adaptadas al crecimiento en laboratorio suelen producir viriones esféricos. Los viriones filamentosos miden aproximadamente 250 nanómetros (nm) por 80 nm, baciliformes de 120 a 250 por 95 nm y esféricos de 120 nm de diámetro. [22] El virión consta de cada segmento del genoma unido a nucleoproteínas en complejos de ribonucleoproteína (RNP) separados para cada segmento, todos los cuales están rodeados por una membrana bicapa lipídica llamada envoltura viral . Existe una copia del RdRp, incluidas todas las subunidades, vinculada a cada RNP. La envoltura está reforzada estructuralmente por proteínas de la matriz en el interior que encierran las RNP, [3] y la envoltura contiene proteínas HA y NA (o HEF [18] ) que se extienden hacia afuera desde la superficie exterior de la envoltura. Las proteínas HA y HEF [18] tienen una estructura distinta de "cabeza" y "tallo". Las proteínas M2 forman canales de iones de protones a través de la envoltura viral que son necesarios para la entrada y salida del virus. Los IBV contienen una proteína de superficie llamada NB que está anclada en la envoltura, pero se desconoce su función. [1]
El ciclo de vida viral comienza uniéndose a una célula diana. La unión está mediada por las proteínas HA virales en la superficie de la envoltura, que se unen a las células que contienen receptores de ácido siálico en la superficie de la membrana celular. [1] [15] [3] Para los subtipos N1 con la mutación "G147R" y los subtipos N2, la proteína NA puede iniciar la entrada. Antes de unirse, las proteínas NA promueven el acceso a las células diana degradando el moco, lo que ayuda a eliminar los receptores señuelo extracelulares que impedirían el acceso a las células diana. [3] Después de unirse, el virus es internalizado en la célula por un endosoma que contiene el virión en su interior. El endosoma es acidificado por la vATPasa celular [20] para tener un pH más bajo, lo que desencadena un cambio conformacional en HA que permite la fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica. [21] Al mismo tiempo, los iones de hidrógeno se difunden en el virión a través de los canales iónicos M2, interrumpiendo las interacciones internas proteína-proteína para liberar RNP en el citosol de la célula huésped . La cubierta de proteína M1 que rodea las RNP se degrada, descubriendo completamente las RNP en el citosol. [20] [3]
Luego, las RNP se importan al núcleo con la ayuda de señales de localización viral. Allí, la ARN polimerasa viral transcribe el ARNm utilizando la cadena genómica de sentido negativo como plantilla. La polimerasa arrebata las tapas 5' del ARNm viral del ARN celular para preparar la síntesis de ARNm y el extremo 3' del ARNm se poliadenila al final de la transcripción. [19] Una vez que se transcribe el ARNm viral, se exporta fuera del núcleo y los ribosomas del huésped lo traducen de una manera dependiente de la tapa para sintetizar proteínas virales. [20] RdRp también sintetiza hebras complementarias de sentido positivo del genoma viral en un complejo RNP complementario que luego las polimerasas virales utilizan como plantillas para sintetizar copias del genoma de sentido negativo. [1] [3] Durante estos procesos, los RdRps de los virus de la influenza aviar (AIV) funcionan de manera óptima a una temperatura más alta que los virus de la influenza de los mamíferos. [11]
Las subunidades de polimerasa viral y las proteínas NP recién sintetizadas se importan al núcleo para aumentar aún más la tasa de replicación viral y formar RNP. [19] Las proteínas HA, NA y M2 se transportan con la ayuda de las proteínas M1 y NEP [21] a la membrana celular a través del aparato de Golgi [19] y se insertan en la membrana celular. Las proteínas virales no estructurales, incluidas NS1, PB1-F2 y PA-X, regulan los procesos celulares del huésped para desactivar las respuestas antivirales. [1] [21] [3] PB1-F2 también interactúa con PB1 para mantener las polimerasas en el núcleo por más tiempo. [16] Las proteínas M1 y NEP se localizan en el núcleo durante las últimas etapas de la infección, se unen a las RNP virales y median su exportación al citoplasma donde migran a la membrana celular con la ayuda de endosomas reciclados y se agrupan en los segmentos de la genoma. [1] [3]
Los virus descendientes abandonan la célula brotando de la membrana celular, lo que se inicia mediante la acumulación de proteínas M1 en el lado citoplasmático de la membrana. El genoma viral se incorpora dentro de una envoltura viral derivada de porciones de la membrana celular que tienen proteínas HA, NA y M2. Al final de la gemación, las proteínas HA permanecen unidas al ácido siálico celular hasta que son escindidas por la actividad sialidasa de las proteínas NA. Luego, el virión se libera de la célula. La actividad sialidasa de la NA también escinde cualquier residuo de ácido siálico de la superficie viral, lo que ayuda a evitar que los virus recién ensamblados se agreguen cerca de la superficie celular y mejoren la infectividad. [1] [3] Al igual que en otros aspectos de la replicación de la influenza, la actividad óptima de NA depende de la temperatura y el pH. [11] En última instancia, la presencia de grandes cantidades de ARN viral en la célula desencadena la apoptosis, es decir, la muerte celular programada, que se inicia mediante factores celulares para restringir la replicación viral. [20]
Dos procesos clave a través de los cuales evolucionan los virus de la influenza son la deriva antigénica y el cambio antigénico . La deriva antigénica ocurre cuando los antígenos de un virus de la influenza cambian debido a la acumulación gradual de mutaciones en el gen del antígeno (HA o NA). [15] Esto puede ocurrir en respuesta a la presión evolutiva ejercida por la respuesta inmune del huésped. La deriva antigénica es especialmente común para la proteína HA, en la que sólo unos pocos cambios de aminoácidos en la región de la cabeza pueden constituir una deriva antigénica. [2] [18] El resultado es la producción de nuevas cepas que pueden evadir la inmunidad mediada por anticuerpos preexistente. [1] [9] La deriva antigénica ocurre en todas las especies de influenza, pero es más lenta en B que en A y más lenta en C y D. [18] La deriva antigénica es una causa importante de influenza estacional, [24] y requiere que se actualicen las vacunas contra la gripe. anualmente. La HA es el componente principal de las vacunas inactivadas, por lo que la vigilancia monitorea la deriva antigénica de este antígeno entre las cepas circulantes. La evolución antigénica de los virus de la influenza en humanos parece ser más rápida que la de los virus de la influenza en cerdos y equinos. En las aves silvestres, la variación antigénica dentro de los subtipos parece ser limitada, pero se ha observado en las aves de corral. [1] [9]
El cambio antigénico es un cambio repentino y drástico en el antígeno de un virus de la influenza, generalmente HA. Durante el cambio antigénico, cepas antigénicamente diferentes que infectan la misma célula pueden reagrupar segmentos del genoma entre sí, produciendo una progenie híbrida. Dado que todos los virus de la influenza tienen genomas segmentados, todos son capaces de reagruparse. [10] [18] Sin embargo, el cambio antigénico solo ocurre entre los virus de la influenza del mismo género [19] y ocurre más comúnmente entre los IAV. En particular, la recombinación es muy común en los AIV, creando una gran diversidad de virus de influenza en aves, pero es poco común en los linajes humanos, equinos y caninos. [25] Los cerdos, los murciélagos y las codornices tienen receptores para los IAV tanto de mamíferos como de aves, por lo que son posibles "recipientes de mezcla" para la recombinación. [17] Si una cepa animal se recombina con una cepa humana, [2] entonces puede surgir una nueva cepa capaz de transmitirse de persona a persona. Esto ha provocado pandemias, pero solo se han producido un número limitado, por lo que es difícil predecir cuándo sucederá la próxima. [1] [9]
Las personas infectadas pueden transmitir los virus de la influenza al respirar, hablar, toser y estornudar, lo que propaga al aire gotitas respiratorias y aerosoles que contienen partículas de virus. Una persona susceptible a la infección puede contraer gripe al entrar en contacto con estas partículas. [13] [26] Las gotitas respiratorias son relativamente grandes y viajan menos de dos metros antes de caer sobre superficies cercanas. Los aerosoles son más pequeños y permanecen suspendidos en el aire por más tiempo, por lo que tardan más en asentarse y pueden viajar más lejos que las gotitas respiratorias. [26] [4] La inhalación de aerosoles puede provocar una infección, [27] pero la mayor parte de la transmisión se produce en un área de aproximadamente dos metros alrededor de una persona infectada a través de gotitas respiratorias [8] que entran en contacto con la mucosa del tracto respiratorio superior. [27] También puede ocurrir la transmisión a través del contacto con una persona, fluidos corporales u objetos intermedios ( fómites ), como a través de manos y superficies contaminadas [8] [26], ya que los virus de la influenza pueden sobrevivir durante horas en superficies no porosas. [4] Si las manos están contaminadas, tocarse la cara puede causar infección. [28]
La influenza suele transmitirse desde un día antes de la aparición de los síntomas hasta 5 a 7 días después. [9] En adultos sanos, el virus se elimina durante un máximo de 3 a 5 días. En niños y personas inmunocomprometidas, el virus puede ser transmisible durante varias semanas. [8] Se considera que los niños de 2 a 17 años son los principales y más eficientes propagadores de la influenza. [1] [9] Los niños que no han tenido múltiples exposiciones previas a los virus de la influenza eliminan el virus en mayores cantidades y durante más tiempo que otros niños. [1] Las personas que están en riesgo de exposición a la influenza incluyen trabajadores de la salud, trabajadores de atención social y aquellos que viven con personas vulnerables a la influenza o las cuidan. En los centros de atención a largo plazo, la gripe puede propagarse rápidamente después de su introducción. [9] Es probable que una variedad de factores fomenten la transmisión de la influenza, incluida una temperatura más baja, una humedad absoluta y relativa más baja , menos radiación ultravioleta del sol, [27] [29] y el hacinamiento. [26] Los virus de la influenza que infectan el tracto respiratorio superior como el H1N1 tienden a ser más leves pero más transmisibles, mientras que los que infectan el tracto respiratorio inferior como el H5N1 tienden a causar enfermedades más graves pero son menos contagiosos. [8]
En los seres humanos, los virus de la influenza causan primero la infección al infectar las células epiteliales del tracto respiratorio. La enfermedad durante la infección es principalmente el resultado de la inflamación pulmonar y el compromiso causado por la infección y muerte de las células epiteliales, combinado con la inflamación causada por la respuesta del sistema inmunológico a la infección. Se pueden afectar órganos no respiratorios, pero se desconocen los mecanismos por los cuales se afecta la influenza en estos casos. La enfermedad respiratoria grave puede ser causada por múltiples mecanismos no exclusivos, que incluyen la obstrucción de las vías respiratorias, la pérdida de la estructura alveolar , la pérdida de la integridad epitelial pulmonar debido a la infección y muerte de las células epiteliales y la degradación de la matriz extracelular que mantiene la estructura pulmonar. En particular, la infección de células alveolares parece provocar síntomas graves, ya que esto provoca un intercambio de gases deficiente y permite que los virus infecten las células endoteliales, que producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias . [13]
La neumonía causada por los virus de la influenza se caracteriza por altos niveles de replicación viral en el tracto respiratorio inferior, acompañada de una fuerte respuesta proinflamatoria llamada tormenta de citocinas . [1] La infección con H5N1 o H7N9 produce especialmente altos niveles de citoquinas proinflamatorias. [15] En las infecciones bacterianas, el agotamiento temprano de los macrófagos durante la influenza crea un ambiente favorable en los pulmones para el crecimiento bacteriano, ya que estos glóbulos blancos son importantes en la respuesta a la infección bacteriana. Los mecanismos del huésped para estimular la reparación de tejidos pueden permitir inadvertidamente una infección bacteriana. La infección también induce la producción de glucocorticoides sistémicos que pueden reducir la inflamación para preservar la integridad del tejido pero permitir un mayor crecimiento bacteriano. [13]
La fisiopatología de la influenza está significativamente influenciada por los receptores a los que se unen los virus de la influenza durante su entrada a las células. Los virus de la influenza de mamíferos se unen preferentemente a ácidos siálicos conectados al resto del oligosacárido mediante un enlace α-2,6, que se encuentra más comúnmente en varias células respiratorias, [1] [15] [3] , como las células epiteliales respiratorias y retinianas. [20] Los AIV prefieren los ácidos siálicos con un enlace α-2,3, que son más comunes en las células epiteliales gastrointestinales de las aves [1] [15] [3] y en los humanos en el tracto respiratorio inferior. [30] Además, la escisión de la proteína HA en HA 1 , la subunidad de unión, y HA 2 , la subunidad de fusión, se realiza mediante diferentes proteasas, lo que afecta qué células pueden infectarse. Para los virus de la influenza de mamíferos y los AIV de baja patogenicidad, la escisión es extracelular, lo que limita la infección a las células que tienen las proteasas apropiadas, mientras que para los AIV altamente patógenos, la escisión es intracelular y la realizan proteasas ubicuas, lo que permite la infección de una mayor variedad de células. contribuyendo así a una enfermedad más grave. [1] [25] [31]
Las células poseen sensores para detectar el ARN viral, que luego puede inducir la producción de interferón . Los interferones median la expresión de proteínas antivirales y proteínas que reclutan células inmunitarias en el sitio de la infección y también notifican la infección a las células cercanas no infectadas. Algunas células infectadas liberan citocinas proinflamatorias que reclutan células inmunitarias en el sitio de la infección. Las células inmunes controlan la infección viral matando las células infectadas y fagocitando partículas virales y células apoptóticas. Sin embargo, una respuesta inmune exacerbada puede dañar al organismo huésped a través de una tormenta de citocinas. [1] [11] [20] Para contrarrestar la respuesta inmune, los virus de la influenza codifican varias proteínas no estructurales, incluidas NS1, NEP, PB1-F2 y PA-X, que participan en la reducción de la respuesta inmune del huésped mediante la supresión del interferón. producción y expresión de genes del huésped. [1] [21]
Las células B , un tipo de glóbulo blanco, producen anticuerpos que se unen a los antígenos de la influenza HA y NA (o HEF [18] ) y a otras proteínas en menor grado. Una vez unidos a estas proteínas, los anticuerpos impiden que los viriones se unan a los receptores celulares, neutralizando el virus. En humanos, se produce una respuesta de anticuerpos considerable aproximadamente una semana después de la exposición viral. [32] Esta respuesta de anticuerpos suele ser sólida y duradera, especialmente para ICV e IDV. [1] [18] En otras palabras, las personas expuestas a una determinada cepa en la infancia todavía poseen anticuerpos contra esa cepa en un nivel razonable más adelante en la vida, lo que puede proporcionar cierta protección contra cepas relacionadas. [1] Sin embargo, existe un " pecado antigénico original ", en el que el primer subtipo de HA al que una persona está expuesta influye en la respuesta inmune basada en anticuerpos a futuras infecciones y vacunas. [2]
La vacunación anual es la forma principal y más eficaz de prevenir la influenza y las complicaciones asociadas a la influenza, especialmente para los grupos de alto riesgo. [8] [1] [33] Las vacunas contra la gripe son trivalentes o tetravalentes y brindan protección contra una cepa H1N1, una cepa H3N2 y una o dos cepas de IBV correspondientes a los dos linajes de IBV. [8] [2] Se utilizan dos tipos de vacunas: vacunas inactivadas que contienen virus "muertos" (es decir, inactivados) y vacunas vivas atenuadas contra la influenza (LAIV) que contienen virus debilitados. [1] Hay tres tipos de vacunas inactivadas: de virus completo, de virus dividido, en las que el virus se descompone con un detergente, y de subunidad, que solo contiene los antígenos virales HA y NA. [34] La mayoría de las vacunas contra la gripe están inactivadas y se administran mediante inyección intramuscular. Las LAIV se rocían en la cavidad nasal. [1]
Las recomendaciones de vacunación varían según el país. Algunos recomiendan la vacunación para todas las personas mayores de cierta edad, como los 6 meses, [33] mientras que otros países limitan las recomendaciones a los grupos de alto riesgo. [1] [9] Los bebés pequeños no pueden recibir vacunas contra la gripe por razones de seguridad, pero pueden heredar inmunidad pasiva de su madre si se les administran vacunas inactivadas durante el embarazo. [35] La vacunación contra la influenza ayuda a reducir la probabilidad de reordenamiento. [11]
En general, las vacunas contra la influenza sólo son efectivas si existe una coincidencia antigénica entre las cepas vacunales y las cepas circulantes. [8] [2] Además, la mayoría de las vacunas contra la gripe disponibles comercialmente se fabrican mediante la propagación de los virus de la gripe en huevos de gallina embrionados, lo que tarda entre 6 y 8 meses. [2] Las temporadas de gripe son diferentes en el hemisferio norte y sur, por lo que la OMS se reúne dos veces al año, una para cada hemisferio, para discutir qué cepas deben incluirse en las vacunas contra la gripe basándose en la observación de los ensayos de inhibición de HA. [8] [3] Otros métodos de fabricación incluyen una vacuna inactivada basada en cultivo de células MDCK y una vacuna de subunidades recombinantes fabricada a partir de la sobreexpresión de baculovirus en células de insectos. [2] [36]
La influenza se puede prevenir o reducir su gravedad mediante la profilaxis posterior a la exposición con los medicamentos antivirales oseltamivir , que pueden tomar por vía oral los niños de al menos tres meses de edad, y zanamivir , que pueden inhalar los mayores de siete años. La quimioprofilaxis es más útil para personas con alto riesgo de desarrollar complicaciones y aquellas que no pueden recibir la vacuna contra la gripe debido a contraindicaciones o falta de eficacia. [8] La quimioprofilaxis post-exposición sólo se recomienda si oseltamivir se toma dentro de las 48 horas posteriores al contacto con un caso confirmado o sospechoso de influenza y zanamivir dentro de las 36 horas. [8] [9] Se recomienda ofrecerla a las personas que aún no han recibido una vacuna para la actual temporada de gripe, que han sido vacunadas menos de dos semanas desde el contacto, si existe una discrepancia significativa entre la vacuna y las cepas circulantes. , o durante un brote en un entorno cerrado, independientemente del historial de vacunación. [9]
La higiene de manos es importante para reducir la propagación de la influenza. Esto incluye lavarse las manos frecuentemente con agua y jabón, usar desinfectantes para manos a base de alcohol y no tocarse los ojos, la nariz y la boca con las manos. Es importante cubrirse la nariz y la boca al toser o estornudar. [37] Otros métodos para limitar la transmisión de la influenza incluyen quedarse en casa cuando se está enfermo, [1] evitar el contacto con otras personas hasta un día después de que desaparezcan los síntomas, [9] y desinfectar las superficies que probablemente estén contaminadas por el virus. [1] La educación sanitaria a través de los medios de comunicación y carteles se utiliza a menudo para recordar a la gente la higiene. [8]
Existe incertidumbre sobre el uso de mascarillas ya que las investigaciones hasta el momento no han demostrado una reducción significativa de la influenza estacional con el uso de mascarillas. Asimismo, no se ha investigado bien la eficacia de los controles en los puntos de entrada a los países. [37] Las medidas de distanciamiento social , como el cierre de escuelas, evitar el contacto con personas infectadas mediante aislamiento o cuarentena y limitar las reuniones masivas, pueden reducir la transmisión, [1] [37] pero estas medidas suelen ser costosas, impopulares y difíciles de implementar. En consecuencia, los métodos comúnmente recomendados para el control de infecciones son la etiqueta respiratoria, la higiene de manos y el uso de mascarillas, que son económicos y fáciles de realizar. Las medidas farmacéuticas son efectivas pero pueden no estar disponibles en las primeras etapas de un brote. [38]
En entornos de atención médica, las personas infectadas pueden agruparse o asignarse a habitaciones individuales. Se recomienda utilizar ropa protectora, como mascarillas, guantes y batas, cuando se entra en contacto con personas infectadas si existe riesgo de exposición a fluidos corporales infectados. Mantener a los pacientes en salas de presión negativa y evitar actividades que produzcan aerosoles puede ayudar, [8] pero no se consideran necesarios sistemas especiales de ventilación y manejo del aire para prevenir la propagación de la influenza en el aire. [4] En hogares residenciales, es posible que sea necesario cerrar nuevas admisiones hasta que se controle la propagación de la influenza. Al dar de alta a los pacientes a residencias de ancianos, es importante tener cuidado si se conoce un brote de gripe. [9]
Dado que los virus de la influenza circulan en animales como aves y cerdos, es importante prevenir la transmisión desde estos animales. Las principales medidas utilizadas son el tratamiento del agua , la cría de animales en interiores, la cuarentena de los animales enfermos, la vacunación y la bioseguridad . Colocar gallineros y porquerizas en terrenos elevados, lejos de granjas de alta densidad, granjas de traspatio, mercados de aves vivas y cuerpos de agua, ayuda a minimizar el contacto con las aves silvestres. [1] El cierre de los mercados de aves de corral vivas parece ser la medida más eficaz [15] y ha demostrado ser eficaz para controlar la propagación de H5N1, H7N9 y H9N2 . [16] Otras medidas de bioseguridad incluyen la limpieza y desinfección de instalaciones y vehículos, la prohibición de visitas a granjas avícolas, no traer de regreso a las granjas las aves destinadas al sacrificio, [39] cambiarse de ropa, desinfectar baños de pies y tratar los alimentos y el agua. [1]
Si los mercados de aves de corral vivas no se cierran, entonces se pueden utilizar "días limpios" en los que se retiran las aves no vendidas y se desinfectan las instalaciones y se aplican políticas de "no traspaso" para eliminar el material infeccioso antes de que lleguen nuevas aves de corral para reducir la propagación de los virus de la influenza. Si un nuevo virus de la influenza ha violado las medidas de bioseguridad antes mencionadas, entonces puede ser necesaria una detección rápida para erradicarlo mediante cuarentena, descontaminación y eliminación selectiva para evitar que el virus se vuelva endémico. [1] Existen vacunas para los subtipos aviares H5, H7 y H9 que se utilizan en algunos países. [15] En China, por ejemplo, la vacunación de aves domésticas contra el H7N9 limitó con éxito su propagación, lo que indica que la vacunación puede ser una estrategia eficaz [25] si se utiliza en combinación con otras medidas para limitar la transmisión. [1] En cerdos y caballos, el manejo de la influenza depende de la vacunación con bioseguridad. [1]
El diagnóstico basado en los síntomas es bastante preciso en personas por lo demás sanas durante las epidemias estacionales y debe sospecharse en casos de neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sepsis o si se produce encefalitis, miocarditis o degradación del tejido muscular . [13] Debido a que la influenza es similar a otras enfermedades virales del tracto respiratorio, el diagnóstico de laboratorio es necesario para la confirmación. Las formas comunes de recolectar muestras para realizar pruebas incluyen hisopos nasales y de garganta. [1] Se pueden tomar muestras del tracto respiratorio inferior si la infección ha desaparecido del tracto respiratorio superior pero no del inferior. Se recomienda la prueba de influenza a cualquier persona hospitalizada con síntomas parecidos a la influenza durante la temporada de influenza o que esté relacionada con un caso de influenza. En los casos graves, un diagnóstico más temprano mejora el resultado del paciente. [33] Los métodos de diagnóstico que pueden identificar la influenza incluyen cultivos virales , pruebas de detección de anticuerpos y antígenos y pruebas basadas en ácidos nucleicos. [40]
Los virus pueden cultivarse en un cultivo de células de mamíferos o de huevos embrionados durante 3 a 10 días para controlar el efecto citopático. Luego, la confirmación final se puede realizar mediante tinción con anticuerpos, hemadsorción con glóbulos rojos o microscopía de inmunofluorescencia . Los cultivos en viales de cáscara, que pueden identificar la infección mediante inmunotinción antes de que aparezca un efecto citopático, son más sensibles que los cultivos tradicionales y presentan resultados en 1 a 3 días. [1] [33] [40] Los cultivos se pueden utilizar para caracterizar virus nuevos, observar la sensibilidad a los medicamentos antivirales y monitorear la deriva antigénica, pero son relativamente lentos y requieren habilidades y equipos especializados. [1]
Se pueden utilizar ensayos serológicos para detectar una respuesta de anticuerpos a la influenza después de una infección natural o una vacunación. Los ensayos serológicos comunes incluyen ensayos de inhibición de la hemaglutinación que detectan anticuerpos específicos de HA, ensayos de neutralización de virus que verifican si los anticuerpos han neutralizado el virus y ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas. Estos métodos tienden a ser relativamente económicos y rápidos, pero son menos fiables que las pruebas basadas en ácidos nucleicos. [1] [40]
Las pruebas de fluorescencia directa o anticuerpos inmunofluorescentes (DFA/IFA) implican teñir células epiteliales respiratorias en muestras con anticuerpos específicos de la influenza marcados con fluorescencia, seguido de un examen bajo un microscopio fluorescente. Pueden diferenciar entre IAV e IBV pero no pueden subtipificar IAV. [40] Las pruebas de diagnóstico rápido de influenza (RIDT) son una forma sencilla de obtener resultados de análisis, son de bajo costo y producen resultados rápidamente, en menos de 30 minutos, por lo que se usan comúnmente, pero no pueden distinguir entre IAV e IBV o entre los subtipos de IAV y no son tan sensibles como las pruebas basadas en ácidos nucleicos. [1] [40]
Las pruebas basadas en ácidos nucleicos (NAT) amplifican y detectan el ácido nucleico viral. La mayoría de estas pruebas tardan unas pocas horas, [40] pero los ensayos moleculares rápidos son tan rápidos como las RIDT. [33] Entre las NAT, la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) es la más tradicional y se considera el estándar de oro para diagnosticar la influenza [40] porque es rápida y puede subtipificar el IAV, pero es relativamente costosa y más propensa a errores falsos. -positivos que las culturas. [1] Otras NAT que se han utilizado incluyen ensayos basados en amplificación isotérmica mediada por bucle , ensayos basados en amplificación simple y amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos. Los métodos de secuenciación de ácidos nucleicos pueden identificar la infección obteniendo la secuencia de ácidos nucleicos de muestras virales para identificar el virus y la resistencia a los medicamentos antivirales. El método tradicional es la secuenciación de Sanger , pero ha sido reemplazado en gran medida por métodos de próxima generación que tienen mayor velocidad y rendimiento de secuenciación. [40]
El tratamiento de la influenza en casos de enfermedad leve o moderada es de apoyo e incluye medicamentos contra la fiebre como paracetamol e ibuprofeno , [41] ingesta adecuada de líquidos para evitar la deshidratación y reposo en casa. [9] Las pastillas para la tos y los aerosoles para la garganta pueden ser beneficiosos para el dolor de garganta. Se recomienda evitar el consumo de alcohol y tabaco mientras se esté enfermo de gripe. [41] No se recomienda la aspirina para tratar la influenza en niños debido a un riesgo elevado de desarrollar el síndrome de Reye. [42] Los corticosteroides tampoco se recomiendan excepto cuando se trata el shock séptico o una condición médica subyacente, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la exacerbación del asma, ya que se asocian con una mayor mortalidad. [33] Si se produce una infección bacteriana secundaria, entonces puede ser necesario el tratamiento con antibióticos. [9]
Los medicamentos antivirales se utilizan principalmente para tratar a pacientes gravemente enfermos, especialmente aquellos con sistemas inmunológicos comprometidos. Los antivirales son más eficaces cuando se inician dentro de las primeras 48 horas después de la aparición de los síntomas. La administración posterior aún puede ser beneficiosa para quienes tienen defectos inmunológicos subyacentes, quienes tienen síntomas más graves o quienes tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones si estas personas todavía están eliminando el virus. También se recomienda el tratamiento antiviral si una persona es hospitalizada con sospecha de influenza en lugar de esperar a que lleguen los resultados de las pruebas y si los síntomas empeoran. [1] [33] La mayoría de los medicamentos antivirales contra la influenza se dividen en dos categorías: inhibidores de la neuraminidasa (NA) e inhibidores de M2. [11] Baloxavir marboxil es una excepción notable, que se dirige a la actividad endonucleasa de la ARN polimerasa viral y puede usarse como una alternativa a los inhibidores de NA y M2 para IAV e IBV. [8] [15] [4]
Los inhibidores de NA se dirigen a la actividad enzimática de los receptores de NA, imitando la unión del ácido siálico en el sitio activo de NA en los viriones IAV e IBV [1] de modo que se altera la liberación viral de las células infectadas y la tasa de replicación viral. [9] Los inhibidores de NA incluyen oseltamivir, que se consume por vía oral en forma de profármaco y se convierte a su forma activa en el hígado, y zanamivir, que es un polvo que se inhala por vía nasal. Oseltamivir y zanamivir son eficaces para la profilaxis y la profilaxis post-exposición, y las investigaciones en general indican que los inhibidores de NA son eficaces para reducir las tasas de complicaciones, hospitalización y mortalidad [1] y la duración de la enfermedad. [11] [33] [4] Además, cuanto antes se proporcionen los inhibidores de NA, mejor será el resultado, [4] aunque la administración tardía aún puede ser beneficiosa en casos graves. [1] [33] Otros inhibidores de NA incluyen laninamivir [1] y peramivir, el último de los cuales puede usarse como una alternativa al oseltamivir para personas que no pueden tolerarlo o absorberlo. [33]
Los adamantanos amantadina y rimantadina son fármacos administrados por vía oral que bloquean el canal iónico M2 del virus de la influenza, [1] evitando que el virus se destape. [4] Estos medicamentos sólo son funcionales contra el IAV [33] pero ya no se recomienda su uso debido a la resistencia generalizada a ellos entre los IAV. [4] La resistencia al adamantano surgió por primera vez en el H3N2 en 2003, y se extendió a todo el mundo en 2008. La resistencia al oseltamivir ya no está muy extendida porque la cepa pandémica H1N1 de 2009 (H1N1 pdm09), que es resistente a los adamantanos, aparentemente reemplazó a las cepas resistentes en circulación. Desde la pandemia de 2009, la resistencia al oseltamivir se ha observado principalmente en pacientes sometidos a tratamiento, [1] especialmente en niños inmunocomprometidos y pequeños. [4] La resistencia al oseltamivir generalmente se informa en el H1N1, pero se ha informado con menos frecuencia en el H3N2 y el IBV. [1] Debido a esto, oseltamivir se recomienda como el primer fármaco de elección para personas inmunocompetentes, mientras que para personas inmunocomprometidas, se recomienda oseltamivir contra H3N2 e IBV y zanamivir contra H1N1 pdm09. La resistencia al zanamivir se observa con menos frecuencia y es posible la resistencia al peramivir y al baloxavir marboxil. [4]
En personas sanas, la infección por influenza suele ser autolimitada y rara vez fatal. [8] [9] Los síntomas suelen durar de 2 a 8 días. [11] La influenza puede hacer que las personas falten al trabajo o a la escuela y se asocia con un menor desempeño laboral y, en los adultos mayores, una menor independencia. La fatiga y el malestar pueden durar varias semanas después de la recuperación, y los adultos sanos pueden experimentar anomalías pulmonares que pueden tardar varias semanas en resolverse. Las complicaciones y la mortalidad ocurren principalmente en poblaciones de alto riesgo y en aquellos que están hospitalizados. La enfermedad grave y la mortalidad suelen atribuirse a la neumonía debida a la infección viral primaria o a una infección bacteriana secundaria, [1] [9] que puede progresar a SDRA. [11]
Otras complicaciones respiratorias que pueden ocurrir incluyen sinusitis , bronquitis , bronquiolitis , acumulación excesiva de líquido en los pulmones y exacerbación de la bronquitis crónica y el asma. Puede ocurrir infección del oído medio y crup , más comúnmente en niños. [8] [1] Se ha observado que la infección secundaria por S. aureus , principalmente en niños, causa síndrome de shock tóxico después de la influenza, con hipotensión, fiebre y enrojecimiento y descamación de la piel. [1] Las complicaciones que afectan el sistema cardiovascular son raras e incluyen pericarditis, miocarditis fulminante con latidos cardíacos rápidos, lentos o irregulares y exacerbación de enfermedades cardiovasculares preexistentes. [8] [9] La inflamación o hinchazón de los músculos acompañada de degradación del tejido muscular ocurre raramente, generalmente en niños, lo que se presenta como sensibilidad extrema y dolor muscular en las piernas y renuencia a caminar durante 2 a 3 días. [1] [9] [13]
La influenza puede afectar el embarazo, lo que incluye causar un tamaño neonatal más pequeño, un mayor riesgo de parto prematuro y un mayor riesgo de muerte infantil poco antes o después del nacimiento. [9] Las complicaciones neurológicas se han asociado con la influenza en raras ocasiones, incluidas meningitis aséptica, encefalitis, encefalomielitis diseminada, mielitis transversa y síndrome de Guillain-Barré . [13] Además, pueden ocurrir convulsiones febriles y síndrome de Reye, más comúnmente en niños. [1] [9] La encefalopatía asociada a la influenza puede ocurrir directamente por una infección del sistema nervioso central por la presencia del virus en la sangre y se presenta como una aparición repentina de fiebre con convulsiones, seguida de una rápida progresión al coma. [8] Rara vez puede ocurrir una forma atípica de encefalitis llamada encefalitis letárgica, caracterizada por dolor de cabeza, somnolencia y coma, en algún momento después de la infección. [1] En los sobrevivientes de encefalopatía asociada a la influenza, pueden ocurrir defectos neurológicos. [8] Principalmente en niños, en casos graves, el sistema inmunológico rara vez puede sobreproducir dramáticamente glóbulos blancos que liberan citoquinas, causando una inflamación severa. [8]
Las personas que tienen al menos 65 años de edad, [9] debido a un sistema inmunológico debilitado por el envejecimiento o una enfermedad crónica, son un grupo de alto riesgo de desarrollar complicaciones, al igual que los niños menores de un año y los niños que no han estado expuesto previamente a los virus de la influenza varias veces. Las mujeres embarazadas tienen un riesgo elevado, que aumenta cada trimestre [1] y dura hasta dos semanas después del parto. [9] [33] La obesidad, en particular un índice de masa corporal superior a 35-40, se asocia con mayores cantidades de replicación viral, mayor gravedad de la infección bacteriana secundaria y reducción de la eficacia de la vacunación. Las personas que tienen problemas de salud subyacentes también se consideran en riesgo, incluidas aquellas que tienen problemas cardíacos congénitos o crónicos o trastornos pulmonares (por ejemplo, asma), riñones, hígado, sangre, neurológicos o metabólicos (por ejemplo, diabetes ), [8] [1 ] [9] al igual que las personas inmunocomprometidas debido a la quimioterapia, la asplenia , el tratamiento prolongado con esteroides, la disfunción esplénica o la infección por VIH . [9] El consumo de tabaco, incluido el consumo anterior, pone a la persona en riesgo. [33] El papel de la genética en la influenza no está bien investigado, [1] pero puede ser un factor en la mortalidad por influenza. [11]
La influenza se caracteriza típicamente por epidemias estacionales y pandemias esporádicas. La mayor parte de la carga de la influenza es el resultado de las temporadas de influenza causadas por IAV e IBV. Entre los subtipos de IAV, el H1N1 y el H3N2 circulan en humanos y son responsables de la influenza estacional. Los casos ocurren de manera desproporcionada en niños, pero las causas más graves se dan entre los ancianos, los muy jóvenes [1] y las personas inmunocomprometidas. [4] En un año típico, los virus de la influenza infectan entre el 5% y el 15% de la población mundial, [3] [40] causan entre 3 y 5 millones de casos de enfermedades graves al año [1] [2] y causan entre 290.000 y 650.000 muertes cada uno. año por enfermedad respiratoria. [3] [4] [45] Entre el 5% y el 10% de los adultos y entre el 20% y el 30% de los niños contraen influenza cada año. [17] El número reportado de casos de influenza suele ser mucho menor que el número real de casos. [1] [35]
Durante las epidemias estacionales, se estima que alrededor del 80% de las personas sanas que tienen tos o dolor de garganta tienen gripe. [1] Aproximadamente entre el 30% y el 40% de las personas hospitalizadas por influenza desarrollan neumonía, y alrededor del 5% de todos los casos de neumonía grave en los hospitales se deben a la influenza, que también es la causa más común de SDRA en adultos. En los niños, la influenza es una de las dos causas más comunes de SDRA, siendo la otra el virus respiratorio sincitial . [13] Alrededor del 3% al 5% de los niños cada año desarrollan otitis media debido a la influenza. [8] Los adultos que desarrollan insuficiencia orgánica a causa de la influenza y los niños que tienen puntuaciones PIM e insuficiencia renal aguda tienen tasas de mortalidad más altas. [13] Durante la gripe estacional, la mortalidad se concentra en los muy jóvenes y los ancianos, mientras que durante las pandemias de gripe, los adultos jóvenes suelen verse afectados en un índice elevado. [11]
En las regiones templadas, el número de casos de influenza varía de una temporada a otra. Los niveles más bajos de vitamina D , presumiblemente debido a una menor cantidad de luz solar, [29] una menor humedad, una temperatura más baja y cambios menores en las proteínas del virus causados por la deriva antigénica contribuyen a las epidemias anuales que alcanzan su punto máximo durante la temporada de invierno. En el hemisferio norte, esto es de octubre a mayo (más específicamente de diciembre a abril [11] ), y en el hemisferio sur, esto es de mayo a octubre (más específicamente de junio a septiembre [11] ). Por lo tanto, cada año hay dos temporadas de influenza distintas en las regiones templadas, una en el hemisferio norte y otra en el hemisferio sur. [1] [9] [2] En las regiones tropicales y subtropicales, la estacionalidad es más compleja y parece verse afectada por diversos factores climáticos como la temperatura mínima, las horas de sol, las precipitaciones máximas y la alta humedad. [1] [46] Por lo tanto, la influenza puede ocurrir durante todo el año en estas regiones. [11] Las epidemias de influenza en los tiempos modernos tienden a comenzar en el hemisferio este o sur, [46] siendo Asia un reservorio clave de virus de influenza. [11]
El IAV y el IBV cocirculan, por lo que ambos tienen los mismos patrones de transmisión. [1] Sin embargo, la estacionalidad del ICV no se comprende bien. La infección por ICV es más común en niños menores de dos años y, en la edad adulta, la mayoría de las personas han estado expuestas a ella. La hospitalización asociada a ICV ocurre con mayor frecuencia en niños menores de tres años y frecuentemente va acompañada de coinfección con otro virus o bacteria, lo que puede aumentar la gravedad de la enfermedad. Al considerar todas las hospitalizaciones por enfermedades respiratorias entre niños pequeños, la ICV parece representar sólo un pequeño porcentaje de esos casos. Pueden ocurrir grandes brotes de infección por ICV, por lo que la incidencia varía significativamente. [10]
Los brotes de influenza causados por nuevos virus de la influenza son comunes. [19] Dependiendo del nivel de inmunidad preexistente en la población, los nuevos virus de la influenza pueden propagarse rápidamente y causar pandemias con millones de muertes. Estas pandemias, a diferencia de la influenza estacional, son causadas por cambios antigénicos que involucran a los virus de la influenza animal. Hasta la fecha, todas las pandemias de gripe conocidas han sido causadas por IAV y siguen el mismo patrón de propagación desde un punto de origen al resto del mundo en el transcurso de múltiples oleadas en un año. [1] [9] [33] Las cepas pandémicas tienden a asociarse con tasas más altas de neumonía en personas por lo demás sanas. [13] Generalmente, después de cada pandemia de influenza, la cepa pandémica continúa circulando como causa de la influenza estacional, reemplazando a las cepas anteriores. [1] Entre 1700 y 1889, las pandemias de influenza ocurrieron aproximadamente una vez cada 50 a 60 años. Desde entonces, las pandemias han ocurrido aproximadamente una vez cada 10 a 50 años, por lo que es posible que se estén volviendo más frecuentes con el tiempo. [46]
La primera epidemia de influenza pudo haber ocurrido alrededor del año 6000 a.C. en China, [48] y existen posibles descripciones de la influenza en escritos griegos del siglo V a.C. [46] [49] Tanto en 1173-1174 d. C. como en 1387 d. C., se produjeron epidemias en toda Europa que fueron denominadas "influenza". No está claro si estas u otras epidemias fueron causadas por la influenza, ya que entonces no existía un patrón de denominación consistente para las enfermedades respiratorias epidémicas, y la "influenza" no se asoció claramente con las enfermedades respiratorias hasta siglos después. [50] Es posible que la influenza haya llegado a América ya en 1493, cuando una enfermedad epidémica parecida a la influenza mató a la mayor parte de la población de las Antillas . [51] [52]
El primer registro convincente de una pandemia de gripe data del año 1510 . Comenzó en el este de Asia antes de extenderse al norte de África y luego a Europa. [53] Después de la pandemia, se produjo la influenza estacional, con pandemias posteriores en 1557 y 1580. [50] La pandemia de influenza en 1557 fue potencialmente la primera vez que la influenza se relacionó con abortos espontáneos y muerte de mujeres embarazadas. [54] La pandemia de influenza de 1580 se originó en Asia durante el verano, se extendió a África, luego a Europa y finalmente a América. [46] A finales del siglo XVI, la influenza comenzaba a entenderse como una enfermedad específica y reconocible con formas epidémicas y endémicas. [50] En 1648, se descubrió que los caballos también padecen gripe. [53]
Los datos sobre la gripe posteriores a 1700 son más precisos, por lo que es más fácil identificar las pandemias de gripe después de este punto. [55] La primera pandemia de gripe del siglo XVIII comenzó en 1729 en Rusia en la primavera y se extendió por todo el mundo a lo largo de tres años con distintas oleadas, siendo las últimas más letales. En 1781-1782 se produjo otra pandemia de gripe, que comenzó en China en otoño. [46] A partir de esta pandemia, la influenza se asoció con brotes repentinos de enfermedad febril. [55] La siguiente pandemia de gripe se produjo entre 1830 y 1833, y comenzó en China en invierno. Esta pandemia tuvo una alta tasa de ataque, pero la tasa de mortalidad fue baja. [24] [46]
Una pandemia de influenza menor ocurrió entre 1847 y 1851 al mismo tiempo que la tercera pandemia de cólera y fue la primera pandemia de influenza que ocurrió con estadísticas vitales registradas, por lo que la mortalidad por influenza se registró claramente por primera vez. [55] La influenza aviar altamente patógena fue reconocida en 1878 [55] y pronto se relacionó con la transmisión a humanos. [53] En el momento de la pandemia de 1889 , que pudo haber sido causada por una cepa H2N2, [56] la gripe se había convertido en una enfermedad fácilmente reconocible. [53]
El agente microbiano responsable de la influenza fue identificado incorrectamente en 1892 por RFJ Pfeiffer como la especie de bacteria Haemophilus influenzae , que conserva "influenza" en su nombre. [53] [55] De 1901 a 1903, investigadores italianos y austriacos pudieron demostrar que la influenza aviar, entonces llamada "peste aviar", [25] era causada por un agente microscópico más pequeño que las bacterias mediante el uso de filtros con poros demasiado pequeños para que las bacterias pasen. Sin embargo, aún no se comprendían completamente las diferencias fundamentales entre virus y bacterias. [55]
De 1918 a 1920, la pandemia de gripe española se convirtió en la pandemia de gripe más devastadora y una de las más mortíferas de la historia. La pandemia, probablemente causada por el H1N1, probablemente comenzó en los Estados Unidos antes de propagarse por todo el mundo a través de los soldados durante y después de la Primera Guerra Mundial . La ola inicial en la primera mitad de 1918 fue relativamente menor y se parecía a pandemias de gripe pasadas, pero la segunda ola de ese mismo año tuvo una tasa de mortalidad mucho más alta. [46] Una tercera ola con menor mortalidad se produjo en muchos lugares unos meses después de la segunda. [24] A finales de 1920, se estima que alrededor de un tercio [11] a la mitad de todas las personas en el mundo habían sido infectadas, con decenas de millones de muertes, desproporcionadamente adultos jóvenes. [46] Durante la pandemia de 1918, la ruta de transmisión respiratoria se identificó claramente [24] y se demostró que la influenza era causada por un "transmisor de filtro", no una bacteria, pero hubo una falta de acuerdo sobre la causa de la influenza durante otra década. y la investigación sobre la gripe disminuyó. [55] Después de la pandemia, el H1N1 circuló en humanos en forma estacional [1] hasta la siguiente pandemia. [55]
En 1931, Richard Shope publicó tres artículos identificando un virus como la causa de la influenza porcina, una enfermedad recientemente reconocida entre los cerdos que se caracterizó durante la segunda ola de la pandemia de 1918. [54] [55] La investigación de Shope revitalizó la investigación sobre la influenza humana, y desde entonces han surgido muchos avances en virología, serología, inmunología, modelos animales experimentales, vacunología e inmunoterapia a partir de la investigación de la influenza. [55] Apenas dos años después de que se descubrieran los virus de la influenza, en 1933, se identificó al IAV como el agente responsable de la influenza humana. [54] [58] Se descubrieron subtipos de IAV a lo largo de la década de 1930, [55] y el IBV se descubrió en 1940. [17]
Durante la Segunda Guerra Mundial , el gobierno de EE. UU. trabajó en el desarrollo de vacunas inactivadas contra la influenza, lo que resultó en la licencia de la primera vacuna contra la influenza en 1945 en los Estados Unidos. [1] El ICV se descubrió dos años después, en 1947. [17] En 1955, se confirmó que la influenza aviar era causada por el IAV. [25] Se han producido cuatro pandemias de gripe desde la Segunda Guerra Mundial. La primera de ellas fue la gripe asiática de 1957 a 1958, causada por una cepa H2N2 [1] [38] y que comenzó en la provincia china de Yunnan . El número de muertes probablemente superó el millón, principalmente entre los muy jóvenes y los muy ancianos. [46] Esta fue la primera pandemia de gripe que ocurrió en presencia de un sistema de vigilancia global y laboratorios capaces de estudiar el nuevo virus de la influenza. [24] Después de la pandemia, el H2N2 fue el subtipo de IAV responsable de la influenza estacional. [1] El primer medicamento antiviral contra la influenza, la amantadina , fue aprobado en 1966, y desde la década de 1990 se han utilizado medicamentos antivirales adicionales. [4]
En 1968, el H3N2 se introdujo en los seres humanos mediante una reordenación entre una cepa de H3N2 aviar y una cepa de H2N2 que circulaba en humanos. La nueva cepa H3N2 surgió en Hong Kong y se propagó por todo el mundo, provocando la pandemia de gripe de Hong Kong , que provocó entre 500.000 y 2.000.000 de muertes. Esta fue la primera pandemia que se propagó significativamente mediante viajes aéreos. [3] [24] El H2N2 y el H3N2 circularon conjuntamente después de la pandemia hasta 1971, cuando la prevalencia del H2N2 disminuyó y fue completamente reemplazado por el H3N2. [3] En 1977, el H1N1 resurgió en humanos, posiblemente después de ser liberado de un congelador en un accidente de laboratorio, y causó una pseudopandemia . [24] [55] Esta cepa H1N1 era antigénicamente similar a las cepas H1N1 que circularon antes de 1957. Desde 1977, tanto el H1N1 como el H3N2 han circulado en humanos como parte de la influenza estacional. [1] En 1980, se introdujo el sistema de clasificación utilizado para subtipificar los virus de la influenza. [59]
En algún momento, el IBV divergió en dos cepas, denominadas linajes B/Victoria-like y B/Yamagata-like, los cuales han estado circulando en humanos desde 1983. [17] En 1996, se detectó HPAI H5N1 en Guangdong , China. [25] y un año más tarde surgió en aves de corral en Hong Kong, extendiéndose gradualmente por todo el mundo desde allí. Entonces se produjo un pequeño brote de H5N1 en humanos en Hong Kong, [31] y desde 1997 se han producido casos humanos esporádicos, con una alta tasa de letalidad. [15] [40] La pandemia de gripe más reciente fue la pandemia de gripe porcina de 2009 , que se originó en México y provocó cientos de miles de muertes. [24] Fue causada por una nueva cepa H1N1 que era una recombinación de los virus de la influenza humana, porcina y aviar. [16] [4] La pandemia de 2009 tuvo el efecto de reemplazar las cepas H1N1 anteriores en circulación con la nueva cepa, pero no con ningún otro virus de la influenza. En consecuencia, los linajes H1N1, H3N2 y ambos IBV han estado en circulación en forma estacional desde la pandemia de 2009. [1] [24] [25]
En 2011, se descubrió el IDV en cerdos en Oklahoma, EE. UU., y posteriormente se identificó al ganado vacuno como el principal reservorio del IDV. [10] [17] En el mismo año, [40] se detectó H7N9 aviar en China y comenzó a causar infecciones humanas en 2013, comenzando en Shanghai y Anhui y permaneciendo principalmente en China. HPAI H7N9 surgió en algún momento de 2016 y ocasionalmente ha infectado a humanos de manera incidental. Otros AIV han infectado a humanos con menos frecuencia desde la década de 1990, incluidos H5N6 , H6N1 , H7N2-4, H7N7 y H10N7-8, [15] y los subtipos H de HPAI como H5N1-3, H5N5-6 y H5N8 han comenzado a propagarse. en gran parte del mundo desde la década de 2010. Las futuras pandemias de gripe, que pueden ser causadas por un virus de la gripe de origen aviar, [25] se consideran casi inevitables, y la creciente globalización ha facilitado la propagación de nuevos virus, [24] por lo que se realizan esfuerzos continuos para prepararse para futuras pandemias. pandemias [54] y mejorar la prevención y el tratamiento de la gripe. [1]
La palabra influenza proviene de la palabra italiana influenza , del latín medieval influentia , que originalmente significaba 'visita' o 'influencia'. Términos como influenza di freddo , que significa "influencia del frío", e influenza di stelle , que significa "influencia de las estrellas", están atestiguados desde el siglo XIV. Este último se refería a la causa de la enfermedad, que en su momento algunos atribuyeron a condiciones astrológicas desfavorables. Ya en 1504, la gripe empezó a significar una "visita" o "brote" de cualquier enfermedad que afectara a muchas personas en un solo lugar a la vez. Durante un brote de influenza en 1743 que comenzó en Italia y se extendió por toda Europa, la palabra llegó al idioma inglés y su pronunciación se transformó en inglés. Desde mediados del siglo XIX, la palabra influenza también se ha utilizado para referirse a resfriados severos. [60] [61] [62] La forma abreviada de la palabra, "gripe", se atestigua por primera vez en 1839 como gripe y la ortografía gripe se confirmó en 1893. [63] Otros nombres que se han utilizado para la influenza incluyen catarro epidémico , la grippe del francés , enfermedad del sudor y, especialmente cuando se hace referencia a la cepa pandémica de 1918, fiebre española . [64]
La investigación sobre la influenza es amplia e incluye esfuerzos para comprender cómo los virus de la influenza ingresan a sus huéspedes, la relación entre los virus de la influenza y las bacterias, cómo progresan los síntomas de la influenza y por qué algunos virus de la influenza son más mortales que otros. [65] Periódicamente se descubren proteínas no estructurales codificadas por los virus de la influenza y sus funciones se investigan continuamente. [21] Las pandemias pasadas, y especialmente la pandemia de 1918, son objeto de mucha investigación para comprender las pandemias de gripe. [46] Como parte de la preparación para una pandemia, el Sistema Global de Vigilancia y Respuesta a la Influenza es una red global de laboratorios que monitorea la transmisión y la epidemiología de la influenza. [66] Otras áreas de investigación incluyen formas de mejorar el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la influenza.
Los métodos de diagnóstico existentes tienen una variedad de limitaciones junto con sus ventajas. Por ejemplo, las NAT tienen una alta sensibilidad y especificidad, pero no son prácticas en regiones de escasos recursos debido a su alto costo, complejidad, mantenimiento y capacitación requerida. Las RIDT portátiles y de bajo costo pueden diagnosticar rápidamente la influenza, pero tienen una sensibilidad muy variable y no pueden subtipificar el IAV. Como resultado de estas y otras limitaciones, la investigación de nuevos métodos de diagnóstico gira en torno a la producción de nuevos métodos que sean rentables, menos laboriosos y menos complejos que los métodos existentes y, al mismo tiempo, que puedan diferenciar las especies de influenza y los subtipos de IAV. Un enfoque en desarrollo son los lab-on-a-chips , que son dispositivos de diagnóstico que utilizan una variedad de pruebas de diagnóstico, como RT-PCR y ensayos serológicos, en forma de microchip. Estos chips tienen muchas ventajas potenciales, incluida una alta eficiencia de reacción, un bajo consumo de energía y una baja generación de residuos. [40]
También se están desarrollando nuevos medicamentos antivirales debido a la eliminación de los adamantinos como medicamentos viables y a las preocupaciones sobre la resistencia al oseltamivir. Estos incluyen: inhibidores de NA que pueden inyectarse por vía intravenosa, como formulaciones intravenosas de zanamivir; favipiravir , que es un inhibidor de la polimerasa utilizado contra varios virus de ARN; pimodivir , que previene la unión de caps requerida durante la transcripción viral; y nitazoxanida , que inhibe la maduración de HA. [1] [11] La reducción del exceso de inflamación en el tracto respiratorio también es objeto de mucha investigación, ya que este es uno de los mecanismos principales de la patología de la influenza. [11] [13] Otras formas de terapia en desarrollo incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales que se dirigen a proteínas virales, plasma de convalecientes, diferentes enfoques para modificar la respuesta antiviral del huésped, [33] [67] y terapias basadas en células madre para reparar el daño pulmonar. . [11]
Gran parte de la investigación sobre las LAIV se centra en identificar secuencias genómicas que pueden eliminarse para crear virus de influenza inofensivos en vacunas que aún confieren inmunidad. [21] Sin embargo, la alta variabilidad y la rápida evolución de los antígenos del virus de la influenza son un obstáculo importante en el desarrollo de vacunas eficaces. Además, es difícil predecir qué cepas estarán en circulación durante la próxima temporada de gripe, es difícil fabricar una cantidad suficiente de vacunas contra la gripe para la próxima temporada, [2] las LAIV tienen una eficacia limitada y la vacunación anual repetida potencialmente ha disminuido su eficacia. [1] Por estas razones, se están investigando vacunas contra la gripe "ampliamente reactivas" o "universales" que puedan brindar protección contra muchos o todos los virus de la influenza. Los enfoques para desarrollar una vacuna de este tipo incluyen métodos basados en tallos de HA, como quimeras que tienen el mismo tallo pero cabezas diferentes, métodos basados en cabezas de HA, como antígenos ampliamente neutralizantes optimizados computacionalmente, anticuerpos antiidiotípicos y vacunas para provocar respuestas inmunitarias a agentes altamente neutralizantes. Proteínas virales conservadas. [2] [67] También se están investigando vacunas de ARNm para brindar protección contra la influenza. [68]
En los últimos años, surgió controversia sobre las justificaciones éticas para realizar ciertos estudios de "ganancia de función" (GOF) sobre la influenza. [69]
Las aves acuáticas como patos, gansos, aves playeras y gaviotas son el principal reservorio de IAV. [15] [16] En las aves, los AIV pueden ser virus de la influenza aviar de baja patogenicidad (LPAI) que producen pocos o ningún síntoma o virus de la influenza aviar altamente patógena (HPAI) que causan enfermedades graves. Los síntomas de la infección por IAAP incluyen falta de energía y apetito, disminución de la producción de huevos, huevos con cáscara blanda o deformes, hinchazón de la cabeza, cresta, barbas y corvejones, decoloración púrpura de las barbas, crestas y patas, secreción nasal, tos y estornudos. , falta de coordinación y diarrea. Las aves infectadas con un virus HPAI también pueden morir repentinamente sin ningún signo de infección. [39]
La distinción entre LPAI y HPAI generalmente se puede hacer en función de qué tan letal es un AIV para los pollos. A nivel genético, un AIV generalmente puede identificarse como virus HPAI si tiene un sitio de escisión multibásico en la proteína HA, que contiene residuos adicionales en el gen HA. [16] [25] La mayoría de los AIV son LPAI. Los virus HPAI notables incluyen HPAI H5N1 y HPAI H7N9. Los virus HPAI han representado una importante carga de morbilidad en el siglo XXI, provocando la muerte de un gran número de aves. En el caso del H7N9, algunas cepas circulantes eran originalmente LPAI, pero se convirtieron en HPAI al adquirir el sitio de escisión multibásico de HA. El H9N2 aviar también es motivo de preocupación porque, aunque es LPAI, es un donante común de genes para el H5N1 y el H7N9 durante la recombinación. [1]
Las aves migratorias pueden propagar la influenza a través de largas distancias. Un ejemplo de esto fue cuando una cepa H5N1 en 2005 infectó aves en el lago Qinghai , China, que es un lugar de escala y reproducción para muchas aves migratorias, y posteriormente propagó el virus a más de 20 países de Asia, Europa y Medio Oriente. [15] [25] Los VIA pueden transmitirse de aves silvestres a patos domésticos criados en libertad y, a su vez, a las aves de corral a través de agua contaminada, aerosoles y fómites. [1] Por lo tanto, los patos actúan como intermediarios clave entre las aves silvestres y domésticas. [25] La transmisión a las aves de corral ocurre típicamente en granjas de traspatio y mercados de animales vivos donde múltiples especies interactúan entre sí. Desde allí, los AIV pueden propagarse a las granjas avícolas en ausencia de una bioseguridad adecuada. Entre las aves de corral, la transmisión de la IAAP se produce a través de aerosoles y heces contaminadas, [1] jaulas, piensos y animales muertos. [15] Se ha producido una retransmisión de virus HPAI de aves de corral a aves silvestres y está implicada en mortandades masivas y propagación intercontinental. [dieciséis]
En ocasiones, los AIV han infectado a humanos a través de aerosoles, fómites y agua contaminada. [1] La transmisión direccional desde aves silvestres es rara. [25] En cambio, la mayor parte de la transmisión involucra aves de corral domésticas, principalmente pollos, patos y gansos, pero también una variedad de otras aves como pintadas, perdices, faisanes y codornices. [16] El principal factor de riesgo de infección por AIV es la exposición a aves en granjas y mercados de aves vivas. [15] Por lo general, la infección por AIV tiene un período de incubación de 3 a 5 días, pero puede durar hasta 9 días. H5N1 y H7N9 causan enfermedades graves del tracto respiratorio inferior, mientras que otros AIV como el H9N2 causan una enfermedad más leve del tracto respiratorio superior, comúnmente con conjuntivitis. [1] Se ha producido una transmisión limitada de los subtipos aviares H2, H5-7, H9 y H10 de una persona a otra a través de gotitas respiratorias, aerosoles y fómites, [1] [2] pero la transmisión sostenida de VIA de persona a persona no ha ocurrido. Antes de 2013, el H5N1 era el VIA más común que infectaba a los humanos. Desde entonces, el H7N9 ha sido responsable de la mayoría de los casos humanos. [15]
La influenza en cerdos es una enfermedad respiratoria similar a la influenza en humanos y se encuentra en todo el mundo. Las infecciones asintomáticas son comunes. Los síntomas suelen aparecer entre 1 y 3 días después de la infección e incluyen fiebre, letargo, anorexia, pérdida de peso, dificultad para respirar, tos, estornudos y secreción nasal. En las cerdas se puede abortar la gestación. Las complicaciones incluyen infecciones secundarias y bronconeumonía potencialmente mortal . Los cerdos se vuelven contagiosos al día siguiente de la infección y generalmente transmiten el virus durante 7 a 10 días, lo que puede propagarse rápidamente dentro de una manada. Los cerdos suelen recuperarse de la infección entre 3 y 7 días después de la aparición de los síntomas. Las medidas de prevención y control incluyen vacunas inactivadas y el sacrificio de rebaños infectados. Los virus de la influenza que suelen ser responsables de la gripe porcina son los subtipos de IAV H1N1, H1N2 y H3N2. [70]
Algunos IAV pueden transmitirse a través de aerosoles de cerdos a humanos y viceversa. [1] Además, los cerdos, junto con los murciélagos y las codornices, [17] son reconocidos como un recipiente de mezcla de virus de la influenza porque tienen receptores de ácido siálico α-2,3 y α-2,6 en su tracto respiratorio. Por eso, tanto los virus de la influenza aviar como los de los mamíferos pueden infectar a los cerdos. Si se produce una coinfección, es posible una reordenación. [16] Un ejemplo notable de esto fue la recombinación de un virus de influenza porcina, aviar y humana en 2009, lo que resultó en una nueva cepa H1N1 que causó la pandemia de gripe de 2009. [16] [4] Sin embargo, los eventos de contagio de humanos a cerdos parecen ser más comunes que de cerdos a humanos. [dieciséis]
Se han encontrado virus de la influenza en muchos otros animales, incluidos ganado vacuno, caballos, perros, gatos y mamíferos marinos. Casi todos los IAV aparentemente descienden de virus ancestrales de las aves. La excepción son los virus parecidos a la gripe de los murciélagos, que tienen un origen incierto. Estos virus de murciélagos tienen los subtipos HA y NA H17, H18, N10 y N11. H17N10 y H18N11 no pueden reagruparse con otros IAV, pero aún pueden replicarse en otros mamíferos. [1] Los AIV a veces se cruzan con los mamíferos. Por ejemplo, entre finales de 2016 y principios de 2017, se descubrió que una cepa aviar H7N2 estaba infectando a gatos en Nueva York. [1]
Los IAV equinos incluyen el H7N7 y dos linajes [1] de H3N8 . Sin embargo, el H7N7 no se ha detectado en caballos desde finales de la década de 1970, [19] por lo que es posible que se haya extinguido en los caballos. [16] El H3N8 en los equinos se propaga a través de aerosoles y causa enfermedades respiratorias. [1] El H3N8 equino se une preferencialmente a los ácidos siálicos α-2,3, por lo que los caballos generalmente se consideran huéspedes sin salida, pero se ha producido transmisión a perros y camellos, lo que genera preocupación de que los caballos puedan estar mezclando recipientes para su reordenamiento. En los caninos, los únicos IAV en circulación son el H3N8 de origen equino y el H3N2 de origen aviar. No se ha observado que el H3N8 canino se reagrupe con otros subtipos. El H3N2 tiene una gama de huéspedes mucho más amplia y puede reagruparse con el H1N1 y el H5N1. Se encontró un caso aislado de H6N1, probablemente procedente de un pollo, que infectó a un perro, por lo que pueden surgir otros AIV en los caninos. [dieciséis]
Otros mamíferos infectados por VIA incluyen H7N7 y H4N5 en focas, H1N3 en ballenas y H10N4 y H3N2 en visones. [19] Se han identificado varias mutaciones asociadas con la adaptación de los AIV a los mamíferos. Dado que las proteínas HA varían en los ácidos siálicos a los que se unen, las mutaciones en el sitio de unión del receptor de HA pueden permitir que los AIV infecten a los mamíferos. Otras mutaciones incluyen mutaciones que afectan qué ácidos siálicos escinden las proteínas NA y una mutación en la subunidad de la polimerasa PB2 que mejora la tolerancia a temperaturas más bajas en los tractos respiratorios de los mamíferos y mejora el ensamblaje de RNP al estabilizar la unión de NP y PB2. [dieciséis]
El IBV se encuentra principalmente en humanos, pero también se ha detectado en cerdos, perros, caballos y focas. [17] Asimismo, el ICV infecta principalmente a los humanos, pero se ha observado en cerdos, perros, ganado vacuno y dromedarios. [10] [17] El IDV causa una enfermedad similar a la influenza en los cerdos, pero su impacto en su reservorio natural, el ganado, es relativamente desconocido. Puede causar una enfermedad respiratoria parecida a la influenza humana por sí sola, o puede ser parte de un complejo de enfermedad respiratoria bovina (BRD) con otros patógenos durante la coinfección. BRD es una preocupación para la industria ganadera, por lo que la posible participación de IDV en BRD ha llevado a la investigación de vacunas para ganado que puedan brindar protección contra IDV. [17] [18] Hay dos linajes antigénicos en circulación: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) y D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660). [17]
