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Hemaglutinina (influenza)

La hemaglutinina de la influenza ( HA ) o hemaglutinina [p] ( inglés británico ) es una glicoproteína homotrimérica que se encuentra en la superficie de los virus de la influenza y es fundamental para su infectividad.

La hemaglutinina es una proteína de fusión de clase I , que tiene una actividad multifuncional como factor de adhesión y proteína de fusión de membrana . Por lo tanto, la HA es responsable de la unión del virus de la influenza al ácido siálico en la superficie de las células diana, como las células del tracto respiratorio superior o los eritrocitos , [1] provocando como resultado la internalización del virus. [2] En segundo lugar, la HA es responsable de la fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica tardía una vez expuesta a un pH bajo (5,0-5,5). [3]

El nombre "hemaglutinina" proviene de la capacidad de la proteína de hacer que los glóbulos rojos (eritrocitos) se agrupen (" aglutinen ") in vitro . [4]

Subtipos

La hemaglutinina (HA) en la influenza A tiene al menos 18 subtipos diferentes. [5] Estos subtipos se denominan H1 a H18. H16 se descubrió en 2004 en virus de influenza A aislados de gaviotas reidoras de Suecia y Noruega . H17 se descubrió en 2012 en murciélagos frugívoros. [6] [7] Más recientemente, H18 se descubrió en un murciélago peruano en 2013. [8] Las primeras tres hemaglutininas, H1, H2 y H3, se encuentran en los virus de influenza humana . Por similitud filogenética, las proteínas HA se dividen en 2 grupos, con H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 y H18 pertenecientes al grupo 1 y el resto al grupo 2. [9] El serotipo del virus de la influenza A está determinado por las proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) presentes en su superficie. [10] La neuraminidasa (NA) tiene 11 subtipos conocidos, por lo que el virus de la influenza se denomina H1N1, H5N2 , etc., dependiendo de las combinaciones de HA y NA. [5]

Estructura de la influenza, mostrando la neuraminidasa marcada como NA y la hemaglutinina como HA.

Se ha descubierto que un virus de la gripe aviar altamente patógeno del tipo H5N1 infecta a los seres humanos a una tasa baja. Se ha informado de que se han encontrado cambios de un solo aminoácido en la hemaglutinina del tipo H5 de esta cepa del virus aviar en pacientes humanos que "pueden alterar significativamente la especificidad del receptor de los virus aviares H5N1, proporcionándoles una capacidad de unirse a receptores óptimos para los virus de la gripe humana". [11] [12] Este hallazgo parece explicar cómo un virus H5N1 que normalmente no infecta a los seres humanos puede mutar y volverse capaz de infectar eficazmente a las células humanas. La hemaglutinina del virus H5N1 se ha asociado con la alta patogenicidad de esta cepa del virus de la gripe, aparentemente debido a su facilidad de conversión a una forma activa por proteólisis . [13] [14]

Estructura

HA es una glicoproteína de membrana integral homotrimérica . Tiene forma de cilindro y mide aproximadamente 13,5 nanómetros de largo. [15] [16] El trímero HA está formado por tres monómeros idénticos . Cada monómero está formado por una cadena polipeptídica única HA0 intacta con regiones HA1 y HA2 que están unidas por 2 puentes disulfuro . [16] [17] Cada región HA2 adopta una estructura de bobina enrollada helicoidal alfa y se asienta sobre la región HA1, que es un pequeño dominio globular que consta de una mezcla de estructuras α/β . [18] El trímero HA se sintetiza como proteína precursora inactiva HA0 para evitar cualquier actividad de fusión prematura e indeseada y debe ser escindido por las proteasas del huésped para ser infeccioso. A pH neutro, los 23 residuos cerca del extremo N de HA2, también conocido como el péptido de fusión que finalmente es responsable de la fusión entre la membrana viral y la del huésped, están ocultos en un bolsillo hidrofóbico entre la interfaz trimérica de HA2. [19] El extremo C de HA2, también conocido como dominio transmembrana , abarca la membrana viral y ancla la proteína a la membrana. [20]

HA1
HA1 está compuesto principalmente de láminas beta antiparalelas. [15]
HA2
El dominio HA2 contiene tres hélices alfa largas, una de cada monómero. Cada una de estas hélices está conectada por una región flexible en forma de bucle denominada Loop-B (residuos 59 a 76). [21]

Función

El HA desempeña dos funciones clave en la entrada del virus. En primer lugar, permite el reconocimiento de las células diana de los vertebrados , lo que se logra mediante la unión a los receptores que contienen ácido siálico de estas células . En segundo lugar, una vez unido, facilita la entrada del genoma viral en las células diana al provocar la fusión de la membrana endosómica del huésped con la membrana viral. [22]

En concreto, el dominio HA1 de la proteína se une al ácido siálico monosacárido que está presente en la superficie de sus células diana, lo que permite la unión de la partícula viral a la superficie de la célula huésped. Se ha descrito que HA17 y HA18 se unen a las moléculas de MHC de clase II como receptor de entrada en lugar de ácido siálico. [23] La membrana de la célula huésped envuelve entonces al virus, un proceso conocido como endocitosis , y se desprende para formar un nuevo compartimento unido a la membrana dentro de la célula llamado endosoma . A continuación, la célula intenta empezar a digerir el contenido del endosoma acidificando su interior y transformándolo en un lisosoma . Una vez que el pH dentro del endosoma desciende a aproximadamente 5,0 a 6,0, se produce una serie de reordenamientos conformacionales en la proteína. En primer lugar, el péptido de fusión se libera del bolsillo hidrófobo y HA1 se disocia del dominio HA2. A continuación, el dominio HA2 sufre un amplio cambio de conformación que finalmente pone a las dos membranas en estrecho contacto. [ cita requerida ]

Este llamado " péptido de fusión ", que se libera cuando se reduce el pH, actúa como un gancho molecular al insertarse en la membrana endosómica y bloquearse. Luego, HA2 se repliega en una nueva estructura (que es más estable a un pH más bajo), "retrae el gancho" y tira de la membrana endosómica justo al lado de la membrana de la partícula viral, lo que hace que las dos se fusionen. Una vez que esto ha sucedido, el contenido del virus, como el ARN viral, se libera en el citoplasma de la célula huésped y luego se transporta al núcleo de la célula huésped para replicarse. [24]

Como objetivo del tratamiento

Dado que la hemaglutinina es la principal proteína de superficie del virus de la influenza A y es esencial para el proceso de entrada, es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes . [ cita requerida ] Se ha descubierto que estos anticuerpos contra la gripe actúan mediante dos mecanismos diferentes, que reflejan las funciones duales de la hemaglutinina:

Anticuerpos de cabeza

Algunos anticuerpos contra la hemaglutinina actúan inhibiendo la unión. Esto se debe a que estos anticuerpos se unen cerca de la parte superior de la "cabeza" de la hemaglutinina (región azul en la figura anterior) y bloquean físicamente la interacción con los receptores de ácido siálico en las células diana. [25]

Anticuerpos de células madre

Este grupo de anticuerpos actúa impidiendo la fusión de membranas (sólo in vitro ; se cree que la eficacia de estos anticuerpos in vivo es el resultado de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y del sistema del complemento ). [26]

La región del tallo de la HA (HA2) está altamente conservada en diferentes cepas de virus de la influenza. La conservación la convierte en un objetivo atractivo para anticuerpos ampliamente neutralizantes que atacan a todos los subtipos de influenza y para desarrollar vacunas universales que permitan a los humanos producir estos anticuerpos de forma natural. [27] Sus cambios estructurales desde la conformación de prefusión a la de posfusión impulsan la fusión entre la membrana viral y la membrana del huésped. Por lo tanto, los anticuerpos que se dirigen a esta región pueden bloquear cambios estructurales clave que eventualmente impulsan el proceso de fusión de la membrana y, por lo tanto, pueden lograr una actividad antiviral contra varios subtipos del virus de la influenza. Se descubrió que al menos un anticuerpo inhibidor de la fusión se une más cerca de la parte superior de la hemaglutinina y se cree que funciona reticulando las cabezas, cuya apertura se cree que es el primer paso en el proceso de fusión de la membrana. [28]

Algunos ejemplos son los anticuerpos humanos F10, [29] FI6, [30] CR6261 . Reconocen sitios en la región del tallo (región naranja en la figura de la derecha), lejos del sitio de unión del receptor. [31] [32]

En 2015, los investigadores diseñaron un inmunógeno que imita el tallo de la HA, específicamente el área donde el anticuerpo se une al virus del anticuerpo CR9114. Los modelos de roedores y primates no humanos a los que se les administró el inmunógeno produjeron anticuerpos que podían unirse a las HA en muchos subtipos de influenza, incluido el H5N1 . [33] Cuando la cabeza de la HA está presente, el sistema inmunológico generalmente no produce bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes). En cambio, produce los anticuerpos de la cabeza que solo reconocen unos pocos subtipos. Dado que la cabeza es responsable de mantener juntas las tres unidades de HA, una HA con solo tallo necesita su propia forma de mantenerse unida. Un equipo diseñó nanopartículas de tallo de HA autoensamblables, utilizando una proteína llamada ferritina para mantener unida la HA. ​​Otro reemplazó y agregó aminoácidos para estabilizar una mini-HA que carecía de una cabeza adecuada. [ cita requerida ]

En un ensayo de vacunas realizado en 2016 en seres humanos se encontraron numerosos anticuerpos ampliamente neutralizantes que atacaban a las células madre producidas por el sistema inmunitario. Se recuperaron tres clases de anticuerpos muy similares de varios voluntarios humanos, lo que sugiere que es posible crear una vacuna universal que produzca anticuerpos reproducibles. [34]

Otros agentes

También existen otros inhibidores del virus de la influenza dirigidos contra la hemaglutinina que no son anticuerpos: [35]

  1. Arbidol
  2. Moléculas pequeñas
  3. Compuestos naturales
  4. Proteínas y péptidos

Véase también

Notas

[p] ^La hemaglutinina se pronuncia /he-mah-Glue-tin-in/. [36] [37]

Referencias

  1. ^ Russell RJ, Kerry PS, Stevens DJ, Steinhauer DA, Martin SR, Gamblin SJ, Skehel JJ (noviembre de 2008). "Estructura de la hemaglutinina de la influenza en complejo con un inhibidor de la fusión de membranas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (46): 17736–41. Bibcode :2008PNAS..10517736R. doi : 10.1073/pnas.0807142105 . PMC  2584702 . PMID  19004788.
  2. ^ Edinger, Thomas O.; Pohl, Marie O.; Stertz, Silke (febrero de 2014). "Entrada del virus de la influenza A: factores del huésped y objetivos antivirales" (PDF) . The Journal of General Virology . 95 (Pt 2): 263–277. doi : 10.1099/vir.0.059477-0 . ISSN  1465-2099. PMID  24225499.
  3. ^ Horvath, Peter; Helenius, Ari; Yamauchi, Yohei; Banerjee, Indranil (12 de julio de 2013). "Análisis de alto contenido de eventos secuenciales durante la fase temprana de la infección por el virus de la influenza A". PLOS ONE . ​​8 (7): e68450. Bibcode :2013PLoSO...868450B. doi : 10.1371/journal.pone.0068450 . ISSN  1932-6203. PMC 3709902 . PMID  23874633. 
  4. ^ Nelson DL, Cox MM (2005). Principios de bioquímica de Lehninger (4.ª ed.). Nueva York: WH Freeman.
  5. ^ ab CDC (30 de marzo de 2023). «Tipos de virus de la gripe». Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades . Consultado el 12 de mayo de 2024 .
  6. ^ Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, Bestebroer TM, Herfst S, Smith D, Rimmelzwaan GF, Olsen B, Osterhaus AD (marzo de 2005). "Caracterización de un nuevo subtipo de hemaglutinina del virus de la influenza A (H16) obtenido de gaviotas reidoras". Journal of Virology . 79 (5): 2814–22. doi :10.1128/JVI.79.5.2814-2822.2005. PMC 548452 . PMID  15709000. 
  7. ^ Se descubre un nuevo virus de gripe único en murciélagos http://www.nhs.uk/news/2012/03march/Pages/cdc-finds-h17-bat-influenza.aspx Archivado el 20 de mayo de 2012 en Wayback Machine
  8. ^ Tong S, Zhu X, Li Y, Shi M, Zhang J, Bourgeois M, et al. (octubre de 2013). "Los murciélagos del Nuevo Mundo albergan diversos virus de influenza A". PLOS Pathogens . 9 (10): e1003657. doi : 10.1371/journal.ppat.1003657 . PMC 3794996 . PMID  24130481. 
  9. ^ Sutton, Troy C.; Chakraborty, Saborni; Mallajosyula, Vamsee VA; Lamirande, Elaine W.; Ganti, Ketaki; Bock, Kevin W.; Moore, Ian N.; Varadarajan, Raghavan; Subbarao, Kanta (15 de diciembre de 2017). "Eficacia protectora de las vacunas inmunógenas de fragmentos de tallo de hemaglutinina del grupo 2 contra la influenza". Vacunas npj . 2 (1): 35. doi :10.1038/s41541-017-0036-2. PMC 5732283 . PMID  29263889. 
  10. ^ "Virus de la influenza tipo A". Gripe aviar . CDC. 19 de abril de 2017. Consultado el 27 de agosto de 2018 .
  11. ^ Suzuki Y (marzo de 2005). "Sialobiología de la gripe: mecanismo molecular de la variación del rango de hospedadores de los virus de la gripe". Boletín biológico y farmacéutico . 28 (3): 399–408. doi : 10.1248/bpb.28.399 . PMID  15744059.
  12. ^ Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A (enero de 2006). "Evolución del fenotipo de unión al receptor de los virus de la influenza A (H5)". Virología . 344 (2): 432–8. doi : 10.1016/j.virol.2005.08.035 . PMID  16226289.
  13. ^ Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y (septiembre de 2001). "Base molecular de la alta virulencia de los virus de la influenza A H5N1 de Hong Kong". Science . 293 (5536): 1840–2. Bibcode :2001Sci...293.1840H. doi :10.1126/science.1062882. PMID  11546875. S2CID  37415902.
  14. ^ Senne DA, Panigrahy B, Kawaoka Y, Pearson JE, Süss J, Lipkind M, Kida H, Webster RG (1996). "Estudio de la secuencia del sitio de escisión de la hemaglutinina (HA) de los virus de la influenza aviar H5 y H7: secuencia de aminoácidos en el sitio de escisión de la HA como marcador del potencial de patogenicidad". Enfermedades aviares . 40 (2): 425–37. doi :10.2307/1592241. JSTOR  1592241. PMID  8790895.
  15. ^ ab Wilson IA, Skehel JJ, Wiley DC (enero de 1981). "Estructura de la glicoproteína de membrana de hemaglutinina del virus de la influenza a una resolución de 3 A". Nature . 289 (5796): 366–73. Bibcode :1981Natur.289..366W. doi :10.1038/289366a0. PMID  7464906. S2CID  4327688.
  16. ^ ab Boonstra S, Blijleven JS, Roos WH, Onck PR, van der Giessen E, van Oijen AM (mayo de 2018). "Fusión de membrana mediada por hemaglutinina: una perspectiva biofísica" (PDF) . Revista Anual de Biofísica . 47 (1): 153-173. doi :10.1146/annurev-biophys-070317-033018. PMID  29494252.
  17. ^ Di Lella S, Herrmann A, Mair CM (junio de 2016). "Modulación de la estabilidad del pH de la hemaglutinina del virus de la influenza: una estrategia de adaptación de la célula huésped". Biophysical Journal . 110 (11): 2293–2301. Bibcode :2016BpJ...110.2293D. doi :10.1016/j.bpj.2016.04.035. PMC 4906160 . PMID  27276248. 
  18. ^ Smrt ST, Lorieau JL (2016), "Fusión de membranas e infección de la hemaglutinina de la influenza", Protein Reviews , Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 966, Springer Singapore, págs. 37–54, doi :10.1007/5584_2016_174, ISBN 9789811069215, PMID27966108 ​
  19. ^ Wiley DC, Skehel JJ (junio de 1987). "La estructura y función de la glicoproteína de membrana hemaglutinina del virus de la influenza". Revisión anual de bioquímica . 56 (1): 365–94. doi :10.1146/annurev.bi.56.070187.002053. PMID  3304138.
  20. ^ H., Strauss, James (2008). Virus y enfermedades humanas . Strauss, Ellen G. (2.ª ed.). Ámsterdam: Elsevier / Academic Press. ISBN 9780080553160.OCLC 630107686  .{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  21. ^ Stevens J, Corper AL, Basler CF, Taubenberger JK, Palese P, Wilson IA (marzo de 2004). "Estructura de la hemaglutinina H1 humana no escindida del virus de la influenza extinto de 1918". Science . 303 (5665): 1866–70. Bibcode :2004Sci...303.1866S. doi : 10.1126/science.1093373 . PMID  14764887. S2CID  42010652.
  22. ^ White JM, Hoffman LR, Arevalo JH, et al. (1997). "Fijación y entrada del virus de la gripe en las células huésped. Funciones fundamentales de la hemaglutinina". En Chiu W, Burnett RM, Garcea RL (eds.). Biología estructural de los virus . Oxford University Press. págs. 80–104.
  23. ^ Karakus, Umut; Thamamongood, Thiprampai; Ciminski, Kevin; Corrió, Wei; Günther, Sira C.; Pohl, María O.; Eletto, Davide; Jeney, Csaba; Hoffmann, Donata (marzo de 2019). "Las proteínas MHC de clase II median la entrada entre especies de virus de la influenza en murciélagos". Naturaleza . 567 (7746): 109-112. Código Bib :2019Natur.567..109K. doi :10.1038/s41586-019-0955-3. ISSN  1476-4687. PMID  30787439. S2CID  67769877.
  24. ^ Mair CM, Ludwig K, Herrmann A, Sieben C (abril de 2014). "Unión al receptor y estabilidad del pH: cómo la hemaglutinina del virus de la influenza A afecta la infección viral específica del huésped". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1838 (4): 1153–68. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.10.004 . PMID  24161712.
  25. ^ Goh BC, Rynkiewicz MJ, Cafarella TR, White MR, Hartshorn KL, Allen K, Crouch EC, Calin O, Seeberger PH, Schulten K, Seaton BA (noviembre de 2013). "Mecanismos moleculares de inhibición de la influenza por la proteína surfactante D revelados por simulación de dinámica molecular a gran escala". Bioquímica . 52 (47): 8527–38. doi :10.1021/bi4010683. PMC 3927399 . PMID  24224757. 
  26. ^ DiLillo DJ, Tan GS, Palese P, Ravetch JV (febrero de 2014). "Los anticuerpos específicos del tallo de la hemaglutinina ampliamente neutralizantes requieren interacciones con FcγR para la protección contra el virus de la influenza in vivo". Nature Medicine . 20 (2): 143–51. doi :10.1038/nm.3443. PMC 3966466 . PMID  24412922. 
  27. ^ Sautto GA, Kirchenbaum GA, Ross TM (enero de 2018). "Hacia una vacuna universal contra la gripe: diferentes enfoques para un objetivo". Virology Journal . 15 (1): 17. doi : 10.1186/s12985-017-0918-y . PMC 5785881 . PMID  29370862. 
  28. ^ Barbey-Martin C, Gigant B, Bizebard T, Calder LJ, Wharton SA, Skehel JJ, Knossow M (marzo de 2002). "Un anticuerpo que previene la transición fusogénica de la hemaglutinina a pH bajo". Virology . 294 (1): 70–4. doi : 10.1006/viro.2001.1320 . PMID  11886266.
  29. ^ Sui J, Hwang WC, Perez S, Wei G, Aird D, Chen LM, Santelli E, Stec B, Cadwell G, Ali M, Wan H, Murakami A, Yammanuru A, Han T, Cox NJ, Bankston LA, Donis RO, Liddington RC, Marasco WA (marzo de 2009). "Bases estructurales y funcionales para la neutralización de amplio espectro de los virus de la influenza A aviar y humana". Nature Structural & Molecular Biology . 16 (3): 265–73. doi :10.1038/nsmb.1566. PMC 2692245 . PMID  19234466. 
  30. ^ Corti D, Voss J, Gamblin SJ, Codoni G, Macagno A, Jarrossay D, Vachieri SG, Pinna D, Minola A, Vanzetta F, Silacci C, Fernandez-Rodriguez BM, Agatic G, Bianchi S, Giacchetto-Sasselli I, Calder L, Sallusto F, Collins P, Haire LF, Temperton N, Langedijk JP, Skehel JJ, Lanzavecchia A (agosto de 2011). "Un anticuerpo neutralizante seleccionado de células plasmáticas que se une a las hemaglutininas de influenza A del grupo 1 y del grupo 2". Science . 333 (6044): 850–6. Bibcode :2011Sci...333..850C. doi :10.1126/science.1205669. Número de modelo: PMID  21798894. Número de modelo: S2CID  5086468.
  31. ^ Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M, Poon LL, Alard P, Cornelissen L, Bakker A, Cox F, van Deventer E, Guan Y, Cinatl J, ter Meulen J, Lasters I, Carsetti R, Peiris M, de Kruif J, Goudsmit J (2008). "Anticuerpos monoclonales neutralizantes heterosubtípicos con protección cruzada contra H5N1 y H1N1 recuperados de células B de memoria IgM + humanas". MÁS UNO . 3 (12): e3942. Código Bib : 2008PLoSO...3.3942T. doi : 10.1371/journal.pone.0003942 . PMC 2596486 . PMID  19079604. 
  32. ^ Ekiert DC, Bhabha G, Elsliger MA, Friesen RH, Jongeneelen M, Throsby M, Goudsmit J, Wilson IA (abril de 2009). "Reconocimiento de anticuerpos de un epítopo del virus de la influenza altamente conservado". Science . 324 (5924): 246–51. Bibcode :2009Sci...324..246E. doi :10.1126/science.1171491. PMC 2758658 . PMID  19251591. 
  33. ^ MICU, ALEXANDRU (25 de agosto de 2015). "Vacuna universal contra la gripe: la investigación se acerca". ZME Science . Consultado el 10 de junio de 2016 .
  34. ^ Joyce, MG; Wheatley, AK; Thomas, PV; Chuang, GY; Soto, C; Bailer, RT; Druz, A; Georgiev, IS; Gillespie, RA; Kanekiyo, M; Kong, WP; Leung, K; Narpala, SN; Prabhakaran, MS; Yang, ES; Zhang, B; Zhang, Y; Asokan, M; Boyington, JC; Bylund, T; Darko, S; Lees, CR; Ransier, A; Shen, CH; Wang, L; Whittle, JR; Wu, X; Yassine, HM; Santos, C; Matsuoka, Y; Tsybovsky, Y; Baxa, U; NISC Comparative Sequencing, Program.; Mullikin, JC; Subbarao, K; Douek, DC; Graham, BS; Koup, RA; Ledgerwood, JE; Roederer, M; Shapiro, L; Kwong, PD; Mascola, JR ; McDermott, AB (28 de julio de 2016). "Anticuerpos inducidos por vacunas que neutralizan los virus de la influenza A de los grupos 1 y 2". Cell . 166 (3): 609–623. doi :10.1016/j.cell.2016.06.043. PMC 4978566 . PMID  27453470. 
  35. ^ Zeng LY, Yang J, Liu S (enero de 2017). "Inhibidores del virus de la influenza dirigidos a la hemaglutinina en investigación". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 26 (1): 63–73. doi :10.1080/13543784.2017.1269170. PMID  27918208. S2CID  11401818.
  36. ^ Robert S. Boyd – Knight Ridder Newspapers (24 de mayo de 2007) [6 de octubre de 2005]. «Los científicos compiten para desarrollar una vacuna contra una gripe mortal». Mcclatchydc.com . Consultado el 24 de mayo de 2018 .
  37. ^ "Gripe aviar: no entre en pánico – Harvard Health". Harvard.edu . Octubre de 2006. Consultado el 24 de mayo de 2018 .

Enlaces externos