La terapia de privación de andrógenos ( ADT ), también llamada terapia de ablación androgénica o terapia de supresión androgénica , es una terapia antihormonal cuyo uso principal es en el tratamiento del cáncer de próstata . Las células del cáncer de próstata generalmente requieren hormonas andrógenas , como la testosterona , para crecer. La ADT reduce los niveles de hormonas andrógenas, con medicamentos o cirugía , para evitar que crezcan las células cancerosas de la próstata. [1] Los enfoques farmacéuticos incluyen antiandrógenos y castración química .
Varios estudios han concluido que la ADT ha demostrado beneficios en pacientes con enfermedad metastásica y como complemento de la radioterapia en pacientes con enfermedad localmente avanzada, así como en aquellos con enfermedad localizada desfavorable de riesgo intermedio o alto. Sin embargo, en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, la ADT no ha demostrado ninguna ventaja en la supervivencia, pero sí daños significativos, como impotencia, diabetes y pérdida ósea. [2] [3] [4] [5] [6]
La terapia también puede eliminar las células cancerosas al inducir la senescencia inducida por la privación de andrógenos . [7] Reducir los niveles de andrógenos o impedir que lleguen a las células del cáncer de próstata a menudo hace que el cáncer de próstata se reduzca o crezca más lentamente durante un tiempo. Sin embargo, este tratamiento debe combinarse con radioterapia (RT) [8] porque la ADT por sí sola no erradica el cáncer ; simplemente disminuye su agresividad. [9]
Consiste en extirpar los testículos , órgano donde se sintetizan los andrógenos , del paciente con cáncer. Es el tratamiento más radical para acabar con la producción de andrógenos. Además es el más sencillo y económico. La principal desventaja es que la castración quirúrgica es un método permanente.
La síntesis de testosterona está mediada por una cadena de procesos que comienzan en el cerebro. Cuando el cuerpo detecta un nivel bajo de testosterona, el hipotálamo comienza a producir LHRH . LHRH activa la síntesis de LH (hormona luteinizante) dentro de la glándula pituitaria. La LH induce la síntesis de testosterona dentro de los testículos. [10] Hay dos medicamentos diferentes, agonistas y antagonistas de la LHRH, que reducen la cantidad de testosterona producida por los testículos. Actúan inhibiendo la formación de LH en la glándula pituitaria. Los agonistas de la LHRH producen un aumento repentino en los niveles de testosterona seguido de una gran caída, proceso llamado flare , mientras que los antagonistas de la LHRH disminuyen directamente la cantidad de testosterona. Los agonistas y antagonistas de la LHRH utilizados en la terapia de privación de andrógenos incluyen leuprorelina (leuprolida) , goserelina , triptorelina , histrelina , buserelina y degarelix .
Estos fármacos se inyectan debajo de la piel consiguiendo el mismo resultado que la castración quirúrgica . Se puede preferir la castración química a la castración quirúrgica [ cita necesaria ] ya que mantiene los testículos intactos.
Las glándulas suprarrenales fueron descubiertas como otro centro de producción de andrógenos incluso después de un proceso de castración. Por lo tanto, se desarrolló un tratamiento complementario que utiliza antiandrógenos para bloquear la capacidad del cuerpo para utilizar los andrógenos. Las células de la próstata contienen un receptor de andrógenos (AR), que cuando es estimulado por andrógenos como la testosterona, promueve el crecimiento y mantiene la diferenciación prostática. Sin embargo, estas señales que favorecen el crecimiento pueden resultar problemáticas cuando se producen en una célula cancerosa. Los antiandrógenos pueden ingresar a las células e impedir la unión de la testosterona a las proteínas receptoras, debido a su mayor afinidad por el receptor de andrógenos.
Recientemente se han desarrollado nuevos antiandrógenos que apuntan a la síntesis de testosterona ( acetato de abiraterona y seviteronel ) o a la translocación nuclear AR ( enzalutamida , apalutamida y darolutamida ), así como terapias combinadas ( galeterona ) y pueden funcionar para atacar mejor las células que responden a los andrógenos en combinación con TDA. [11] Pero estos también pueden tener papeles negativos y adversos en el desarrollo del CRPC .
Efectos sobre la sexualidad de los hombres
La sexualidad masculina normal parece depender de patrones hormonales muy específicos y complicados que no se comprenden del todo. [12] Un estudio sugiere que la ADT puede alterar el equilibrio hormonal necesario para la actividad sexual masculina. A medida que los hombres envejecen, los niveles de testosterona disminuyen aproximadamente un 1% al año después de los 30 años; sin embargo, es importante determinar si los niveles bajos de testosterona se deben al envejecimiento normal o a una enfermedad como el hipogonadismo. [13] La testosterona juega un papel importante en el funcionamiento sexual; por lo tanto, la disminución natural de los niveles de testosterona puede provocar una reducción del funcionamiento sexual normal. Una mayor disminución de la testosterona sérica puede tener un impacto negativo en la función sexual normal, provocando una disminución de la calidad de vida. [14]
La disfunción eréctil no es infrecuente después de una prostatectomía radical y los hombres que se someten a ADT además de esto probablemente muestren una mayor disminución en su capacidad para tener relaciones sexuales con penetración, así como en su deseo de hacerlo. [13] Un estudio que analiza las diferencias entre el uso de GnRH-A (y un supresor de andrógenos) o una orquiectomía informa diferencias en el interés sexual, la experiencia de erecciones y la prevalencia de participación en la actividad sexual. Los hombres que no reportaron interés sexual aumentaron del 27,6 % al 63,6 % después de la orquiectomía, y del 31,7 % al 58,0 % después de la GnRH-A; los hombres que no experimentaron erecciones aumentaron del 35,0% al 78,6%; y los hombres que no informaron haber tenido actividad sexual aumentaron del 47,9% al 82,8% después de la orquiectomía y del 45,0% al 80,2%. [14] Este estudio sugiere que la GnRH-A y la orquiectomía tuvieron efectos similares en el funcionamiento sexual. Un círculo vicioso por el cual la reducción de los niveles de testosterona conduce a una disminución de la actividad sexual, lo que a su vez hace que los niveles de testosterona libre y total disminuyan aún más. [12] Esto demuestra la importancia de los andrógenos para mantener las estructuras y funciones sexuales. [12] [15]
Efectos adversos
Aunque apuntar al eje de los andrógenos tiene un claro beneficio terapéutico, su eficacia es temporal, ya que las células del tumor de próstata se adaptan para sobrevivir y crecer. Se ha demostrado que la eliminación de andrógenos activa la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), la transdiferenciación neuroendocrina (NEtD) y los programas de genes similares a las células madre del cáncer . [dieciséis]
La EMT ha establecido funciones en la promoción de fenotipos biológicos asociados con la progresión tumoral (migración/invasión, supervivencia de células tumorales, propiedades similares a las de las células madre cancerosas, resistencia a la radiación y la quimioterapia) en múltiples tipos de cáncer humano.
La NEtD en el cáncer de próstata se asocia con resistencia a la terapia, metástasis visceral y enfermedad agresiva.
Los fenotipos de células madre cancerosas están asociados con la recurrencia de la enfermedad, la metástasis y la supervivencia celular en circulación como células tumorales circulantes .
Por tanto, la activación de estos programas mediante la inhibición del eje andrógeno proporciona un mecanismo mediante el cual las células tumorales pueden adaptarse para promover la recurrencia y progresión de la enfermedad. [11]
La orquiectomía, los análogos de la LHRH y los antagonistas de la LHRH pueden causar efectos secundarios similares, debido a cambios en los niveles de las hormonas sexuales (testosterona). [17]
Se ha desarrollado un programa para que los pacientes y sus parejas reconozcan y controlen los efectos secundarios más graves de la terapia de privación de andrógenos. Un programa se basa en el libro de 2014 "Terapia de privación de andrógenos: una guía esencial para pacientes con cáncer de próstata y sus seres queridos", que cuenta con el respaldo de la Asociación Canadiense de Urología. [18]
Estudios recientes han demostrado que la ADT puede aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer o demencia. [19] El aumento del riesgo puede estar asociado con la duración de la ADT. [20] Si bien algunos estudios informan una disminución en ciertas áreas de la función cognitiva, como las habilidades espaciales , la atención y la memoria verbal asociadas con la ADT, la evidencia en su conjunto sigue siendo contradictoria. [21] [22] [23] Las intervenciones preventivas útiles pueden incluir la interacción social , el ejercicio físico y una " dieta mediterránea ", entre otras. [21] Existe un pequeño riesgo adicional de arritmias cardíacas.
^ Perlmutter y Lepor (2007). "Terapia de privación de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado". Reverendo Urol . 9 (Suplemento 1): T3–8. PMC 1831539 . PMID 17387371.
^ "El cáncer de próstata es el foco de dos estudios, comentario". JAMA Medicina Interna, Comunicados de prensa . 14 de julio de 2014.
^ Grace L. Lu-Yao; Peter C. Albertsen; Dirk F. Moore; et al. (septiembre de 2014). "Resultados de supervivencia a quince años después de la terapia primaria de privación de andrógenos para el cáncer de próstata localizado". Pasante JAMA. Med . 174 (9): 1460-1467. doi :10.1001/jamainternmed.2014.3028. PMC 5499229 . PMID 25023796.
^ Quoc-Dien Trinh; Deborah Schrag (septiembre de 2014). "Medir la eficacia de la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata en la población de Medicare. Los datos adecuados no son lo mismo ni son enemigos de los datos perfectos". Pasante JAMA. Med . 174 (9): 1468–9. doi :10.1001/jamainternmed.2014.1107. PMID 25023522.
^ Karen E. Hoffman; Jiangong Niu; Yu Shen; et al. (septiembre de 2014). "Variación de los médicos en el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo: un estudio de cohorte poblacional". Pasante JAMA. Med . 174 (9): 1450–9. doi :10.1001/jamainternmed.2014.3021. PMC 4372187 . PMID 25023650.
^ ANAHAD O'CONNOR (14 de julio de 2014). "Un estudio descuenta la terapia con testosterona para el cáncer de próstata temprano". New York Times . Hay muchos efectos secundarios asociados con esta terapia, y realmente poca evidencia que respalde su uso", afirmó la Dra. Grace L. Lu-Yao, investigadora del Instituto del Cáncer Rutgers de Nueva Jersey y autora principal del informe, publicado el lunes en JAMA Internal Medicine "Yo diría que para la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado, esta no es una buena opción.
^ Burton, Dominick GA; Giribaldi, María G.; Muñoz, Anisleidys; Halvorsen, Katherine; Patel, Asmita; Jordá, Mercé; Pérez-Estable, Carlos; Rai, Priyamvada; Agoulnik, Irina U. (27 de junio de 2013). Agoulnik, Irina U. (ed.). "La senescencia inducida por la privación de andrógenos promueve el crecimiento de células cancerosas de próstata refractarias a los andrógenos". MÁS UNO . 8 (6): e68003. Código Bib : 2013PLoSO...868003B. doi : 10.1371/journal.pone.0068003 . PMC 3695935 . PMID 23840802.
^ Warde, Padraig; Masón, Malcolm; Ding, Keyue; Kirkbride, Peter; Brundage, Michael; Cowan, Richard; Gospodarowicz, María; Lijadoras, Karen; Kostashuk, Edmundo; Swanson, Greg; Barbero, Jim; Hiltz, Andrea; Parmar, Mahesh KB; Sathya, Jinka; Anderson, Juan; Hayter, Charles; Hetherington, John; Sydes, Mateo R.; Parulekar, Wendy; para los investigadores del NCIC CTG PR.3/MRC UK PR07 (2011). "Terapia combinada de privación de andrógenos y radioterapia para el cáncer de próstata localmente avanzado: un ensayo aleatorizado de fase 3". La lanceta . 378 (9809): S2104–2111. doi :10.1016/s0140-6736(11)61095-7. PMC 3243932 . PMID 22056152.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )"Terapia combinada de privación de andrógenos y radioterapia para el cáncer de próstata localmente avanzado: fase 3 aleatorizada"
^ Ciencia diaria
^ Guía sobre el cáncer de próstata
^ ab Nouri, M; Más bien, E; Stylianou, N; Nelson, CC; Hollier, BG; Williams, ED (2014). "Plasticidad mesenquimatosa epitelial inducida por terapia dirigida a andrógenos y transdiferenciación neuroendocrina en el cáncer de próstata: una oportunidad de intervención". Oncol frontal . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . PMC 4274903 . PMID 25566507.
^ abc Mazzola, CR; Mulhall, JP (2012). "Impacto de la terapia de privación de andrógenos en la función sexual". Revista asiática de andrología . 14 (2): 198–203. doi :10.1038/aja.2011.106. PMC 3735098 . PMID 22231298.
^ ab (2012). Terapia con testosterona: ¿clave para la vitalidad masculina? Obtenido de: http://www.mayoclinic.com/health/testosterone-therapy/MC00030
^ "Deficiencia de testosterona" . Consultado el 5 de mayo de 2015 .
^ Nouri M, Caradec J, Lubik AA, Li N, Hollier BG, Takhar M, Altimirano-Dimas M, Chen M, Roshan-Moniri M, Butler M, Lehman M, Bishop J, Truong S, Huang SC, Cochrane D, Cox M, Collins C, Gleave M, Erho N, Alshalafa M, Davicioni E, Nelson C, Gregory-Evans S, Karnes RJ, Jenkins RB, Klein EA, Buttyan R (enero de 2017). "Reprogramación del desarrollo inducida por la terapia de células de cáncer de próstata y resistencia adquirida a la terapia". Oncoobjetivo . 8 (12): 18949–18967. doi :10.18632/oncotarget.14850. PMC 5386661 . PMID 28145883.
^ Resumen de Medline
^ VIDA en ADT
^ Javadevappa, Ravishankar; Chhatre, Sumedha; Malkowicz, Bruce; Parikh, Ravi; Guzzo, Thomas; Vino, Alan (3 de julio de 2019). "Asociación entre el uso de la terapia de privación de andrógenos y el diagnóstico de demencia en hombres con cáncer de próstata". Red JAMA abierta . 20192 (7): e196562. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2019.6562. PMC 6613289 . PMID 31268539.
^ Nead, Kevin T.; Gaskin, Greg; Chester, Cariada; Swisher-McClure, Samuel; Dudley, Joel T.; Leeper, Nicolás J.; Shah, Nigam H. (20 de febrero de 2016). "Terapia de privación de andrógenos y riesgo futuro de enfermedad de Alzheimer". Revista de Oncología Clínica . 34 (6): 566–571. doi :10.1200/JCO.2015.63.6266. ISSN 1527-7755. PMC 5070576 . PMID 26644522.
^ ab Cherrier, Monique M.; Higano, Celestia S. (1 de febrero de 2020). "Impacto de la terapia de privación de andrógenos sobre el estado de ánimo, la cognición y el riesgo de EA". Oncología urológica: seminarios e investigaciones originales . 38 (2): 53–61. doi : 10.1016/j.urolonc.2019.01.021 . ISSN 1078-1439. PMID 30862408.
^ Jamadar, Rhoda J; Inviernos, María J; Maki, Pauline M (marzo de 2012). "Cambios cognitivos asociados a la ADT: una revisión de la literatura". Revista asiática de andrología . 14 (2): 232–238. doi :10.1038/aja.2011.107. ISSN 1008-682X. PMC 3735092 . PMID 22343495.
^ McHugh, Deaglan J.; Raíz, James C.; Nelson, Christian J.; Morris, Michael J. (1 de abril de 2018). "Terapia de privación de andrógenos, demencia y disfunción cognitiva en hombres con cáncer de próstata: ¿cuánto humo y cuánto fuego?". Cáncer . 124 (7): 1326-1334. doi :10.1002/cncr.31153. ISSN 0008-543X. PMC 5885282 . PMID 29338083. Para el deterioro cognitivo, aunque los autores ofrecen una justificación biológicamente sólida para el desarrollo del deterioro cognitivo con la ADT, muchos de los estudios son pequeños, metodológicamente defectuosos, pero provocan hipótesis. No forman un cuerpo de trabajo que pueda respaldar de forma independiente una conclusión o un cambio en la práctica.
