Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , náuseas, vómitos, dolor abdominal y un mayor riesgo de quemaduras solares . [1] No se recomienda su uso durante el embarazo. [1] Al igual que otros agentes de la clase de las tetraciclinas, retarda o mata las bacterias al inhibir la producción de proteínas. [1] [4] Mata la malaria al atacar un orgánulo plástido , el apicoplasto . [5] [6]
Indicaciones específicas para bacterias Gram negativas.
Cuando las pruebas bacteriológicas indican una susceptibilidad adecuada al fármaco, se puede utilizar doxiciclina para tratar estas infecciones causadas por bacterias gramnegativas : [28] [29]
Infecciones del tracto respiratorio y del tracto urinario causadas por especies de Klebsiella . [28] [29]
Indicaciones específicas para bacterias Gram positivas.
Algunas bacterias Gram positivas han desarrollado resistencia a la doxiciclina. Hasta el 44% de las muestras de Streptococcus pyogenes y hasta el 74% de las muestras de S. faecalis han desarrollado resistencia al grupo de antibióticos de las tetraciclinas. Hasta el 57% de las cepas de P. acnes desarrollaron resistencia a la doxiciclina. [37] Cuando las pruebas bacteriológicas indican una susceptibilidad adecuada al fármaco, se puede utilizar doxiciclina para tratar estas infecciones causadas por bacterias grampositivas : [28] [29]
infecciones de las vías respiratorias superiores causadas por Streptococcus pneumoniae (anteriormente Diplococcus pneumoniae ), [28] [29]
Infecciones causadas por especies de Clostridium . [28] [29]
Uso como terapia complementaria.
La doxiciclina también se puede utilizar como terapia complementaria para el acné grave . [38] [28] [29]
La doxiciclina en dosis subantimicrobianas (SDD) se usa ampliamente como tratamiento complementario al raspado y alisado radicular para la periodontitis . Se observaron diferencias significativas para todos los parámetros clínicos investigados de periodontitis a favor del grupo de raspado y alisado radicular + SDD, donde los regímenes de dosificación de SDD son 20 mg dos veces al día durante tres meses en un metanálisis publicado en 2011. [39] También se utiliza SDD para tratar afecciones de la piel como el acné y la rosácea, [15] [40] [41] incluida la rosácea ocular. [42] En la rosácea ocular, el período de tratamiento es de 2 a 3 meses. Después de suspender la doxiciclina, pueden ocurrir recurrencias dentro de los tres meses; por lo tanto, muchos estudios recomiendan una reducción gradual o un tratamiento con una dosis más baja durante un período de tiempo más largo. [42]
La doxiciclina se utiliza como tratamiento complementario para la amebiasis intestinal aguda. [43]
La doxiciclina también se usa como terapia complementaria para el chancroide. [43]
Como profilaxis contra las infecciones de transmisión sexual.
Además de usarse para tratar algunas infecciones de transmisión sexual, la doxiciclina también se puede usar como medida preventiva, es decir, como profilaxis post-exposición (a menudo denominada "doxyPEP"). Tres ensayos controlados aleatorios han demostrado eficacia en la prevención de la sífilis y la clamidia, y en menor medida de la gonorrea, en hombres homosexuales y bisexuales, así como en mujeres trans. [44] Un estudio realizado con mujeres heterosexuales en Kenia no tuvo éxito, probablemente debido a la mala adherencia. [45] El uso apropiado de doxiciclina de esta manera está respaldado por directrices de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. [46] y la Sociedad Australasia de Medicina del VIH. [47] A la rápida adopción de "doxyPEP" entre hombres homosexuales y bisexuales en San Francisco se le atribuye la reducción de la incidencia de clamidia y sífilis en 2023. [48]
Usar en combinación
El tratamiento de primera línea para la brucelosis es una combinación de doxiciclina y estreptomicina y el de segunda línea es una combinación de doxiciclina y rifampicina (rifampicina). [49]
Antipalúdico
La doxiciclina es activa contra los estadios eritrocíticos de Plasmodium falciparum pero no contra los gametocitos de P. falciparum . [50] Se utiliza para prevenir la malaria . [51] No se recomienda solo para el tratamiento inicial de la malaria, incluso cuando el parásito es sensible a la doxiciclina, porque el efecto antipalúdico de la doxiciclina se retrasa. [52]
La doxiciclina bloquea la producción de proteínas en el apicoplasto (un orgánulo ) de P. falciparum ; dicho bloqueo produce dos efectos principales: altera la capacidad del parásito para producir ácidos grasos, que son esenciales para su crecimiento, y perjudica la producción de hemo, un cofactor. . Estos efectos ocurren al final del ciclo de vida del parásito, cuando se encuentra en la etapa sanguínea, lo que causa los síntomas de la malaria. [53] Al bloquear procesos importantes en el parásito, la doxiciclina inhibe el crecimiento y previene la multiplicación de P. falciparum . No mata directamente a los organismos vivos de P. falciparum , pero crea condiciones que impiden su crecimiento y replicación. [54]
Las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) establecen que la combinación de doxiciclina con artesunato o quinina se puede utilizar para el tratamiento de la malaria no complicada debida a P. falciparum o después del tratamiento intravenoso de la malaria grave. [55]
La doxiciclina se ha utilizado con éxito para tratar infecciones de transmisión sexual, respiratorias y oftálmicas. Los géneros patógenos representativos incluyen Chlamydia , Streptococcus , Ureaplasma , Mycoplasma y otros. Lo siguiente representa datos de susceptibilidad a la concentración inhibitoria mínima para algunos microorganismos de importancia médica. [58]
La doxiciclina también se utiliza para la escleroterapia en malformaciones vasculares de flujo lento, concretamente malformaciones venosas y linfáticas, así como en linfoceles postoperatorios . [59]
Rutas de administracion
La doxiciclina se puede administrar por vía oral o intravenosa. [1]
La combinación de doxiciclina con lácteos, antiácidos, suplementos de calcio, productos de hierro, laxantes que contienen magnesio o secuestradores de ácidos biliares no es intrínsecamente peligrosa, pero cualquiera de estos alimentos y suplementos puede disminuir la absorción de doxiciclina. [60] [61]
La doxiciclina tiene una alta biodisponibilidad oral, ya que se absorbe casi por completo en el estómago y la parte proximal del intestino delgado. [15] A diferencia de otras tetraciclinas, su absorción no se ve afectada significativamente por la ingesta de alimentos o lácteos. [15] Sin embargo, la coadministración de productos lácteos reduce la concentración sérica de doxiciclina en un 20%. [15] La absorción de doxiciclina también es inhibida por cationes divalentes y trivalentes, como hierro, bismuto, aluminio, calcio y magnesio. [15] La doxiciclina forma complejos inestables con iones metálicos en el ambiente gástrico ácido, que se disocian en el intestino delgado, permitiendo que el fármaco se absorba. Sin embargo, parte de la doxiciclina permanece formando complejos con iones metálicos en el duodeno, lo que produce una ligera disminución de la absorción. [15]
La FDA clasifica la doxiciclina como un medicamento de clase D durante el embarazo. La doxiciclina pasa a la leche materna . [62] Otros antibióticos de tetraciclina están contraindicados durante el embarazo y hasta los ocho años de edad, debido al potencial de alterar el desarrollo de huesos y dientes. [63] Incluyen una clase de advertencia sobre las manchas de los dientes y la disminución del desarrollo del esmalte dental en niños expuestos a tetraciclinas en el útero, durante la lactancia o durante la niñez temprana. [64] Sin embargo, la FDA ha reconocido que el riesgo real de tinción dental de los dientes primarios no está determinado específicamente para la doxiciclina. La mejor evidencia disponible indica que la doxiciclina tiene poco o ningún efecto sobre la hipoplasia del esmalte dental o sobre la tinción de los dientes y los CDC recomiendan el uso de doxiciclina para el tratamiento de la fiebre Q y también para las enfermedades por rickettsias transmitidas por garrapatas en niños pequeños y otros abogan por su uso en malaria. [sesenta y cinco]
Efectos adversos
Los efectos adversos son similares a los de otros miembros del grupo de antibióticos de tetraciclina . La doxiciclina puede causar malestar gastrointestinal. [66] [67] La doxiciclina oral puede causar esofagitis por pastillas , particularmente cuando se ingiere sin el líquido adecuado o por personas con dificultad para tragar o movilidad reducida. [68] La doxiciclina tiene menos probabilidades que otros antibióticos de causar colitis por Clostridium difficile . [69]
Se ha informado que entre el 7,3% y el 21,2% de las personas que toman doxiciclina para la profilaxis de la malaria presentan una erupción eritematosa en partes del cuerpo expuestas al sol. Un estudio examinó la tolerabilidad de varios regímenes profilácticos contra la malaria y encontró que la doxiciclina no causaba un porcentaje significativamente mayor de todos los eventos cutáneos (fotosensibilidad no especificada) en comparación con otros antipalúdicos. La erupción desaparece al suspender el medicamento. [70]
A diferencia de otros miembros del grupo de las tetraciclinas, puede usarse en personas con insuficiencia renal. [71]
Anteriormente, se creía que la doxiciclina perjudicaba la eficacia de muchos tipos de anticonceptivos hormonales debido a la inducción del CYP450 . Las investigaciones no han demostrado una pérdida significativa de eficacia en los anticonceptivos orales al usar la mayoría de los antibióticos de tetraciclina (incluida la doxiciclina), aunque muchos médicos todavía recomiendan el uso de anticonceptivos de barrera para las personas que toman el medicamento para prevenir embarazos no deseados. [74] [71] [75]
Farmacología
La doxiciclina, al igual que otros antibióticos de tetraciclina, es bacteriostática . Actúa impidiendo que las bacterias se reproduzcan mediante la inhibición de la síntesis de proteínas. [76]
La doxiciclina es altamente lipófila, por lo que puede ingresar fácilmente a las células, lo que significa que el fármaco se absorbe fácilmente después de la administración oral y tiene un gran volumen de distribución. También puede reabsorberse en los túbulos renales y el tracto gastrointestinal debido a su alta lipofilicidad, lo que le confiere una vida media de eliminación larga, y también se evita que se acumule en los riñones de pacientes con insuficiencia renal debido a la excreción compensatoria en heces . [67] [77] Los complejos de doxiciclina e iones metálicos son inestables a pH ácido, por lo tanto, ingresa más doxiciclina al duodeno para su absorción que los compuestos de tetraciclina anteriores. Además, los alimentos tienen menos efecto sobre la absorción que sobre la absorción de fármacos anteriores, y las concentraciones séricas de doxiciclina se reducen en aproximadamente un 20% en las comidas de prueba, en comparación con un 50% en el caso de la tetraciclina. [78]
Mecanismo de acción
La doxiciclina es un antibiótico bacteriostático de amplio espectro . Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas uniéndose a la subunidad ribosómica 30S, que sólo se encuentra en las bacterias. [66] [77] Esto evita la unión del ARN de transferencia al ARN mensajero en la subunidad ribosómica, lo que significa que no se pueden agregar aminoácidos a las cadenas polipeptídicas y no se pueden producir nuevas proteínas. Esto detiene el crecimiento bacteriano, dándole tiempo al sistema inmunológico para matar y eliminar las bacterias. [79]
Farmacocinética
La sustancia se absorbe casi por completo en la parte superior del intestino delgado . Alcanza concentraciones más altas en el plasma sanguíneo después de una o dos horas y tiene una alta tasa de unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 80 a 90%. La doxiciclina penetra en casi todos los tejidos y fluidos corporales . Se encuentran concentraciones muy elevadas en la vesícula biliar , el hígado, los riñones, los pulmones, la leche materna, los huesos y los genitales; bajos en saliva, humor acuoso , líquido cefalorraquídeo (LCR) y especialmente en meninges inflamadas . [60] [80] [81] En comparación, el antibiótico tetraciclina minociclina penetra significativamente mejor en el LCR y las meninges. [82]
El metabolismo de la doxiciclina es insignificante. Se excreta activamente en el intestino (en parte a través de la vesícula biliar, en parte directamente desde los vasos sanguíneos), donde una parte se inactiva formando quelatos . Alrededor del 40% se elimina a través de los riñones, mucho menos en personas con enfermedad renal terminal . La vida media biológica es de 18 a 22 horas (16 ± 6 horas según otra fuente [80] ) en personas sanas, un poco más larga en aquellas con enfermedad renal terminal y significativamente más larga en aquellas con enfermedad hepática . [60] [80] [81]
Química
Se informa que las tetraciclinas caducadas o las tetraciclinas que se dejan reposar a un pH inferior a 2 son nefrotóxicas debido a la formación de un producto de degradación, la anhidro-4-epitetraciclina [83] [84] que causa el síndrome de Fanconi . [85] En el caso de la doxiciclina, la ausencia de un grupo hidroxilo en C-6 previene la formación del compuesto nefrotóxico. [84] Sin embargo, las tetraciclinas y la propia doxiciclina deben tomarse con precaución en pacientes con lesión renal, ya que pueden empeorar la azotemia debido a sus efectos catabólicos. [85]
Después de que la penicilina revolucionara el tratamiento de las infecciones bacterianas en la Segunda Guerra Mundial, muchas empresas químicas se lanzaron al campo del descubrimiento de antibióticos mediante la bioprospección . American Cyanamid fue uno de ellos, y a finales de la década de 1940 los químicos descubrieron la clortetraciclina , el primer miembro de la clase de antibióticos de las tetraciclinas . [4] Poco después, los científicos de Pfizer descubrieron la oxitetraciclina y la lanzaron al mercado. Ambos compuestos, al igual que la penicilina, eran productos naturales y se creía comúnmente que la naturaleza los había perfeccionado y que cambios químicos adicionales sólo podían degradar su eficacia. Los científicos de Pfizer dirigidos por Lloyd Conover modificaron estos compuestos, lo que llevó a la invención de la propia tetraciclina , el primer antibiótico semisintético. El grupo de Charlie Stephens en Pfizer trabajó en otros análogos y creó uno con una estabilidad y eficacia farmacológica muy mejoradas: la doxiciclina. Fue desarrollado clínicamente a principios de la década de 1960 y aprobado por la FDA en 1967. [4]
A medida que su patente estaba a punto de expirar a principios de la década de 1970, la patente se convirtió en objeto de una demanda entre Pfizer e International Rectifier [86] que no se resolvió hasta 1983; en ese momento era el caso de patentes litigado más grande en la historia de Estados Unidos. [87] En lugar de un pago en efectivo por la infracción, Pfizer tomó los negocios veterinarios y de aditivos alimentarios de la filial de International Rectifier, Rachelle Laboratories. [87]
En enero de 2013, la FDA informó sobre la escasez de algunas, pero no todas, formas de doxiciclina "causada por una mayor demanda y problemas de fabricación". [88] Las empresas involucradas incluyeron un importante fabricante de genéricos anónimo que cesó su producción en febrero de 2013, Teva (que cesó su producción en mayo de 2013), Mylan , Actavis y Hikma Pharmaceuticals . [89] [90] La escasez llegó en un momento particularmente malo, ya que al mismo tiempo también había escasez de un antibiótico alternativo, la tetraciclina. [91] El precio de mercado de la doxiciclina aumentó drásticamente en los Estados Unidos en 2013 y principios de 2014 (de $ 20 a más de $ 1800 por un frasco de 500 tabletas), [92] [93] [94] antes de disminuir nuevamente. [95] [96]
sociedad y Cultura
La doxiciclina está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas. [97] La doxiciclina está disponible como medicamento genérico. [1] [10]
Algunos estudios muestran a la doxiciclina como un agente potencial que posee propiedades antiinflamatorias que actúan inhibiendo citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y metaloproteinasas de matriz (MMP) al tiempo que aumentan la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina-10 (IL-10). Las citocinas son pequeñas proteínas secretadas por las células inmunitarias y desempeñan un papel clave en la respuesta inmunitaria. Algunos estudios sugieren que la doxiciclina puede suprimir la activación de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB), que es responsable de regular positivamente varios mediadores inflamatorios en varias células, incluidas las neuronas ; por lo tanto, se estudia como un agente potencial para el tratamiento de la neuroinflamación . [100] [101] [102]
Una posible explicación de las propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina es su inhibición de las metaloproteinasas de la matriz (MMP), que son un grupo de proteasas conocidas por regular el recambio de la matriz extracelular (ECM) y, por lo tanto, se sugiere que son importantes en el proceso de varias enfermedades asociadas. con remodelación tisular e inflamación. [103] [104] [105] [106] Se ha demostrado que la doxiciclina inhibe las MMP, incluida la matrilisina (MMP7), al interactuar con el átomo estructural de zinc y/o los átomos de calcio dentro del centro metálico estructural de la proteína. [107] [108] [109]
La doxiciclina se usa para tratar el acné vulgar y la rosácea . [110] [111] [15] Sin embargo, no hay una comprensión clara de qué contribuye más: las propiedades bacteriostáticas de la doxiciclina, que afectan a las bacterias (como Propionibacterium acnes [15] ) en la superficie de las glándulas sebáceas incluso en dosis más bajas llamadas "submicrobiano" [112] [113] o "subantimicrobiano", [114] [115] [116] [15] o si los efectos antiinflamatorios de la doxiciclina, que reducen la inflamación en el acné vulgar y la rosácea , incluida la rosácea ocular , [42] contribuyen más a su eficacia terapéutica frente a estas afecciones cutáneas. [117] La doxiciclina en dosis subantimicrobianas (SDD) aún puede tener un efecto bacteriostático , especialmente cuando se toma durante períodos prolongados, como varios meses en el tratamiento del acné y la rosácea. [118] Si bien se cree que el SDD tiene efectos antiinflamatorios en lugar de efectos únicamente antibacterianos, se demostró que el SDD funciona al reducir la inflamación asociada con el acné y la rosácea. Aún así, los mecanismos exactos aún no se han descubierto por completo. [119] Un mecanismo probable es la capacidad de la doxiciclina para disminuir la cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS). La inflamación en la rosácea puede estar asociada con una mayor producción de ROS por parte de las células inflamatorias; Estos ROS contribuyen a exacerbar los síntomas. La doxiciclina puede reducir los niveles de ROS e inducir actividad antioxidante porque elimina directamente los radicales hidroxilo y el oxígeno singlete , lo que ayuda a minimizar el daño tisular causado por afecciones altamente oxidativas e inflamatorias. [120] Los estudios han demostrado que SDD puede mejorar eficazmente los síntomas del acné y la rosácea, [121] probablemente sin inducir resistencia a los antibióticos . [122]
Los beneficios duales de la doxiciclina como antibacteriano y antiinflamatorio la convierten en una opción de tratamiento útil para enfermedades que involucran inflamación no solo de la piel , como la rosácea y el acné, sino también en afecciones como la osteoartritis o la periodontitis . [123] Sin embargo, los resultados actuales no son concluyentes y es necesario mejorar la evidencia de las propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina, considerando informes contradictorios de modelos animales hasta el momento. [124] [125] [126] La doxiciclina se ha estudiado en diversos trastornos inmunológicos, incluida la artritis reumatoide , el lupus y la periodontitis . [127] En estas afecciones, se ha investigado la doxiciclina para determinar los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que podrían ser beneficiosos en el tratamiento de estas afecciones. Sin embargo, todavía es necesario llegar a una conclusión sólida. [128] [129] [130] [131]
La doxiciclina también se estudia por sus propiedades neuroprotectoras asociadas con mecanismos antioxidantes , antiapoptóticos y antiinflamatorios. En este contexto, es importante señalar que la doxiciclina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica . Varios estudios han demostrado que la doxiciclina inhibe la neurodegeneración dopaminérgica mediante la regulación positiva de proteínas axonales y sinápticas . [132] [133] La degeneración axonal y la pérdida sináptica son eventos clave en las primeras etapas de la neurodegeneración y preceden a la muerte neuronal en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP). Por tanto, la regeneración de la red axonal y sináptica podría ser beneficiosa en la EP. [134] Se ha demostrado que la doxiciclina imita la señalización del factor de crecimiento nervioso (NGF) en las células PC12 . Sin embargo, se desconoce la implicación de este mecanismo en el efecto neuroprotector de la doxiciclina. La doxiciclina también se estudia para revertir los cambios inflamatorios relacionados con la depresión . [115] Si bien hay algunas investigaciones sobre el uso de doxiciclina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , los resultados son mixtos. [115] [135] [136]
Después de que un ensayo a gran escala no mostró ningún beneficio del uso de doxiciclina en el tratamiento de la COVID-19 , el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido actualizó sus directrices para no recomendar el medicamento para el tratamiento de la COVID-19. [137] [138] Se esperaba que la doxiciclina poseyera propiedades antiinflamatorias que podrían disminuir la tormenta de citoquinas asociada con una infección por SARS-CoV-2 , pero los ensayos no demostraron el beneficio esperado. [139] Los investigadores también creían que la doxiciclina posee efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que podrían reducir la producción de citocinas en el COVID-19, pero estos supuestos efectos no lograron mejorar el resultado del tratamiento con el COVID-19. [140] [141]
reactivo de investigación
La doxiciclina y otros miembros de la clase de antibióticos de las tetraciclinas se utilizan a menudo como reactivos de investigación en experimentos de investigación biomédica in vitro e in vivo que involucran bacterias, así como en experimentos en células y organismos eucariotas con sistemas de expresión de proteínas inducibles que utilizan activación transcripcional controlada por tetraciclina . El mecanismo de acción del efecto antibacteriano de las tetraciclinas se basa en alterar la traducción de proteínas en las bacterias, dañando así la capacidad de los microbios para crecer y repararse; sin embargo, la traducción de proteínas también se altera en las mitocondrias eucariotas , lo que altera el metabolismo y produce efectos que pueden confundir los resultados experimentales. [142] [143] La doxiciclina también se usa en la activación transcripcional controlada por tetraciclina "tet-on" ( expresión genética activada por doxiciclina) y "tet-off" (expresión genética inactivada por doxiciclina) para regular la expresión transgénica en organismos y cultivos celulares. . [144] La doxiciclina es más estable que la tetraciclina para este propósito. [144] En dosis subantimicrobianas, la doxiciclina es un inhibidor de las metaloproteasas de la matriz y se ha utilizado en varios sistemas experimentales para este fin, como por ejemplo para las erosiones corneales recurrentes y recalcitrantes . [145]
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enlaces externos
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