La amantadina , vendida bajo la marca Gocovri , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la discinesia asociada con el parkinsonismo y la influenza causada por el virus de la influenza tipo A , aunque ya no se recomienda su uso para este último debido a la resistencia generalizada a los medicamentos . [7] [8] Actúa como antagonista nicotínico , agonista de dopamina y antagonista no competitivo de NMDA . [9] [1] El mecanismo de acción antiviral es el antagonismo del canal de protones A M2 del virus de la influenza , que previene el escape endosomal (es decir, la liberación de material genético viral en el citoplasma del huésped). [10] [11]
La amantadina se utilizó por primera vez para el tratamiento de la gripe A. Después de que se informaran inicialmente sus propiedades antivirales en 1963, la amantadina recibió aprobación para la profilaxis contra el virus de la influenza A en 1976. [12] En 1973, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la amantadina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . En 2017, se aprobó la formulación de liberación prolongada para su uso en el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa . [13]
La amantadina tiene un perfil de efectos secundarios leves. Los efectos secundarios neurológicos comunes incluyen somnolencia, aturdimiento, mareos y confusión. [14] Debido a sus efectos sobre el sistema nervioso central, sólo debe combinarse con precaución con estimulantes del SNC o fármacos anticolinérgicos adicionales . La amantadina está contraindicada en personas con enfermedad renal terminal , dado que el fármaco se elimina a través de los riñones. [5] También deben tomarlo con precaución aquellas personas con próstata agrandada o glaucoma , debido a sus efectos anticolinérgicos. [15]
La amantadina (nombres comerciales Gocovri, Symadine y Symmetrel [1] [16] ) es el compuesto orgánico 1-adamantilamina o 1-aminoadamantano , que consiste en una columna vertebral de adamantano con un grupo amino sustituido en uno de los cuatro carbonos terciarios . [17] La rimantadina es un derivado de adamantano estrechamente relacionado con propiedades biológicas similares; [18] ambos apuntan al canal de protones M2 del virus de la influenza A. [9]
El mecanismo de su efecto antiparkinsoniano no se conoce bien. [19] La amantadina es un antagonista débil del receptor de glutamato de tipo NMDA , aumenta la liberación de dopamina y bloquea la recaptación de dopamina . [20] [21] [22] La amantadina probablemente no inhibe la enzima monoaminooxidasa (MAO). [23] Además, la droga tiene muchos efectos en el cerebro, incluida la liberación de dopamina y norepinefrina de las terminaciones nerviosas. Parece ser un anticolinérgico (específicamente en los receptores nicotínicos alfa-7 ) como la memantina farmacéutica similar . [24]
En 2004, se descubrió que la amantadina y la memantina se unen y actúan como agonistas del receptor σ 1 (K i = 7,44 μM y 2,60 μM, respectivamente), y que la activación del receptor σ 1 está implicada en los efectos dopaminérgicos de la amantadina. en concentraciones terapéuticamente relevantes. [24] Se ha especulado que estos hallazgos también pueden extenderse a otros adamantanos como adapromina , rimantadina y bromantano , y podrían explicar los efectos psicoestimulantes de esta familia de compuestos, pero no parece haber ninguna evidencia disponible. ahora con respecto a esta teoría. [24] [ se necesita verificación ]
Los mecanismos de los efectos antivirales y antiparkinsonianos de la amantadina no están relacionados. [1] [15] La amantadina se dirige a la proteína del canal iónico M2 de la influenza A. La función de la proteína M2 es permitir que el virus intracelular se replique (M2 también funciona como un canal de protones para que los iones de hidrógeno crucen hacia la vesícula) y exocitar las proteínas virales recién formadas al espacio extracelular (eliminación viral). Al bloquear el canal M2, el virus no puede replicarse debido a problemas de replicación, síntesis de proteínas y exocitosis. [26]
La amantadina y la rimantadina funcionan de manera mecánicamente idéntica: entran en el cilindro del canal M2 tetramérico y bloquean la función de los poros, es decir, la translocación de protones. [9]
La resistencia a esta clase de fármaco es consecuencia de mutaciones en los residuos de aminoácidos del canal que recubren los poros, lo que impide que tanto la amantadina como la rimantadina se unan e inhiban el canal en su forma habitual. [27]
La amantadina se absorbe bien por vía oral. El inicio de acción suele ser dentro de las 48 horas cuando se usa para los síndromes parkinsonianos , incluida la discinesia. A medida que aumentan las concentraciones plasmáticas de amantadina, existe un mayor riesgo de toxicidad. [28] [29]
La vida media de eliminación tiene un promedio de ocho días en pacientes con enfermedad renal terminal . La amantadina sólo se elimina mínimamente mediante hemodiálisis . [29] [30]
La amantadina se metaboliza en pequeña medida (5 a 15%) mediante acetilación . Se excreta principalmente (90%) sin cambios en la orina por excreción renal . [28]
La amantadina se utiliza para tratar la discinesia relacionada con la enfermedad de Parkinson y los síndromes de parkinsonismo inducidos por fármacos . [31] La amantadina se puede utilizar sola o en combinación con otro fármaco antiparkinsoniano o anticolinérgico . [9] Los síntomas específicos a los que se dirige la terapia con amantadina son la discinesia y la rigidez. [31] La formulación de amantadina de liberación prolongada se usa comúnmente para tratar discinesias en personas que reciben terapia con levodopa para la enfermedad de Parkinson. [31] Una revisión Cochrane de 2003 concluyó que no había pruebas suficientes para demostrar la seguridad o eficacia de la amantadina para tratar la discinesia. [32]
En 2008, la Organización Mundial de la Salud informó que la amantadina no es efectiva como terapia parkinsoniana independiente, pero recomendó que podría usarse en terapia combinada con levodopa. [33]
La amantadina no se recomienda para el tratamiento o la profilaxis de la influenza A en los Estados Unidos. [7] La amantadina no tiene ningún efecto en la prevención o el tratamiento de las infecciones por influenza B. [7] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . descubrieron que el 100 % de las muestras de gripe estacional H3N2 y de gripe pandémica de 2009 eran resistentes a los adamantanos (amantadina y rimantadina) durante la temporada de gripe 2008-2009. [9] [34]
Las directrices de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU . recomiendan únicamente inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento y la profilaxis de la influenza. [ cita médica necesaria ] Los CDC recomiendan no amantadina y rimantadina para tratar las infecciones por influenza A. [7]
De manera similar, el informe virológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2011 mostró que todos los virus de la influenza A H1N1 analizados eran resistentes a la amantadina. [8] Las pautas de la OMS desaconsejan el uso de inhibidores de M2 para la influenza A. [ cita médica necesaria ] La alta tasa continua de resistencia observada en las pruebas de laboratorio de la influenza A ha reducido la prioridad de las pruebas de resistencia a M2. [ cita médica necesaria ]
Una revisión Cochrane de 2014 no encontró evidencia de eficacia o seguridad de la amantadina utilizada para la prevención o el tratamiento de la influenza A. [35]
Se utiliza una formulación de liberación prolongada para tratar la discinesia inducida por levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. [4] La OMS recomienda el uso de amantadina como terapia combinada para reducir los efectos secundarios de la levodopa. [33]
Una revisión de la literatura Cochrane de 2007 concluyó que no había evidencia general que respaldara el uso de amantadina en el tratamiento de la fatiga en pacientes con EM. [36] Una revisión Cochrane de seguimiento de 2012 indicó que puede haber cierta mejora en la fatiga inducida por la amantadina en algunas personas con EM. [37] A pesar de múltiples ensayos de control que también han demostrado mejoras en las calificaciones subjetivas y objetivas de fatiga, no hay una conclusión final sobre su eficacia. [38]
Las directrices de consenso de la Sociedad Alemana de Esclerosis Múltiple (GMSS) de 2006 afirman que la amantadina produce una mejora moderada en la fatiga subjetiva, la resolución de problemas, la memoria y la concentración. Así, en 2006, las directrices del GMSS recomendaron el uso de amantadina en la fatiga relacionada con la EM. [39]
En el Reino Unido, NICE recomienda considerar la amantadina para la fatiga de la EM. [40]
Los trastornos de la conciencia (DoC) incluyen coma , estado vegetativo (VS) y estado de mínima conciencia (MCS). Se ha demostrado que la amantadina aumenta la tasa de aparición de un SQM, definido por la demostración constante de comunicación interactiva y uso objetivo funcional. En pacientes con lesión cerebral traumática en la unidad de cuidados intensivos , también se ha demostrado en varios ensayos controlados aleatorios que la amantadina aumenta la tasa de recuperación funcional y la excitación, particularmente en el período inmediatamente posterior a una lesión. [41] También hay informes de una mejora significativa de la conciencia en pacientes tratados por casos no traumáticos de DoC, como en el caso de hemorragia subaracnoidea , hemorragia cerebral y encefalopatía hipóxica . [42] En 2018, la Academia Estadounidense de Neurología (AAN) actualizó las pautas de tratamiento sobre el uso de amantadina para pacientes con DoC prolongada, recomendando el uso de amantadina (100 a 200 mg dos veces al día) para adultos con DoC 4 a 16 semanas después de la lesión para Apoyar la recuperación funcional temprana y reducir la discapacidad. [43]
En varios estudios, se ha demostrado que la amantadina y la memantina aceleran la tasa de recuperación de una lesión cerebral. [44] [45] La ventana de tiempo limitada que sigue a una lesión cerebral se caracteriza por la neuroplasticidad , o la capacidad de las neuronas del cerebro para adaptarse y compensar después de una lesión. Por lo tanto, los fisiatras suelen iniciar a los pacientes con amantadina tan pronto como se reconocen las deficiencias. También hay informes de casos que muestran una mejor recuperación funcional con el tratamiento con amantadina que se produjo años después de la lesión cerebral inicial. [41] No hay pruebas suficientes para determinar si las ganancias funcionales son el resultado de efectos a través de las vías de la dopamina o la norepinefrina . Algunos pacientes pueden beneficiarse de la estimulación directa de la dopamina con amantadina, mientras que otros pueden beneficiarse más de otros estimulantes que actúan más sobre la vía de la noradrenalina, como el metilfenidato . [41] No está claro si el tratamiento con amantadina mejora los resultados a largo plazo o simplemente acelera la recuperación. [44] No obstante, la aceleración de la recuperación inducida por la amantadina reduce la carga de la discapacidad, disminuye los costos de atención médica y minimiza los factores estresantes psicosociales en los pacientes. [ cita necesaria ]
Un ensayo clínico aleatorizado de 2010 mostró mejoras similares en los síntomas del TDAH en niños tratados con amantadina que en los tratados con metilfenidato , con efectos secundarios menos frecuentes. [46] Un estudio retrospectivo de 2021 demostró que la amantadina puede servir como un complemento eficaz de los estimulantes para los síntomas relacionados con el TDAH y parece ser una alternativa más segura a los antipsicóticos de segunda o tercera generación. [47]
La amantadina generalmente se tolera bien y tiene un perfil de efectos secundarios leves. [48]
Los efectos secundarios incluyen somnolencia (especialmente al conducir), aturdimiento, caídas y mareos. [4] Los pacientes que toman amantadina deben evitar la combinación con otros agentes depresores del sistema nervioso central (SNC), como el alcohol. El consumo excesivo de alcohol puede aumentar la posibilidad de efectos en el sistema nervioso central, como mareos, confusión y aturdimiento. [14]
Los efectos adversos graves raros incluyen síndrome neuroléptico maligno , depresión, convulsiones, psicosis e ideación suicida. [14] También se ha asociado con acciones desinhibidas (juegos de azar, actividad sexual, gastos, otras adicciones) y un control disminuido sobre las compulsiones. [4]
La amantadina puede provocar ansiedad , sobreexcitación, alucinaciones y pesadillas. [49]
La amantadina puede causar hipotensión ortostática, síncope y edema periférico. [4]
La amantadina también se ha asociado con sequedad de boca y estreñimiento. [4]
También se han notificado casos raros de erupciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y livedo reticularis en pacientes tratados con amantadina. [50] [51]
La amantadina inhibe la eliminación del transporte activo del riñón y la transferencia de creatinina de la sangre a la orina, que normalmente ocurre en los túbulos proximales de las nefronas. El mecanismo de eliminación del transporte activo representa aproximadamente el quince por ciento del aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, la amantadina puede aumentar las concentraciones de creatinina sérica un quince por ciento por encima de los niveles normales y dar la falsa impresión de una enfermedad renal leve en pacientes cuyos riñones en realidad no están dañados (porque la función renal a menudo se evalúa midiendo la concentración de creatinina en la sangre). Si un paciente tiene enfermedad renal, la amantadina puede hacer que parezca hasta un quince por ciento peor de lo que realmente es. [52]
La amantadina es categoría C de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el embarazo. Se han observado efectos teratogénicos en humanos (informes de casos) y en estudios de reproducción animal. La amantadina también puede estar presente en la leche materna y alterar negativamente la producción o excreción de leche materna. La decisión de amamantar durante el tratamiento con amantadina debe considerar el riesgo de exposición del lactante, los beneficios de la lactancia materna y los beneficios del fármaco para la madre. [14]
La amantadina puede afectar el sistema nervioso central debido a sus propiedades dopaminérgicas y anticolinérgicas. Los mecanismos de acción no se conocen completamente. Debido a los efectos sobre el SNC, se requiere precaución al prescribir estimulantes del SNC o fármacos anticolinérgicos adicionales. [15] Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de alcohol con amantadina debido a los efectos depresores potenciados del SNC. [53] Además, se deben evitar los fármacos antidopaminérgicos como la metoclopramida y los antipsicóticos típicos . [54] [55] Estas interacciones probablemente estén relacionadas con mecanismos de acción dopaminérgicos opuestos, que inhiben los efectos antiparkinsonianos de la amantadina. [ cita médica necesaria ]
La amantadina está contraindicada en personas con enfermedad renal en etapa terminal . [4] El fármaco se elimina por vía renal. [1] [15] [56]
La amantadina puede tener efectos secundarios anticolinérgicos . Por lo tanto, los pacientes con agrandamiento de la próstata o glaucoma deben usarlo con precaución. [14]
Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas mientras se toma amantadina. [4] Es posible que la amantadina inhiba la replicación viral y reduzca la eficacia de las vacunas administradas. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. recomienda evitar la amantadina durante dos semanas antes de la administración de la vacuna y 48 horas después. [15]
Las propiedades antivirales se informaron por primera vez en 1963 en el Hospital de la Universidad de Illinois en Chicago. En este estudio de prueba con amantadina, estudiantes universitarios voluntarios fueron expuestos a un desafío viral. El grupo que recibió amantadina (100 miligramos 18 horas antes del desafío viral) tuvo menos infecciones por influenza asiática que el grupo de placebo . [12] La amantadina recibió aprobación para el tratamiento del virus de la influenza A [57] [58] [59] [60] en adultos en 1976. [12] Se usó por primera vez en Alemania Occidental en 1966. La amantadina fue aprobada por la Comisión de Alimentos de EE. UU. y Drug Administration en octubre de 1968, como agente profiláctico contra la influenza asiática (H2N2) y recibió aprobación para uso profiláctico para la influenza A en 1976. [12] [5] [61]
Durante la epidemia de influenza A de 1980, se informaron los primeros virus de influenza resistentes a la amantadina. La frecuencia de resistencia a la amantadina entre los virus de la influenza A ( H3N2 ) de 1991 y 1995 fue tan baja como el 0,8%. En 2004, la frecuencia de resistencia aumentó al 12,3%. Un año después, la resistencia aumentó significativamente al 96%, 72% y 14,5% en China, Corea del Sur y Estados Unidos, respectivamente. En 2006, el 90,6% de las cepas H3N2 y el 15,6% de las H1N1 eran resistentes a la amantadina. Se encontró que la mayoría de los aislados H3N2 resistentes a la amantadina (98,2%) contenían una mutación S31N en el dominio transmembrana M2 que confiere resistencia a la amantadina. [62] Actualmente, la resistencia al adamantano es alta entre los virus de influenza A circulantes. Por lo tanto, ya no se recomiendan para el tratamiento de la influenza A. [63]
Un hallazgo incidental en 1969 impulsó investigaciones sobre la eficacia de la amantadina para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson . [12] A una mujer con enfermedad de Parkinson se le recetó amantadina para tratar su infección de influenza e informó que su rigidez en rueda dentada y sus temblores mejoraron. También informó que sus síntomas empeoraron después de terminar el tratamiento con amantadina. [12] El informe del caso publicado no fue corroborado inicialmente por ningún otro caso por la literatura médica o los datos del fabricante. Un equipo de investigadores observó a un grupo de diez pacientes con enfermedad de Parkinson y les administró amantadina. Siete de los diez pacientes mostraron una mejoría, lo que fue una evidencia convincente de la necesidad de un ensayo clínico, que incluyó a 163 pacientes con enfermedad de Parkinson y el 66% experimentó una reducción subjetiva u objetiva de los síntomas con una dosis diaria máxima de 200 mg. [12] [64] Estudios adicionales siguieron a los pacientes durante períodos de tiempo más prolongados y en diferentes combinaciones de fármacos neurológicos. [65] Se descubrió que era un fármaco seguro que podía usarse durante largos períodos de tiempo con pocos efectos secundarios como monoterapia o en combinación con L-dopa o fármacos anticolinérgicos. [12] En abril de 1973, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó la amantadina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [15] [12]
En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó el uso de amantadina en una formulación de liberación prolongada para el tratamiento de la discinesia , un efecto adverso de la levodopa en personas con enfermedad de Parkinson. [66] [67]
En 2005, se informó que los avicultores chinos habían utilizado amantadina para proteger a las aves contra la influenza aviar . [68] En los países occidentales y de acuerdo con las regulaciones ganaderas internacionales, la amantadina está aprobada solo para su uso en humanos. Se estima que los pollos en China han recibido 2.600 millones de dosis de amantadina. [68] Las cepas de gripe aviar ( H5N1 ) en China y el sudeste asiático son ahora resistentes a la amantadina, aunque las cepas que circulan en otros lugares todavía parecen ser sensibles. Si se propagan cepas del virus resistentes a la amantadina, los fármacos de elección en un brote de gripe aviar probablemente se limitarán a los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir , que bloquean la acción de la enzima neuraminidasa viral en la superficie de las partículas del virus de la gripe. [62] Sin embargo, existe una incidencia cada vez mayor de resistencia al oseltamivir en las cepas de influenza circulantes (p. ej., H1N1 ), lo que destaca la necesidad de nuevas terapias contra la influenza. [69]
En septiembre de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. anunció el retiro del mercado de las golosinas para perros "Chicken in the Middle" de Dingo Chip Twists porque el producto tiene el potencial de estar contaminado con amantadina. [70]
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