El FI6 es un anticuerpo que se dirige a una proteína que se encuentra en la superficie de todos los virus de la influenza A llamada hemaglutinina . El FI6 es el único anticuerpo conocido que se une a los 16 subtipos de hemaglutinina del virus de la influenza A y se espera que sea útil para una terapia universal contra el virus de la influenza. [1] [2] [3]
El anticuerpo se une al trímero HA del dominio F y evita que el virus se adhiera a la célula huésped. El anticuerpo se ha refinado para eliminar cualquier mutación inestable en exceso que pudiera afectar negativamente a su capacidad neutralizante, y esta nueva versión del anticuerpo se ha denominado "FI6v3" [4].
Investigadores de Gran Bretaña y Suiza han encontrado previamente anticuerpos que funcionan en los virus de la influenza A del grupo 1 o contra la mayoría de los virus del grupo 2 (CR8020), pero no contra ambos.
Este equipo desarrolló un método que utiliza el cribado de células individuales para analizar cantidades muy grandes de células plasmáticas humanas, con el fin de aumentar sus probabilidades de encontrar un anticuerpo incluso si era extremadamente raro. [4] Cuando identificaron el FI6, lo inyectaron en ratones y hurones y descubrieron que protegía a los animales contra la infección por un virus de influenza A del grupo 1 o del grupo 2. [5]
Los científicos analizaron 104.000 células plasmáticas de sangre periférica de ocho donantes recientemente infectados o vacunados en busca de anticuerpos que reconocieran cada una de tres cepas de influenza diferentes: H1N1 (de origen porcino) y H5N1 y H7N7 (gripes aviares altamente patógenas). De un donante, aislaron cuatro células plasmáticas que produjeron un anticuerpo idéntico, al que llamaron FI6. Este anticuerpo se une a los 16 subtipos de HA, neutraliza la infección y protege a los ratones y hurones de una infección letal. Los anticuerpos más ampliamente reactivos que se habían descubierto anteriormente reconocían un grupo de subtipos de HA o el otro, lo que destaca la notable capacidad del FI6 para atacar a la gama de subtipos de influenza. [6]
Los investigadores determinaron la estructura cristalina del anticuerpo FI6 cuando se unió a las proteínas HA H1 y H3. Encima de la espiga de HA hay un dominio de cabeza globular que se une a los receptores celulares durante la entrada viral y contiene los principales sitios antigénicos a los que se dirige el sistema inmunológico. Debido a esta presión selectiva, la secuencia en el dominio de la cabeza se desvía lo suficiente como para requerir una vacuna estacional actualizada la mayoría de los años. Un dominio de tallo conecta la cabeza a la membrana viral y es responsable de fusionar las membranas viral y del huésped para que el patógeno pueda invadir las células humanas. El sistema inmunológico generalmente no tiene una respuesta fuerte al dominio de tallo parcialmente oculto, por lo que partes del tallo permanecen altamente conservadas en todos los subtipos de influenza. El anticuerpo FI6 hace amplios contactos con partes conservadas del tallo, lo que impide que la HA arponee un péptido de fusión pegajoso en la membrana del huésped durante la entrada viral.
El FI6 proporciona a los científicos un anticuerpo ampliamente neutralizante que reconoce los 16 subtipos de HA, incluidos los emergentes, como el H5N1. Pero, debido a que la replicación del virus de la influenza es algo propensa a errores, el virus evoluciona como una cuasiespecie y el uso generalizado de medicamentos antivirales puede conducir a cepas resistentes. Tal ha sido el caso del oseltamivir y del bloqueador del canal iónico M2 amantadina . Por lo tanto, antes de considerar el FI6 como un agente profiláctico o terapéutico a largo plazo contra la influenza estacional, primero tendríamos que determinar si el virus de la influenza podría mutar rápidamente el epítopo al que se dirige el FI6 y escapar del reconocimiento por parte del FI6 después de la exposición.
Una implicación clínica más importante de este trabajo es la identificación de un epítopo neutralizante universal en el tallo de HA a nivel atómico, un hito intelectual importante para el desarrollo de una vacuna universal contra la gripe. En ausencia del dominio de cabeza inmunodominante, se ha demostrado que porciones aisladas del tallo de HA que incluyen el epítopo FI6 estimulan efectos protectores amplios, pero no universales, contra las cepas H1N1 y H3N2 en animales vacunados. El uso de ingeniería de proteínas y adyuvantes para centrar el sistema inmunológico en el epítopo FI6 puede ser el siguiente paso crítico en el camino hacia una vacuna universal. [6]