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Transcripción (biología)

La transcripción es el proceso de copiar un segmento de ADN en ARN. Los segmentos de ADN transcritos en moléculas de ARN que pueden codificar proteínas producen ARN mensajero (ARNm). Otros segmentos de ADN se transcriben en moléculas de ARN llamadas ARN no codificantes (ARNnc).

Tanto el ADN como el ARN son ácidos nucleicos , que utilizan pares de bases de nucleótidos como lenguaje complementario . Durante la transcripción, una secuencia de ADN es leída por una ARN polimerasa , que produce una cadena de ARN complementaria y antiparalela llamada transcripción primaria .

En virología , el término transcripción también puede usarse cuando se hace referencia a la síntesis de ARNm a partir de una molécula de ARN (es decir, equivalente a la replicación de ARN). Por ejemplo, el genoma de un virus de ARN monocatenario de sentido negativo (ssRNA -) puede ser una plantilla para un ARN monocatenario de sentido positivo (ssRNA +). [ se necesita aclaración ] Esto se debe a que la cadena de sentido positivo contiene la información de secuencia necesaria para traducir las proteínas virales necesarias para la replicación viral . Este proceso está catalizado por una ARN replicasa viral . [1] [ se necesita aclaración ]

Fondo

Una unidad de transcripción de ADN que codifica una proteína puede contener tanto una secuencia codificante , que se traducirá en la proteína, como secuencias reguladoras , que dirigen y regulan la síntesis de esa proteína. La secuencia reguladora anterior ( aguas arriba de) la secuencia codificante se denomina cinco regiones principales no traducidas (5'UTR); la secuencia después ( aguas abajo de) la secuencia codificante se denomina las tres regiones principales no traducidas (3'UTR). [2]

A diferencia de la replicación del ADN , la transcripción da como resultado un complemento de ARN que incluye el nucleótido uracilo (U) en todos los casos en los que la timina (T) habría aparecido en un complemento de ADN. [3]

Sólo una de las dos cadenas de ADN sirve como plantilla para la transcripción. La cadena antisentido de ADN es leída por la ARN polimerasa desde el extremo 3' al extremo 5' durante la transcripción (3' → 5'). El ARN complementario se crea en la dirección opuesta, en la dirección 5' → 3', coincidiendo con la secuencia de la cadena sentido excepto cambiando uracilo por timina. Esta direccionalidad se debe a que la ARN polimerasa solo puede agregar nucleótidos al extremo 3' de la cadena de ARNm en crecimiento. Este uso de sólo la cadena de ADN 3' → 5' elimina la necesidad de los fragmentos de Okazaki que se observan en la replicación del ADN. [2] Esto también elimina la necesidad de un cebador de ARN para iniciar la síntesis de ARN, como es el caso en la replicación del ADN.

La cadena de ADN sin plantilla (sentido) se denomina cadena codificante , porque su secuencia es la misma que la transcripción de ARN recién creada (excepto por la sustitución de timina por uracilo). Esta es la hebra que se utiliza por convención al presentar una secuencia de ADN. [4]

La transcripción tiene algunos mecanismos de corrección, pero son menos y menos efectivos que los controles para copiar el ADN. Como resultado, la transcripción tiene una fidelidad de copia menor que la replicación del ADN. [5]

Pasos principales

La transcripción se divide en iniciación , escape del promotor , elongación y terminación . [6]

Configuración para la transcripción

Potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos

Regulación de la transcripción en mamíferos . Se permite que una región reguladora potenciadora activa del ADN interactúe con la región del ADN promotor de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto puede iniciar la síntesis de ARN mensajero (ARNm) mediante la ARN polimerasa II (RNAP II) unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle está estabilizado por una proteína arquitectónica anclada al potenciador y otra anclada al promotor y estas proteínas se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Los factores de transcripción reguladores específicos se unen a motivos de secuencia de ADN en el potenciador. Los factores de transcripción generales se unen al promotor. Cuando un factor de transcripción se activa mediante una señal (indicada aquí como fosforilación mostrada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción en el potenciador), el potenciador se activa y ahora puede activar su promotor objetivo. El potenciador activo se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas mediante RNAP II unidos. El mediador (un complejo que consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica señales reguladoras desde los factores de transcripción potenciadores unidos al ADN al promotor.

La configuración de la transcripción en los mamíferos está regulada por muchos elementos reguladores en cis , incluidos el promotor central y los elementos proximales al promotor que se encuentran cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes. Los promotores centrales combinados con factores de transcripción generales son suficientes para dirigir el inicio de la transcripción, pero generalmente tienen una actividad basal baja. [7] Otros módulos reguladores cis importantes se localizan en regiones del ADN que están distantes de los sitios de inicio de la transcripción. Estos incluyen potenciadores , silenciadores , aisladores y elementos de anclaje. [8] Entre esta constelación de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados tienen un papel principal en el inicio de la transcripción genética. [9] Un potenciador localizado en una región del ADN distante del promotor de un gen puede tener un efecto muy grande en la transcripción genética, y algunos genes experimentan un aumento de transcripción hasta 100 veces debido a un potenciador activado. [10]

Los potenciadores son regiones del genoma que son importantes elementos reguladores de genes. Los potenciadores controlan los programas de transcripción de genes específicos de cada tipo de célula, generalmente recorriendo largas distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. [11] Si bien hay cientos de miles de regiones de ADN potenciadoras, [12] para un tipo particular de tejido sólo potenciadores específicos se acercan a los promotores que regulan. En un estudio de neuronas corticales del cerebro, se encontraron 24.937 bucles que llevaban potenciadores a sus promotores objetivo. [10] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos distantes de sus genes diana, se enlazan con los promotores de sus genes diana y pueden coordinarse entre sí para controlar la transcripción de su gen diana común. [11]

La ilustración esquemática de esta sección muestra un potenciador dando vueltas para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por el zigzags rojos en la ilustración). [13] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1.600 factores de transcripción en una célula humana [14] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador [15] y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acercan a un promotor mediante un bucle de ADN, gobiernan el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (un complejo que generalmente consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica señales regulatorias desde factores de transcripción potenciadores unidos al ADN directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. [dieciséis]

Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas hebras de ADN con las ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos ARN potenciadores (ARNe), como se ilustra en la Figura. [17] Un potenciador inactivo puede estar unido a un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo y ese factor de transcripción activado puede luego activar el potenciador al que está unido (ver la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). [18] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar la transcripción del ARN mensajero de su gen objetivo. [19]

Metilación y desmetilación de la isla CpG.

Esto muestra dónde se agrega el grupo metilo cuando se forma 5-metilcitosina.

La regulación de la transcripción en aproximadamente el 60% de los promotores también está controlada por la metilación de citosinas dentro de dinucleótidos CpG (donde la citosina 5' va seguida de guanina 3' o sitios CpG ). La 5-metilcitosina (5-mC) es una forma metilada de la base del ADN citosina (ver Figura). 5-mC es un marcador epigenético que se encuentra predominantemente en los sitios CpG. En el genoma humano se encuentran alrededor de 28 millones de dinucleótidos CpG. [20] En la mayoría de los tejidos de los mamíferos, en promedio, entre el 70% y el 80% de las citosinas CpG están metiladas (formando 5-metilCpG o 5-mCpG). [21] Las citosinas metiladas dentro de las secuencias 5'citosina-guanina 3' a menudo se presentan en grupos, llamados islas CpG . Aproximadamente el 60% de las secuencias promotoras tienen una isla CpG, mientras que sólo aproximadamente el 6% de las secuencias potenciadoras tienen una isla CpG. [22] Las islas CpG constituyen secuencias reguladoras, ya que si las islas CpG están metiladas en el promotor de un gen, esto puede reducir o silenciar la transcripción del gen. [23]

La metilación del ADN regula la transcripción genética mediante la interacción con proteínas del dominio de unión a metilo (MBD), como MeCP2, MBD1 y MBD2. Estas proteínas MBD se unen con mayor fuerza a las islas CpG altamente metiladas . [24] Estas proteínas MBD tienen un dominio de unión a metil-CpG y un dominio de represión de la transcripción. [24] Se unen al ADN metilado y guían o dirigen complejos proteicos con remodelación de cromatina y/o actividad modificadora de histonas hacia islas CpG metiladas. Las proteínas MBD generalmente reprimen la cromatina local, por ejemplo catalizando la introducción de marcas de histonas represivas o creando un entorno de cromatina represivo general mediante la remodelación de los nucleosomas y la reorganización de la cromatina. [24]

Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una descripción general del genoma humano en bandas G , donde las regiones más claras son generalmente más activas transcripcionalmente, mientras que las regiones más oscuras son más inactivas, incluido el ADN no codificante .

Como se señaló en la sección anterior, los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias de ADN específicas para regular la expresión de un gen. La secuencia de unión de un factor de transcripción en el ADN suele tener una longitud de unos 10 u 11 nucleótidos. Como resumió en 2009, Vaquerizas et al. indicó que hay aproximadamente 1.400 factores de transcripción diferentes codificados en el genoma humano por genes que constituyen aproximadamente el 6% de todos los genes que codifican proteínas humanas. [25] Aproximadamente el 94% de los sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) que están asociados con genes que responden a señales ocurren en potenciadores, mientras que solo alrededor del 6% de dichos TFBS ocurren en promotores. [15]

La proteína EGR1 es un factor de transcripción particular que es importante para la regulación de la metilación de las islas CpG. Un sitio de unión del factor de transcripción EGR1 se localiza frecuentemente en secuencias potenciadoras o promotoras. [26] Hay alrededor de 12.000 sitios de unión para EGR1 en el genoma de los mamíferos y aproximadamente la mitad de los sitios de unión de EGR1 se encuentran en promotores y la otra mitad en potenciadores. [26] La unión de EGR1 a su sitio de unión al ADN objetivo es insensible a la metilación de la citosina en el ADN. [26]

Si bien solo se detectan pequeñas cantidades de proteína del factor de transcripción EGR1 en células que no están estimuladas, la traducción del gen EGR1 en proteína una hora después de la estimulación se eleva drásticamente. [27] La ​​producción de proteínas del factor de transcripción EGR1, en varios tipos de células, puede ser estimulada por factores de crecimiento, neurotransmisores, hormonas, estrés y lesiones. [27] En el cerebro, cuando las neuronas se activan, las proteínas EGR1 se regulan positivamente y se unen (reclutan) a las enzimas TET1 preexistentes que se producen en grandes cantidades en las neuronas. Las enzimas TET pueden catalizar la desmetilación de 5-metilcitosina. Cuando los factores de transcripción EGR1 llevan las enzimas TET1 a los sitios de unión de EGR1 en los promotores, las enzimas TET pueden desmetilar las islas CpG metiladas en esos promotores. Tras la desmetilación, estos promotores pueden iniciar la transcripción de sus genes diana. Cientos de genes en las neuronas se expresan diferencialmente después de la activación neuronal mediante el reclutamiento de TET1 por parte de EGR1 en secuencias reguladoras metiladas en sus promotores. [26]

La metilación de promotores también se altera en respuesta a señales. Las tres metiltransferasas del ADN de los mamíferos (DNMT1, DNMT3A y DNMT3B) catalizan la adición de grupos metilo a las citosinas en el ADN. Mientras que DNMT1 es una metiltransferasa de mantenimiento, DNMT3A y DNMT3B pueden realizar nuevas metilaciones. También hay dos isoformas de proteína de empalme producidas a partir del gen DNMT3A : las proteínas ADN metiltransferasa DNMT3A1 y DNMT3A2. [28]

La isoforma de empalme DNMT3A2 se comporta como el producto de un gen temprano inmediato clásico y, por ejemplo, se produce de manera robusta y transitoria después de la activación neuronal. [29] El lugar donde la isoforma DNMT3A2 de la ADN metiltransferasa se une y agrega grupos metilo a las citosinas parece estar determinado por modificaciones postraduccionales de las histonas. [30] [31] [32]

Por otro lado, la activación neuronal provoca la degradación de DNMT3A1 acompañada de una metilación reducida de al menos un promotor objetivo evaluado. [33]

Iniciación

La transcripción comienza con la ARN polimerasa y uno o más factores de transcripción generales que se unen a una secuencia promotora de ADN para formar un complejo cerrado de ARN polimerasa-promotor. En el complejo cerrado, el ADN promotor todavía es completamente bicatenario. [6]

La ARN polimerasa, asistida por uno o más factores de transcripción generales, desenrolla aproximadamente 14 pares de bases de ADN para formar un complejo abierto de ARN polimerasa-promotor. En el complejo abierto, el ADN promotor está parcialmente desenrollado y es monocatenario. El ADN monocatenario expuesto se conoce como "burbuja de transcripción". [6]

La ARN polimerasa, asistida por uno o más factores de transcripción generales, luego selecciona un sitio de inicio de la transcripción en la burbuja de transcripción, se une a un NTP iniciador y un NTP de extensión (o un cebador de ARN corto y un NTP de extensión) complementario a la secuencia del sitio de inicio de la transcripción. y cataliza la formación de enlaces para producir un producto de ARN inicial. [6]

En las bacterias , la holoenzima de la ARN polimerasa consta de cinco subunidades: 2 subunidades α, 1 subunidad β, 1 subunidad β' y 1 subunidad ω. En las bacterias, existe un factor de transcripción de ARN general conocido como factor sigma . La enzima central de la ARN polimerasa se une al factor de transcripción general bacteriano (sigma) para formar la holoenzima de la ARN polimerasa y luego se une a un promotor. [6] (La ARN polimerasa se denomina holoenzima cuando la subunidad sigma está unida a la enzima central, que consta de 2 subunidades α, 1 subunidad β y 1 subunidad β' únicamente). A diferencia de los eucariotas, el nucleótido inicial del ARNm bacteriano naciente no está cubierto con un nucleótido de guanina modificado. El nucleótido iniciador de las transcripciones bacterianas lleva un 5' trifosfato (5'-PPP), que puede usarse para mapear todo el genoma de los sitios de iniciación de la transcripción. [35]

En arqueas y eucariotas , la ARN polimerasa contiene subunidades homólogas a cada una de las cinco subunidades de la ARN polimerasa en las bacterias y también contiene subunidades adicionales. En arqueas y eucariotas, las funciones del factor de transcripción general bacteriano sigma son realizadas por múltiples factores de transcripción generales que trabajan juntos. [6] En arqueas, hay tres factores de transcripción generales: TBP , TFB y TFE . En eucariotas, en la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II , hay seis factores de transcripción generales: TFIIA , TFIIB (un ortólogo de TFB arqueal), TFIID (un factor multisubunitario en el que la subunidad clave, TBP , es un ortólogo de TBP arqueal), TFIIE (un ortólogo de TFE arqueal), TFIIF y TFIIH . El TFIID es el primer componente que se une al ADN debido a la unión de TBP, mientras que TFIIH es el último componente en ser reclutado. En arqueas y eucariotas, el complejo cerrado ARN polimerasa-promotor suele denominarse " complejo de preiniciación ". [36]

El inicio de la transcripción está regulado por proteínas adicionales, conocidas como activadores y represores y, en algunos casos, coactivadores o correpresores asociados , que modulan la formación y función del complejo de iniciación de la transcripción. [6]

Escape del promotor

Una vez sintetizado el primer enlace, la ARN polimerasa debe escapar del promotor. Durante este tiempo hay una tendencia a liberar el transcrito de ARN y producir transcritos truncados. Esto se llama iniciación abortiva , y es común tanto para eucariotas como para procariotas. [37] La ​​iniciación abortiva continúa ocurriendo hasta que se sintetiza un producto de ARN de una longitud umbral de aproximadamente 10 nucleótidos, momento en el cual se produce el escape del promotor y se forma un complejo de elongación de la transcripción. [ cita necesaria ]

Mecánicamente, el escape del promotor se produce mediante la compresión del ADN , proporcionando la energía necesaria para romper las interacciones entre la holoenzima de la ARN polimerasa y el promotor. [38]

En las bacterias, históricamente se pensaba que el factor sigma se libera definitivamente después de que se produce la eliminación del promotor. Esta teoría se conocía como modelo de liberación obligada. Sin embargo, datos posteriores mostraron que tras la eliminación del promotor, el factor sigma se libera de acuerdo con un modelo estocástico conocido como modelo de liberación estocástica . [39]

En eucariotas, en un promotor dependiente de la ARN polimerasa II, tras la eliminación del promotor, TFIIH fosforila la serina 5 en el dominio carboxi terminal de la ARN polimerasa II, lo que lleva al reclutamiento de la enzima bloqueadora (CE). [40] [41] Aún no se conoce el mecanismo exacto por el cual la CE induce la eliminación del promotor en eucariotas.

Alargamiento

Diagrama simple de elongación de la transcripción.

Una cadena del ADN, la cadena plantilla (o cadena no codificante), se utiliza como plantilla para la síntesis de ARN. A medida que avanza la transcripción, la ARN polimerasa atraviesa la cadena plantilla y utiliza la complementariedad del emparejamiento de bases con la plantilla de ADN para crear una copia de ARN (que se alarga durante el recorrido). Aunque la ARN polimerasa atraviesa la cadena plantilla desde 3' → 5', la cadena codificante (sin plantilla) y el ARN recién formado también se pueden usar como puntos de referencia, por lo que se puede describir que la transcripción ocurre en 5' → 3'. Esto produce una molécula de ARN de 5' → 3', una copia exacta de la cadena codificante (excepto que las timinas se reemplazan con uracilos y los nucleótidos están compuestos de un azúcar ribosa (5 carbonos) donde el ADN tiene desoxirribosa (un oxígeno menos). átomo) en su cadena principal de azúcar-fosfato). [3]

La transcripción de ARNm puede involucrar múltiples ARN polimerasas en una única plantilla de ADN y múltiples rondas de transcripción (amplificación de un ARNm particular), por lo que se pueden producir rápidamente muchas moléculas de ARNm a partir de una sola copia de un gen. [ cita necesaria ] Las tasas de alargamiento características en procariotas y eucariotas son de aproximadamente 10 a 100 nts/seg. [42] En eucariotas, sin embargo, los nucleosomas actúan como barreras importantes para la transcripción de polimerasas durante el alargamiento de la transcripción. [43] [44] En estos organismos, la pausa inducida por los nucleosomas puede regularse mediante factores de elongación de la transcripción como el TFIIS. [44]

El alargamiento también implica un mecanismo de corrección que puede reemplazar las bases incorporadas incorrectamente. En eucariotas, esto puede corresponderse con pausas breves durante la transcripción que permiten que se unan los factores de edición de ARN apropiados. Estas pausas pueden ser intrínsecas a la ARN polimerasa o debidas a la estructura de la cromatina. [ cita necesaria ]

Las roturas de doble hebra en regiones del ADN transcritas activamente se reparan mediante recombinación homóloga durante las fases S y G2 del ciclo celular . [45] [46] Dado que la transcripción mejora la accesibilidad del ADN a sustancias químicas exógenas y metabolitos internos que pueden causar lesiones recombinógenas, la transcripción puede estimular fuertemente la recombinación homóloga de una secuencia de ADN particular. [47]

Terminación

Las bacterias utilizan dos estrategias diferentes para la terminación de la transcripción: terminación independiente de Rho y terminación dependiente de Rho. En la terminación de la transcripción independiente de Rho , la transcripción del ARN se detiene cuando la molécula de ARN recién sintetizada forma un bucle en horquilla rico en GC seguido de una serie de Us. Cuando se forma la horquilla, la tensión mecánica rompe los débiles enlaces rU-dA, que ahora llenan el híbrido ADN-ARN. Esto extrae el transcrito poli-U del sitio activo de la ARN polimerasa, terminando la transcripción. En la terminación dependiente de Rho, Rho , un factor proteico, desestabiliza la interacción entre la plantilla y el ARNm, liberando así el ARNm recién sintetizado del complejo de elongación. [48]

La terminación de la transcripción en eucariotas se comprende menos que en las bacterias, pero implica la escisión de la nueva transcripción seguida de la adición de adeninas independiente del molde en su nuevo extremo 3', en un proceso llamado poliadenilación . [49]

Más allá de la terminación mediante una secuencia terminadora (que es parte de un gen ), es posible que también sea necesario terminar la transcripción cuando se encuentran condiciones como daño en el ADN o una bifurcación de replicación activa . En las bacterias, la Mfd ATPasa puede eliminar una ARN polimerasa bloqueada en una lesión abriendo su abrazadera. También recluta maquinaria de reparación por escisión de nucleótidos para reparar la lesión. Se propone que Mfd también resuelva los conflictos entre la replicación y la transcripción del ADN. [50] En eucariotas, la ATPasa TTF2 ayuda a suprimir la acción de RNAP I y II durante la mitosis , previniendo errores en la segregación cromosómica. [51] En arqueas, se propone que la Eta ATPasa desempeñe un papel similar. [52]

Papel de la ARN polimerasa en los cambios postranscripcionales del ARN.

CTD se fosforalizó mientras se unía al ADN y luego juega muchos papeles importantes que veremos más adelante.
Imagen que muestra la ARN polimerasa interactuando con diferentes factores y ADN durante la transcripción, especialmente CTD (dominio C Terminal)

La ARN polimerasa juega un papel muy crucial en todos los pasos, incluidos los cambios postranscripcionales en el ARN.

La imagen muestra cómo CTD transporta proteínas para cambios adicionales en el ARN.

Como se muestra en la imagen de la derecha es evidente que el CTD (C Terminal Domain) es una cola que cambia de forma; esta cola se utilizará como portadora de empalme, capping y poliadenilación , como se muestra en la imagen de la izquierda. [53]

Inhibidores

Los inhibidores de la transcripción se pueden utilizar como antibióticos , por ejemplo, contra bacterias patógenas ( antibacterianos ) y hongos ( antifúngicos ). Un ejemplo de un antibacteriano de este tipo es la rifampicina , que inhibe la transcripción bacteriana del ADN en ARNm al inhibir la ARN polimerasa dependiente de ADN al unirse a su subunidad beta, mientras que la 8-hidroxiquinolina es un inhibidor de la transcripción antifúngico. [54] Los efectos de la metilación de histonas también pueden funcionar para inhibir la acción de la transcripción. Recientemente se ha informado que productos naturales bioactivos potentes como la triptolida que inhiben la transcripción en mamíferos mediante la inhibición de la subunidad XPB del factor de transcripción general TFIIH son conjugados de glucosa para atacar células cancerosas hipóxicas con una mayor producción de transportadores de glucosa. [55]

Inhibidores endógenos

En los vertebrados, la mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG . [56] Cuando muchos de los sitios CpG promotores de un gen están metilados , el gen queda inhibido (silenciado). [57] Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones de conductor y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero. [58] Sin embargo, la inhibición transcripcional (silenciamiento) puede ser más importante que la mutación para provocar la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales, la metilación de la isla CpG inhibe transcripcionalmente entre 600 y 800 genes (ver regulación de la transcripción en el cáncer ). La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la producción alterada de microARN . [59] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede ocurrir con más frecuencia por microARN-182 sobreproducido que por hipermetilación del promotor BRCA1 (consulte Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario ). [ cita necesaria ]

Fábricas de transcripción

Las unidades de transcripción activas están agrupadas en el núcleo, en sitios discretos llamados fábricas de transcripción o eucromatina . Dichos sitios se pueden visualizar permitiendo que las polimerasas comprometidas extiendan sus transcripciones en precursores etiquetados (Br-UTP o Br-U) e inmunomarcando el ARN naciente etiquetado. Las fábricas de transcripción también pueden localizarse mediante hibridación fluorescente in situ o marcarse mediante anticuerpos dirigidos contra polimerasas. Hay ~10.000 fábricas en el nucleoplasma de una célula HeLa , entre las cuales se encuentran ~8.000 fábricas de polimerasa II y ~2.000 fábricas de polimerasa III. Cada fábrica de polimerasa II contiene ~8 polimerasas. Como la mayoría de las unidades de transcripción activas están asociadas con una sola polimerasa, cada fábrica suele contener ~8 unidades de transcripción diferentes. Estas unidades podrían asociarse a través de promotores y/o potenciadores, con bucles que forman una "nube" alrededor del factor. [60]

Historia

François Jacob y Jacques Monod plantearon por primera vez la hipótesis de una molécula que permite que el material genético se convierta en una proteína . Severo Ochoa ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959 por desarrollar un proceso de síntesis de ARN in vitro con polinucleótido fosforilasa , que resultó útil para descifrar el código genético . La síntesis de ARN mediante ARN polimerasa fue establecida in vitro por varios laboratorios en 1965; sin embargo, el ARN sintetizado por estas enzimas tenía propiedades que sugerían la existencia de un factor adicional necesario para terminar la transcripción correctamente. [ cita necesaria ]

Roger D. Kornberg ganó el Premio Nobel de Química en 2006 "por sus estudios de las bases moleculares de la transcripción eucariota ". [61]

Medición y detección

Micrografía electrónica de transcripción de ARN ribosómico. Las cadenas de ARN ribosomal en formación son visibles como ramas de la cadena principal de ADN. [ cita necesaria ]

La transcripción se puede medir y detectar de diversas formas: [ cita necesaria ]

Transcripción inversa

Esquema de transcripción inversa.

Algunos virus (como el VIH , causante del SIDA ), tienen la capacidad de transcribir ARN en ADN. El VIH tiene un genoma de ARN que se transcribe inversamente en ADN. El ADN resultante se puede fusionar con el genoma de ADN de la célula huésped. La principal enzima responsable de la síntesis de ADN a partir de un molde de ARN se llama transcriptasa inversa . [64]

En el caso del VIH, la transcriptasa inversa se encarga de sintetizar una cadena de ADN complementaria (ADNc) al genoma de ARN viral. Luego, la enzima ribonucleasa H digiere la cadena de ARN y la transcriptasa inversa sintetiza una cadena complementaria de ADN para formar una estructura de ADN de doble hélice (ADNc). El ADNc se integra en el genoma de la célula huésped mediante la enzima integrasa , que hace que la célula huésped genere proteínas virales que se reensamblan en nuevas partículas virales. En el VIH, posteriormente, la célula huésped sufre una muerte celular programada, o apoptosis , de las células T. [65] Sin embargo, en otros retrovirus, la célula huésped permanece intacta mientras el virus brota de la célula. [ cita necesaria ]

Algunas células eucariotas contienen una enzima con actividad de transcripción inversa llamada telomerasa . La telomerasa transporta un molde de ARN a partir del cual sintetiza un telómero , una secuencia repetida de ADN, hasta el final de los cromosomas lineales. Es importante porque cada vez que se duplica un cromosoma lineal, se acorta. Con los telómeros en los extremos de los cromosomas, el acortamiento elimina parte de la secuencia repetida no esencial, en lugar de la secuencia de ADN que codifica la proteína más alejada del extremo del cromosoma.

La telomerasa a menudo se activa en las células cancerosas para permitir que las células cancerosas dupliquen sus genomas indefinidamente sin perder una importante secuencia de ADN que codifica proteínas. La activación de la telomerasa podría ser parte del proceso que permite que las células cancerosas se vuelvan inmortales. Se ha demostrado que el factor inmortalizador del cáncer a través del alargamiento de los telómeros debido a la telomerasa ocurre en el 90% de todos los tumores cancerígenos in vivo y el 10% restante utiliza una ruta alternativa de mantenimiento de los telómeros llamada ALT o Alargamiento Alternativo de los Telómeros. [66]

Ver también

Referencias

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