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Fosfato de poliestradiol

El fosfato de poliestradiol ( PEP ), vendido bajo la marca Estradurin , es un medicamento de estrógeno que se usa principalmente en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [1] [9] [2] [10] También se usa en mujeres para tratar el cáncer de mama , como componente de la terapia hormonal para tratar los niveles bajos de estrógeno y los síntomas de la menopausia , y como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [1] [11] Se administra mediante inyección en el músculo una vez cada cuatro semanas. [1] [2] [12]

Los efectos secundarios comunes de la PEP incluyen dolor de cabeza , sensibilidad en los senos , desarrollo de los senos , feminización , disfunción sexual , infertilidad y sangrado vaginal . [1] [2] La PEP es un estrógeno y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [2] [6] [5] Es un éster de estrógeno en forma de polímero y es un profármaco de estradiol de larga duración en el cuerpo. [2] [12] [5] [6] La vida media biológica de la PEP es de más de dos meses. [7] Debido a que la PEP funciona al convertirse en estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [5] [2] El perfil de seguridad de los ésteres de estradiol parenterales como la PEP mejora considerablemente en comparación con los estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol . [2]

La PEP se descubrió alrededor de 1953 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [12] [13] [14] Junto con el undecilato de estradiol y el valerato de estradiol , se ha utilizado con frecuencia en los Estados Unidos y Europa como forma parenteral. de estrógeno para tratar a hombres con cáncer de próstata. [15] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos. [13] [16]

Usos médicos

La PEP se utiliza como inyección intramuscular para la terapia con estrógenos del cáncer de próstata en hombres. [1] [2] También se usa para tratar el cáncer de mama en mujeres que tienen al menos 5 años de posmenopausia . [1] [17] [18] Además, la PEP se utiliza en la terapia de reemplazo hormonal para los niveles bajos de estrógeno debido al hipogonadismo o la menopausia en las mujeres. [1] También se utiliza en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [11] [19] La PEP es una forma de terapia con estrógenos en dosis altas . [2] Después de una inyección, el agente activo estradiol se libera muy lentamente durante al menos varios meses. [20] [7]

La PEP se comparó con el bloqueo androgénico combinado (CAB; castración más flutamida ) para el tratamiento del cáncer de próstata en un gran ensayo clínico aleatorizado de 915 pacientes. [21] [22] A los 18,5 meses, no hubo diferencias en la supervivencia o la toxicidad cardiovascular entre las dos modalidades de tratamiento. [21] [22] Estos hallazgos sugieren que las formas parenterales de estradiol pueden tener una eficacia y seguridad similares en relación con la terapia de privación de andrógenos (ADT) en el tratamiento del cáncer de próstata. [21] [22] Además, los estrógenos pueden tener ventajas significativas en relación con la ADT en términos de pérdida ósea y fracturas , sofocos , función sexual y calidad de vida , así como ahorros de costos considerables con las formas parenterales de estradiol en comparación con la GnRH. Terapia analógica . [21] [22] Por otro lado, la sensibilidad mamaria y la ginecomastia ocurren en tasas muy altas con los estrógenos, mientras que las incidencias son bajas con la castración y la CAB. [23] Sin embargo, la ginecomastia con estrógenos generalmente tiene una gravedad leve a moderada y suele ser moderadamente incómoda. [2] Además, la ginecomastia causada por estrógenos se puede prevenir con irradiación profiláctica de los senos o se puede remediar con mastectomía . [2]

La PEP se ha estudiado para el tratamiento del cáncer de próstata en dosis de 160 mg/mes (tres estudios) y 240 mg/mes (cuatro estudios). [24] En una dosis de 160 mg/mes, la PEP suprime de forma incompleta los niveles de testosterona , no logra alcanzar el rango de castración y es significativamente inferior a la orquiectomía para desacelerar la progresión de la enfermedad. [24] [2] Por el contrario, la PEP en una dosis de 240 mg/mes da como resultado una mayor supresión de testosterona, en el rango de castración similar a la orquiectomía, y es equivalente a la orquiectomía en efectividad. [24] [2]

Para el cáncer de próstata en los hombres, la PEP generalmente se administra en dosis de 80 a 320 mg cada 4 semanas durante los primeros 2 a 3 meses para aumentar rápidamente los niveles de estradiol. [1] Posteriormente, para mantener los niveles de estradiol, la dosis generalmente se ajusta a 40 a 160 mg cada 4 semanas según los hallazgos clínicos y los parámetros de laboratorio. [1] Para el cáncer de mama y niveles bajos de estrógeno en mujeres, la dosis es de 40 a 80 mg cada 4 semanas. [1] Para las mujeres transgénero, la dosis es de 80 a 160 mg cada 4 semanas. [11] [19] [25] [5]

Formularios disponibles

La PEP se presenta en forma de polvo o solución acuosa en viales y ampollas sola o en combinación con mepivacaína y/o nicotinamida ( vitamina B3 ) para administración mediante inyección intramuscular . [1] [26] [27] La ​​mepivacaína es un anestésico local y se usa para evitar una sensación de ardor durante la inyección de PEP. [1] Cada vial/ampolla de Estradurin contiene 80 mg de PEP, 5 mg de clorhidrato de mepivacaína, 40 mg de nicotinamida y 2 ml de agua. [27]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la PEP son en gran medida las mismas que las del estradiol e incluyen: [1] [28] [29] [30] [31]

Efectos secundarios

Faltan estudios sistemáticos sobre los efectos secundarios de la PEP. [1] Sin embargo, se supone que sus efectos secundarios son idénticos a los del estradiol y otros ésteres de estradiol . [1] Los efectos secundarios de la PEP dependen parcialmente del sexo. [1] Se considera que los efectos secundarios comunes o frecuentes (>10%) incluyen dolor de cabeza , dolor abdominal , náuseas , erupción cutánea , prurito , pérdida de la libido , disfunción eréctil , sensibilidad mamaria , ginecomastia , feminización , desmasculinización , infertilidad y sangrado vaginal o manchado . [1] [32] Los efectos secundarios que ocurren ocasionalmente o con poca frecuencia (0,1–1%) incluyen retención de sodio y agua , edema , hipersensibilidad , tensión mamaria , depresión , mareos , alteraciones visuales , palpitaciones , dispepsia , eritema nudoso , urticaria y dolor de pecho. dolor . [1] Todos los demás efectos secundarios de la PEP se consideran poco frecuentes. [1]

Se considera que los efectos secundarios raros (<0,1%) de la PEP incluyen aumento de peso , intolerancia a la glucosa , cambios de humor ( euforia o depresión ), nerviosismo , cansancio , dolor de cabeza , migraña , intolerancia a las lentes de contacto , hipertensión , trombosis , tromboflebitis , tromboembolismo. , insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio , vómitos , distensión abdominal , ictericia colestásica , colelitiasis , aumentos transitorios de las transaminasas y la bilirrubina , eritema multiforme , hiperpigmentación , calambres musculares , dismenorrea , flujo vaginal , síntomas similares a los premenstruales , aumento de pecho , atrofia testicular , reacciones alérgicas ( p. ej., urticaria , asma bronquial , shock anafiláctico ) debido a la mepivacaína y reacciones en el lugar de la inyección (p. ej., dolor , abscesos estériles , infiltrados inflamatorios ). [1]

Como las complicaciones tromboembólicas y otras complicaciones cardiovasculares se asocian principalmente con estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol , ocurren con mucha menos frecuencia con formas bioidénticas parenterales de estrógeno como la PEP. [1] [2]

efectos cardiovasculares

La PEP produce efectos indeseables mínimos sobre los factores de coagulación y se cree que aumenta poco o nada el riesgo de coágulos sanguíneos . [33] [34] Esto a pesar del hecho de que los niveles de estradiol pueden alcanzar altas concentraciones de hasta 700 pg/ml con terapia de PEP en dosis altas (320 mg/mes). [35] También contrasta con los estrógenos sintéticos orales como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol , que producen aumentos marcados en los factores de coagulación y altas tasas de coágulos sanguíneos en las dosis altas utilizadas para alcanzar niveles de castración de testosterona en el cáncer de próstata. [33] [34] [6] La diferencia entre los dos tipos de terapias se debe a la naturaleza bioidéntica y parenteral de la PEP y su mínima influencia en la síntesis de proteínas hepáticas . [33] [34] [6] La PEP en realidad podría reducir el riesgo de coágulos sanguíneos, debido a la disminución de los niveles de ciertas proteínas procoagulantes. [33] [34] Aunque la PEP no aumenta la producción hepática ni los niveles de factores procoaguladores, se ha descubierto que disminuye significativamente los niveles del anticoagulante antitrombina III , lo que puede indicar un riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares. [2] Por otro lado, la PEP aumenta significativamente los niveles de colesterol HDL y disminuye significativamente los niveles de colesterol LDL , cambios que se cree que protegen contra la enfermedad de las arterias coronarias . [2] Parece que la PEP puede tener efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular en dosis más bajas (p. ej., 160 mg/día) debido a sus efectos beneficiosos sobre los niveles de colesterol HDL y LDL, pero estos se ven eclipsados ​​en dosis más altas (p. ej., 240 mg/día). día) debido a efectos desfavorables dependientes de la dosis sobre la hemostasia , es decir, los niveles de antitrombina III. [2]

Pequeños estudios piloto iniciales de PEP para el cáncer de próstata en hombres no encontraron toxicidad cardiovascular con la terapia. [33] Una dosis de PEP de 160 mg/mes específicamente no parece aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares. [2] De hecho, se han observado posibles efectos beneficiosos sobre la mortalidad cardiovascular con esta dosis. [2] Sin embargo, posteriormente se ha descubierto en grandes estudios que la PEP en una dosis más alta de 240 mg/mes aumenta significativamente la morbilidad cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía en hombres tratados con ella para el cáncer de próstata. [33] [34] [2] El aumento de la morbilidad cardiovascular con la terapia PEP se debe a un aumento de eventos cardiovasculares no mortales, incluida la cardiopatía isquémica y la descompensación cardíaca , específicamente la insuficiencia cardíaca . [34] [36] [37] Por el contrario, no se ha encontrado que la PEP aumente significativamente la mortalidad cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía. [33] [34] Además, en un estudio grande se aleatorizó numéricamente más pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente al grupo de PEP (17,1 % frente a 14,5 %; no se informó la significancia), y esto puede haber contribuido a la mayor incidencia de morbilidad cardiovascular. observado con PEP. [34] En cualquier caso, algunos estudios han encontrado que el aumento de la morbilidad cardiovascular con la PEP se limita principalmente a los primeros uno o dos años de tratamiento, mientras que un estudio encontró un aumento constante de la morbilidad cardiovascular durante los tres años de tratamiento. [33] Un análisis de riesgo longitudinal que se proyectó a lo largo de 10 años sugirió que los riesgos cardiovasculares de la PEP pueden revertirse con un tratamiento a largo plazo y que la terapia puede eventualmente resultar en una disminución significativa del riesgo cardiovascular en relación con los moduladores de GnRH y la orquiectomía, aunque esto no ha ocurrido. sido confirmado. [33]

La toxicidad cardiovascular de la PEP es mucho menor que la de los estrógenos sintéticos orales como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol, que aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y arterial y, en consecuencia, aumentan el riesgo de ataque isquémico transitorio , accidente cerebrovascular (accidente cerebrovascular) e infarto de miocardio (ataque cardíaco). ), y dan lugar a aumentos sustanciales de la mortalidad cardiovascular. [33] [34] Se cree que la toxicidad cardiovascular relativamente mínima de las formas parenterales de estradiol, como la PEP y los parches transdérmicos de estradiol en dosis altas, [38] se debe a su ausencia de efecto sobre los factores de coagulación hepática. [33] [34]

Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda no han indicado riesgo de efectos secundarios agudos con una sobredosis de PEP. [1] La dosis letal media (DL50 ) de PEP en ratones es de aproximadamente 700 mg/kg. [39] Se ha administrado PEP en cantidades totales de 2000 a 3000 mg durante varios meses en pacientes con cáncer sin que se haya observado toxicidad . [39] El signo más probable de sobredosis es la feminización reversible , es decir, la ginecomastia . [1] Otros síntomas de una sobredosis de estrógeno pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de agua , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [28] Estos efectos secundarios pueden disminuirse reduciendo la dosis de estrógeno. [28] No existe un antídoto específico para la sobredosis de PEP. [1] El tratamiento de la sobredosis de PEP debe basarse en los síntomas . [1]

Interacciones

Las posibles interacciones conocidas de la PEP son en su mayoría las mismas que las del estradiol e incluyen: [1]

Las interacciones con la PEP pueden ser menores que con los estrógenos orales debido a la falta del primer paso a través del hígado . [1]

Farmacología

Farmacodinamia

Estradiol , la forma activa de PEP.

La PEP es un éster de estradiol en forma de polímero y es un profármaco de estradiol de larga duración . [2] [7] [5] [6] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [2] [6] [5] La PEP tiene efectos antigonadotrópicos y antiandrogénicos funcionales debido a su actividad estrogénica. [35] Una sola unidad repetida de PEP, correspondiente al fosfato de estradiol (menos OH 2 ), tiene un peso molecular aproximadamente un 23 % mayor que el estradiol debido a la presencia de su éster fosfato C17β . [42] [15] Debido a que la PEP es un profármaco del estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [5]

La PEP es un potente inhibidor de varias enzimas , incluidas la fosfatasa ácida , la fosfatasa alcalina y la hialuronidasa , in vitro . [43] [44] [45] A la luz del hecho de que las fosfatasas , que escinden la PEP en estradiol y ácido fosfórico, están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo, se ha dicho que la vida media de eliminación prolongada y la liberación lenta de Los PEP son algo sorprendentes. [46] Se cree que la PEP puede inhibir su propio metabolismo . [46]

Niveles hormonales con fosfato de poliestradiol mediante inyección intramuscular.
  • Niveles de estradiol y testosterona con una única inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol en hombres con cáncer de próstata.[7]
    Niveles de estradiol y testosterona con una única inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol en hombres con cáncer de próstata. [7]
  • Niveles de estradiol y testosterona con fosfato de poliestradiol 160, 240 o 320 mg una vez cada 4 semanas mediante inyección intramuscular en hombres con cáncer de próstata.[35]
    Niveles de estradiol y testosterona con fosfato de poliestradiol 160, 240 o 320 mg una vez cada 4 semanas mediante inyección intramuscular en hombres con cáncer de próstata. [35]

Efectos antigonadotrópicos

La PEP tiene efectos antigonadotrópicos debido a su actividad estrogénica. [36] Se ha descubierto que suprime los niveles de testosterona en los hombres en un 55%, 75% y 85% en dosis intramusculares de 80, 160 y 240 mg cada 4 semanas, respectivamente. [46] Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 320 mg de PEP en hombres suprime los niveles de testosterona dentro del rango de castración (< 50 ng/dL) en 3 semanas. [7] Esto se asoció con niveles circulantes de estradiol de poco más de 200 pg/mL. [35] La supresión de los niveles de testosterona que se puede lograr con la PEP es igual a la de la orquiectomía . [47] Sin embargo, para lograr tales concentraciones de testosterona, que son aproximadamente 15 ng/dL en promedio, fueron necesarias concentraciones más altas de estradiol de alrededor de 500 pg/mL. [35] [47] [48] Esto se asoció con una dosis de 320 mg de PEP intramuscular cada cuatro semanas y ocurrió a los 90 días de tratamiento. [35] Sin embargo, también se ha informado que 240 mg de PEP cada cuatro semanas eventualmente suprimen los niveles de testosterona en el rango de castración. [49] [50]

Mecanismo de acción en el cáncer de próstata.

El crecimiento del cáncer de próstata generalmente es estimulado por la dihidrotestosterona (DHT) y, a menos que el cáncer sea resistente a la castración , puede tratarse privándolo de andrógenos . El estradiol produce sus beneficios terapéuticos principalmente mediante el ejercicio de retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-gónadal . [36] [46] [7] Esto bloquea la secreción de la hormona luteinizante , que a su vez reduce la producción de testosterona en las células de Leydig de los testículos . [36] [46] [7] El estradiol también disminuye el porcentaje libre de testosterona al aumentar los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [7] Además, exhibe citotoxicidad directa sobre las células de cáncer de próstata. [51] [20]

Diferencias con otros estrógenos.

Niveles de SHBG con 1) inyección intramuscular de 320 mg de PEP cada 4 semanas; 2) inyección intramuscular de 320 mg de PEP cada 4 semanas más 150 µg/día de etinilestradiol oral ; 3) orquiectomía . [35]

Los estrógenos tienen efectos sobre la síntesis de proteínas del hígado , incluida la síntesis de proteínas plasmáticas , factores de coagulación , lipoproteínas y triglicéridos . [47] Estos efectos pueden resultar en un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares , lo que a su vez puede resultar en una mayor mortalidad . [47] Los estudios han encontrado un riesgo notablemente aumentado de mortalidad cardiovascular a 5 años de 14 a 26% en hombres tratados con estrógenos sintéticos orales como etinilestradiol y dietilestilbestrol para el cáncer de próstata. [47] Sin embargo, mientras que los estrógenos sintéticos orales tienen una fuerte influencia en la síntesis de proteínas hepáticas, los efectos de los estrógenos bioidénticos parenterales como la PEP sobre la síntesis de proteínas hepáticas son comparativamente muy débiles o incluso completamente abolidos. [47] Esto se debe a que se evita el primer paso a través del hígado con la administración oral y a que los estrógenos bioidénticos se inactivan eficientemente en el hígado. [47] De acuerdo, la PEP tiene un efecto mínimo en el hígado en una dosis de al menos 240 mg/mes. [52]

Un estudio encontró que mientras que 320 mg/mes de PEP intramuscular aumentaban los niveles de SHBG al 166% en hombres con cáncer de próstata, la combinación de 80 mg/mes de fosfato de poliestradiol intramuscular y 150 µg/día de etinilestradiol oral aumentaban los niveles de SHBG al 617%, casi Diferencia de 8 veces en aumento y diferencia de casi 4 veces en niveles absolutos entre los dos regímenes de tratamiento. [35] [7] [53] Además, mientras que no hubo complicaciones cardiovasculares en el grupo que solo recibió PEP, hubo una incidencia de 25 % de complicaciones cardiovasculares en el transcurso de un año en el grupo que también fue tratado con etinilestradiol. [7] Otro estudio no encontró cambios en los niveles del factor VII de coagulación , una proteína de particular importancia en los efectos secundarios cardiovasculares de los estrógenos, con 240 mg/mes de PEP intramuscular. [52] Estos hallazgos demuestran el enorme impacto de los estrógenos orales sintéticos como el etinilestradiol en la producción de proteínas hepáticas en relación con las formas bioidénticas parenterales de estrógeno como la PEP. [7]

Originalmente, la PEP se usaba típicamente en una dosis de 80 mg por mes en combinación con 150 μg por día de etinilestradiol oral en el tratamiento del cáncer de próstata. [46] [54] Se encontró que esta combinación produce una incidencia considerable de toxicidad cardiovascular, [47] y esta toxicidad se atribuyó inapropiadamente a la PEP en algunas publicaciones. [55] Investigaciones posteriores han demostrado que la toxicidad no se debe a la PEP sino al componente etinilestradiol. [56] [46] [47]

Un estudio encontró que la terapia con PEP intramuscular que dio como resultado niveles de estradiol de alrededor de 400 pg/mL en hombres con cáncer de próstata no afectó los niveles de la hormona del crecimiento o del factor de crecimiento similar a la insulina 1 , mientras que la adición de etinilestradiol oral aumentó significativamente los niveles de la hormona del crecimiento y disminuyó niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1. [57] [58]

Farmacocinética

La PEP tiene una duración muy larga y se administra mediante inyección intramuscular una vez cada 4 semanas. [35] En los hombres, una inyección intramuscular inicial de PEP produce un rápido aumento de los niveles de estradiol medidos a las 24 horas, seguido de un aumento adicional lento y gradual de los niveles hasta al menos el día 28 (el momento de la siguiente inyección). [35] Las inyecciones posteriores dan como resultado una acumulación progresiva y considerable de los niveles de estradiol hasta al menos 6 meses. [35] Se ha descubierto que la vida media de eliminación media de la PEP es de 70 días (10 semanas) con una dosis única intramuscular de 320 mg del medicamento. [7] El t max (tiempo hasta concentraciones máximas) para el estradiol fue de aproximadamente 16 días. [7] La ​​PEP tiene una duración de aproximadamente 1 mes con una dosis única de 40 mg, 2 meses con 80 mg y 4 meses con 160 mg. [59] [60] [61] [62] [39]

La PEP llega al torrente sanguíneo pocas horas después de una inyección (90% después de 24 horas), donde circula, y se acumula en el sistema reticuloendotelial . [51] El estradiol luego se escinde del polímero mediante fosfatasas , aunque muy lentamente. [63] Los niveles de estradiol en hombres con inyecciones intramusculares de PEP una vez cada 4 semanas fueron aproximadamente 350 pg/ml con 160 mg, 450 pg/ml con 240 mg y casi 700 pg/ml con 320 mg, todos medidos después de 6 meses. de tratamiento. [35] Con inyecciones mensuales, las concentraciones de estradiol en estado estacionario se alcanzan después de 6 a 12 meses. [51] El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450 , y se metaboliza en menor medida en los tejidos extrahepáticos. [20] [1] Los metabolitos se excretan principalmente en la orina a través de los riñones . [1]

Los primeros estudios encontraron que una dosis de 80 mg de PEP cada 4 semanas producía rápidamente niveles medios de estradiol relativamente altos, de aproximadamente 400 a 800 pg/ml. [64] Estos niveles son similares a los de 100 mg de undecilato de estradiol cada mes, que se ha descubierto que produce niveles de estradiol de alrededor de 500 a 600 pg/ml. [65] [66] Como resultado, se ha dicho anteriormente que 80 mg de PEP por mes y 100 mg de undecilato de estradiol por mes son aproximadamente equivalentes. [67] [68] [7] Sin embargo, estudios posteriores demostraron que esta dosis de PEP en realidad logra niveles de estradiol mucho más bajos de lo que se demostró originalmente. [35]

Química

PEP es un esteroide estrano sintético y el éster de ácido fosfórico (fosfato) C17β del estradiol ( estradiol 17β-fosfato ) en forma de polímero . [69] [15] [46] [70] También se conoce como polímero de estradiol con ácido fosfórico o como polímero de estradiol 17β-fosfato, así como estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-. polímero diol 17β-fosfato. [15] [69] [46] [70] Se ha determinado mediante ultracentrifugación que el peso molecular medio de PEP corresponde a una longitud de cadena de aproximadamente 13  unidades repetidas de estradiol 17β-fosfato. [46] La PEP está estrechamente relacionada con el fosfato de poliestriol (Gynäsan, Klimadurin, Triodurin) y el fosfato de floretina de politestosterona (nunca comercializado), que son ésteres de estriol y testosterona en forma de polímeros , respectivamente. [59] [71] También está relacionado con el fosfato de polidietilestilbestrol (nunca comercializado), un éster de dietilestilbestrol en forma de polímero . [72]

Solubilidad

El PEP es de muy baja solubilidad en agua , acetona , cloroformo , dioxano y etanol , pero se disuelve fácilmente en bases , especialmente en piridina acuosa . [51]

Síntesis

Al igual que los polifosfatos de polifenoles , el PEP se puede preparar a partir del monómero (en este caso estradiol) y cloruro de fosforilo . Este último reacciona tanto con el grupo hidroxilo fenólico en la posición 3 como con el alifático en la posición 17β. La masa molecular del polímero resultante se puede controlar interrumpiendo la reacción después de un tiempo determinado: cuanto más se permita que continúe la reacción, mayor será la masa. [63] [73]

Historia

Los experimentos farmacológicos con fosfatos de estradiol realizados alrededor de 1950 dieron lugar a la hipótesis de que el 3,17β-difosfato de estradiol actuaba como inhibidor de la fosfatasa alcalina renal . [63] Cuando los mismos científicos quisieron sintetizar fosfatos simples de floretina , un compuesto que se encuentra en las hojas del manzano, [74] accidentalmente crearon un polímero. [73] Más tarde se demostró que exhibía las mismas propiedades antifosfatasa que el difosfato de estradiol, por lo que se planteó la hipótesis de que el hallazgo original se debía a la contaminación con polímeros de fosfato de estradiol. [63] En consecuencia, estos polímeros se estudiaron con más detalle, lo que resultó en el desarrollo del PEP ya en 1953 [12] y su posterior introducción para uso médico en 1957 en los Estados Unidos . [13] [14] [75] El PEP permaneció en el mercado en los Estados Unidos hasta al menos el año 2000, pero finalmente se suspendió tanto en este país como en la mayoría o en todos los demás países. [15] [13] [42] [76] [77]

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Fosfato de poliestradiol es el nombre genérico del medicamento y su DCI.Información sobre herramientas Nombre común internacionaly PROHIBIRInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña. [15] [69] [42] También se le conoce por su nombre clave de desarrollo Leo-114 . [15] [42]

Nombres de marca

PEP se comercializa exclusivamente bajo la marca Estradurin o Estradurine. [15] [42]

Disponibilidad

Disponibilidad de fosfato de poliestradiol en países de todo el mundo a marzo de 2018. Actualmente se comercializa el azul, anteriormente se comercializaba el verde.

La PEP se ha comercializado en los Estados Unidos y en toda Europa , incluidos Austria , Bélgica , la República Checa , Dinamarca , Finlandia , Alemania , Italia , los Países Bajos , Noruega , Rusia , España , Suecia , Suiza , Ucrania y el Reino Unido. . [15] [26] [1] [76] [77] [14] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos, Suiza y algunos otros países, [13] [16] pero todavía se sabe que se comercializa en Austria, Bélgica, Dinamarca, Finlandia, Países Bajos, Noruega y Suecia. [42] [76] [77] [1]

Investigación

La PEP se ha estudiado como un medio para mejorar los senos hormonalmente en las mujeres. [78]

Se estudió una combinación de PEP y acetato de medroxiprogesterona en mujeres como anticonceptivo inyectable combinado de larga duración para uso mediante inyección intramuscular una vez cada tres meses. [79] [80] [81]

Ver también

Referencias

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar como en "Estradurin® - Pharmanovia". Archivado desde el original el 2 de enero de 2018 . Consultado el 1 de enero de 2018 .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). "El papel del fosfato de poliestradiol parenteral en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en el umbral del nuevo milenio". Annales Chirurgiae et Gynaecologiae . 88 (1): 18-21. PMID  10230677. La orquiectomía y los estrógenos se han utilizado durante más de 50 años en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Aunque la orquiectomía es un procedimiento sencillo, puede causar estrés psicológico. La terapia con estrógenos orales es tan eficaz como la orquiectomía en términos de efecto inhibidor del cáncer, pero su aceptación como tratamiento hormonal primario se ve eclipsada por un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. El estrógeno parenteral, el poliestradiol fosfato (PEP), es eficaz, pero también se asocia con complicaciones cardiovasculares, aunque en menor medida. Durante los últimos 20 años, los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) bien tolerados han estado reemplazando la orquiectomía y los estrógenos. Se han realizado esfuerzos para aumentar la eficacia del tratamiento añadiendo antiandrógenos a los análogos de LHRH y también a la orquiectomía (bloqueo androgénico combinado, CAB). Sin embargo, la eficacia de los análogos de la LHRH y la CAB no ha demostrado ser superior a la de la orquiectomía simple y, además, son modalidades de tratamiento costosas. La orquiectomía y los análogos de la LHRH se asocian con efectos negativos sobre la masa ósea y pueden causar osteoporosis, mientras que el tratamiento con PEP tiene un efecto opuesto. El fosfato de poliestradiol parenteral sigue siendo un tratamiento potencial económico para el cáncer de próstata avanzado, pero se deben realizar más estudios para establecer su papel futuro, por ejemplo, combinando ácido acetilsalicílico para prevenir complicaciones cardiovasculares.
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