Las tetraciclinas son un grupo de compuestos antibióticos de amplio espectro que tienen una estructura básica común y se aíslan directamente de varias especies de bacterias Streptomyces o se producen de forma semisintética a partir de esos compuestos aislados. [1] Las moléculas de tetraciclina comprenden un núcleo tetracíclico lineal fusionado (anillos denominados A, B, C y D) al que están unidos una variedad de grupos funcionales . [2] Las tetraciclinas reciben el nombre de sus cuatro ("tetra-") anillos de hidrocarburos ("-cicl-") derivación ("-ine"). Se definen como una subclase de policétidos , que tienen un esqueleto de octahidrotetraceno-2-carboxamida y se conocen como derivados de naftaceno carboxamida policíclica. [3] Si bien todas las tetraciclinas tienen una estructura común, se diferencian entre sí por la presencia de grupos cloro , metilo e hidroxilo . Estas modificaciones no cambian su amplia actividad antibacteriana, pero sí afectan propiedades farmacológicas como la vida media y la unión a proteínas en el suero . [1]
Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940 y mostraron actividad contra una amplia gama de microorganismos , incluidas bacterias grampositivas y gramnegativas , clamidiotas , micoplasmatos , rickettsias y parásitos protozoarios . [2] La tetraciclina en sí se descubrió más tarde que la clortetraciclina y la oxitetraciclina , pero todavía se considera el compuesto original a efectos de nomenclatura. [4] Las tetraciclinas se encuentran entre las clases de antibióticos más baratas disponibles y se han utilizado ampliamente en la profilaxis y el tratamiento de infecciones humanas y animales, así como en niveles subterapéuticos en la alimentación animal como promotores del crecimiento. [2]
Las tetraciclinas son inhibidores del crecimiento ( bacteriostáticos ) en lugar de asesinos del agente infeccioso ( bactericidas ) y sólo son eficaces contra microorganismos en multiplicación. [1] Son de acción corta y se difunden pasivamente a través de canales de porinas en la membrana bacteriana. Inhiben la síntesis de proteínas uniéndose reversiblemente a la subunidad ribosómica 30S bacteriana e impidiendo que el aminoacil ARNt se una al sitio A del ribosoma. También se unen hasta cierto punto a la subunidad ribosomal bacteriana 50S y pueden alterar la membrana citoplasmática provocando que los componentes intracelulares se escapen de las células bacterianas.
Todas las tetraciclinas tienen el mismo espectro antibacteriano, aunque existen diferencias en la sensibilidad de las especies a los tipos de tetraciclinas. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas tanto en células bacterianas como humanas. Las bacterias tienen un sistema que permite transportar las tetraciclinas al interior de la célula, mientras que las células humanas no. Por lo tanto, las células humanas se libran de los efectos de la tetraciclina sobre la síntesis de proteínas. [1]
Las tetraciclinas conservan un papel importante en la medicina , aunque su utilidad se ha reducido con la aparición de resistencia a los antibióticos . [2] Las tetraciclinas siguen siendo el tratamiento de elección para algunas indicaciones específicas. [2] Debido a que no toda la tetraciclina administrada por vía oral se absorbe en el tracto gastrointestinal , la población bacteriana del intestino puede volverse resistente a las tetraciclinas, lo que resulta en un crecimiento excesivo de organismos resistentes. Se cree que el uso generalizado de tetraciclinas contribuyó a un aumento en el número de organismos resistentes a las tetraciclinas, lo que a su vez hizo que ciertas infecciones fueran más resistentes al tratamiento. [1] La resistencia a las tetraciclinas a menudo se debe a la adquisición de nuevos genes, que codifican el eflujo de tetraciclinas dependiente de energía o una proteína que protege los ribosomas bacterianos de la acción de las tetraciclinas. Además, un número limitado de bacterias adquieren resistencia a las tetraciclinas mediante mutaciones. [2] [5]
Las tetraciclinas se utilizan generalmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, del tracto respiratorio y de los intestinos y también se utilizan en el tratamiento de la clamidia , especialmente en pacientes alérgicos a los β-lactámicos y macrólidos ; sin embargo, su uso para estas indicaciones es menos popular que antes debido al desarrollo generalizado de resistencia en los organismos causantes. [6] [7] Las tetraciclinas se utilizan ampliamente en el tratamiento del acné y la rosácea moderadamente graves ( tetraciclina , oxitetraciclina , doxiciclina o minociclina ). [8] Las bacterias anaeróbicas no son tan susceptibles a las tetraciclinas como las bacterias aeróbicas. [9] La doxiciclina también se utiliza como tratamiento profiláctico para la infección por Bacillus anthracis ( ántrax ) y es eficaz contra Yersinia pestis , el agente infeccioso de la peste bubónica . También se utiliza para el tratamiento y profilaxis de la malaria , así como para el tratamiento de la elefantitis filariasis . [10] Las tetraciclinas siguen siendo el tratamiento de elección para las infecciones causadas por clamidia ( tracoma , psitacosis , salpingitis , uretritis e infección por L. venereum ), rickettsia ( tifus , fiebre maculosa de las Montañas Rocosas ), brucelosis e infecciones por espiroquetas ( enfermedad de Lyme / borreliosis y sífilis) . ). [2] También se utilizan en medicina veterinaria . [2] Pueden desempeñar un papel en la reducción de la duración y la gravedad del cólera , aunque la resistencia a los medicamentos está aumentando [11] y se cuestiona su efecto sobre la mortalidad general. [12]
Los efectos secundarios de las tetraciclinas no son comunes, pero cabe destacar la fototoxicidad . Aumenta el riesgo de sufrir quemaduras solares al exponerse a la luz del sol u otras fuentes. Esto puede ser de particular importancia para quienes planean tomarse vacaciones con doxiciclina a largo plazo como profilaxis contra la malaria. Pueden causar malestar estomacal o intestinal y, en raras ocasiones, reacciones alérgicas. En muy raras ocasiones, los dolores de cabeza intensos y los problemas de visión pueden ser signos de una peligrosa hipertensión intracraneal secundaria , también conocida como hipertensión intracraneal idiopática . Las tetraciclinas son teratógenos debido a la probabilidad de provocar decoloración de los dientes en el feto a medida que se desarrollan en la infancia. Por este mismo motivo, las tetraciclinas están contraindicadas para su uso en niños menores de 8 años. Algunos adultos también experimentan decoloración de los dientes (tono gris suave) después del uso. Sin embargo, su uso es seguro durante las primeras 18 semanas de embarazo. [13] [14] Algunos pacientes que toman tetraciclinas requieren supervisión médica porque pueden causar esteatosis y toxicidad hepática . [15] [16] [17]
Las personas con insuficiencia hepática deben utilizar las tetraciclinas con precaución. Además, debido a que las moléculas son solubles en agua, pueden empeorar la insuficiencia renal (esto no ocurre con los agentes liposolubles doxiciclina y minociclina ). Pueden aumentar la debilidad muscular en la miastenia gravis y exacerbar el lupus eritematoso sistémico . Los antiácidos que contienen aluminio y calcio reducen la absorción de todas las tetraciclinas, y los productos lácteos reducen en gran medida la absorción de todas las tetraciclinas, excepto la minociclina . Los productos de degradación de las tetraciclinas son tóxicos y pueden causar el síndrome de Fanconi , una enfermedad potencialmente mortal que afecta la función tubular proximal de las nefronas del riñón. Las recetas de estos medicamentos deben descartarse una vez caducadas porque pueden provocar hepatotoxicidad. Alguna vez se creyó que los antibióticos de tetraciclina perjudicaban la eficacia de muchos tipos de anticonceptivos hormonales . Investigaciones recientes no han demostrado una pérdida significativa de eficacia en los anticonceptivos orales mientras se usan la mayoría de las tetraciclinas. A pesar de estos estudios, muchos médicos todavía recomiendan el uso de anticonceptivos de barrera a las personas que toman tetraciclinas para prevenir embarazos no deseados. [18] [19] [20]
Se debe evitar el uso de tetraciclina en mujeres embarazadas o lactantes y en niños con dientes en desarrollo porque puede provocar manchas permanentes (dientes de color amarillo grisáceo oscuro con una banda horizontal más oscura que atraviesa las filas superior e inferior de dientes) y posiblemente afectar el crecimiento de dientes y huesos. El uso durante las primeras 12 semanas de embarazo no parece aumentar el riesgo de sufrir defectos de nacimiento importantes. [21] Puede haber un pequeño aumento en el riesgo de defectos congénitos menores, como una hernia inguinal , pero el número de informes es demasiado pequeño para estar seguro de si realmente existe algún riesgo. [21] En la preparación de tetraciclina, se debe considerar la estabilidad para evitar la formación de epianhidrotetraciclinas tóxicas. [ cita necesaria ]
Los antibióticos de tetraciclina son inhibidores de la síntesis de proteínas . [22] Inhiben el inicio de la traducción de diversas formas uniéndose a la subunidad ribosómica 30S , que está formada por ARNr 16S y 21 proteínas. Inhiben la unión del aminoacil-ARNt al complejo de traducción del ARNm . Algunos estudios han demostrado que las tetraciclinas pueden unirse a los ARNr 16S y 23S. [23] También se ha descubierto que las tetraciclinas inhiben las metaloproteinasas de la matriz . Este mecanismo no aumenta sus efectos antibióticos, pero ha llevado a una extensa investigación sobre tetraciclinas o CMT químicamente modificadas (como la inciclinida ) para el tratamiento de la rosácea , el acné , la diabetes y varios tipos de neoplasias . [24] [25] [26] Se ha demostrado que las tetraciclinas no solo son activas contra un amplio espectro de bacterias, sino también contra virus, protozoos que carecen de mitocondrias y algunas afecciones no infecciosas. La unión de las tetraciclinas al ARNbc (ARN bicatenario) celular puede ser una explicación de su amplia gama de efectos. También se puede atribuir a la naturaleza de las vías de síntesis de proteínas ribosómicas entre las bacterias. [23] En septiembre de 2007 se anunció que la inciclinida era ineficaz para la rosácea. [27] Varios ensayos han examinado las tetraciclinas modificadas y no modificadas para el tratamiento de cánceres humanos; de ellos, se lograron resultados muy prometedores con CMT-3 para pacientes con sarcoma de Kaposi . [28]
Las tetraciclinas están compuestas por un esqueleto rígido de 4 anillos fusionados. [2] La estructura de anillos de las tetraciclinas se divide en una región superior modificable y una región inferior no modificable. [29] [30] Una tetraciclina activa requiere un fenol C10 así como una subestructura ceto-enol C11-C12 en conjugación con un grupo 12a-OH y una subestructura diceto C1-C3. [2] [30] [29] La eliminación del grupo dimetilamina en C4 reduce la actividad antibacteriana. [30] [29] El reemplazo del grupo carboxilamina en C2 da como resultado una actividad antibacteriana reducida, pero es posible agregar sustituyentes al nitrógeno de la amida para obtener análogos más solubles como el profármaco limeciclina . [2] La tetraciclina más simple con actividad antibacteriana mensurable es la 6-desoxi-6-desmetiltetraciclina y su estructura a menudo se considera el farmacóforo mínimo para la clase de antibióticos tetraciclos. [2] [31] C5-C9 se puede modificar para producir derivados con actividad antibacteriana variable. [30] [29]
Las células pueden volverse resistentes a la tetraciclina mediante la inactivación enzimática de la tetraciclina, el eflujo , la protección ribosómica, [2] la permeabilidad reducida y la mutación de los ribosomas. [5]
La inactivación es el tipo más raro de resistencia, [32] donde la oxidorreductasa dependiente de NADPH , una clase de antibiótico destructasa, modifica el antibiótico tetraciclina en su punto débil oxidativo, lo que lleva a una inactivación del antibiótico tetraciclina. Por ejemplo, la oxireductasa realiza una modificación en el sitio C11a de la oxitetraciclina. Tanto la quelación de Mg 2+ como la unión a ribosomas son necesarias para la actividad biológica de la oxitetraciclina y la modificación atenúa la unión, lo que lleva a la inactivación del antibiótico oxitetraciclina. [5]
En el mecanismo de reacción más común, el eflujo, [23] varios genes de resistencia codifican una proteína de membrana que bombea activamente tetraciclina fuera de la célula mediante el intercambio de un protón por un complejo catiónico de tetraciclina. Este intercambio conduce a una concentración citoplásmica reducida de tetraciclina. [33]
En la protección ribosómica, un gen de resistencia codifica una proteína que puede tener varios efectos, dependiendo del gen que se transfiera. [34] Se han encontrado doce clases de genes/proteínas de protección ribosómica. [35]
Los posibles mecanismos de acción de estas proteínas protectoras incluyen:
Cuando se ingieren, generalmente se recomienda tomar las tetraciclinas de acción corta, más solubles en agua (tetraciclina simple, clortetraciclina, oxitetraciclina , demeclociclina y metaciclina ) con un vaso lleno de agua, ya sea dos horas después de comer o dos horas antes de comer. Esto se debe en parte a que la mayoría de las tetraciclinas se unen a los alimentos y también fácilmente al magnesio , aluminio , hierro y calcio , lo que reduce su capacidad de ser completamente absorbidas por el cuerpo. Se deben evitar los productos lácteos, los antiácidos y las preparaciones que contengan hierro cerca del momento de tomar el medicamento. Se producen excepciones parciales a estas reglas para la doxiciclina y la minociclina , que se pueden tomar con alimentos (aunque no con suplementos de hierro, antiácidos o calcio). La minociclina se puede tomar con productos lácteos porque no quela el calcio tan fácilmente, aunque los productos lácteos disminuyen ligeramente la absorción de minociclina. [39]
La historia de las tetraciclinas implica las contribuciones colectivas de miles de investigadores, científicos, médicos y ejecutivos de empresas dedicados. Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940, se reportaron por primera vez en la literatura científica en 1948 y exhibieron actividad contra una amplia gama de microorganismos. Los primeros miembros del grupo de las tetraciclinas que se describieron fueron la clortetraciclina y la oxitetraciclina. [2] [40] La clortetraciclina (aureomicina) fue descubierta por primera vez como un producto común en 1945 e inicialmente respaldada en 1948 [41] por Benjamin Minge Duggar , un profesor emérito de botánica de 73 años empleado por American Cyanamid – Lederle Laboratories, bajo el liderazgo de Yellapragada Subbarow . Duggar obtuvo la sustancia de una muestra de suelo de Missouri, una bacteria de color dorado, parecida a un hongo, que habita en el suelo llamada Streptomyces aureofaciens . [42] Casi al mismo tiempo que Lederle descubrió la aureomicina, Pfizer estaba recorriendo el mundo en busca de nuevos antibióticos. Se recolectaron muestras de suelo de selvas, desiertos, cimas de montañas y océanos. Pero finalmente la oxitetraciclina (terramicina) fue aislada en 1949 por Alexander Finlay a partir de una muestra de suelo recogida en los terrenos de una fábrica en Terre Haute, Indiana. [43] Proviene de una bacteria del suelo similar llamada Streptomyces rimosus. [44] Desde el principio, la terramicina fue una molécula envuelta en controversia. Fue el tema de la primera campaña de marketing masivo de una empresa farmacéutica moderna. Pfizer publicitó intensamente el medicamento en revistas médicas y finalmente gastó el doble en marketing de lo que gastó en descubrir y desarrollar la terramicina. Aún así, convirtió a Pfizer , entonces una pequeña empresa, en un gigante farmacéutico. [43] El grupo Pfizer , dirigido por Francis A. Hochstein, en colaboración con Robert Burns Woodward, determinó la estructura de la oxitetraciclina , lo que permitió a Lloyd H. Conover producir con éxito la tetraciclina como producto sintético. [45] En 1955, Conover descubrió que la hidrogenólisis de la aureomicina da un producto descloro que es tan activo como el producto original. Esto demostró por primera vez que los antibióticos modificados químicamente podrían tener actividad biológica. En unos pocos años, varias tetraciclinas semisintéticas habían entrado en el mercado y ahora la mayoría de los descubrimientos de antibióticos se refieren a nuevos derivados activos de compuestos más antiguos. [43]Posteriormente se identificaron otras tetraciclinas, ya sea como moléculas naturales, por ejemplo, tetraciclina de S. aureofaciens, S. rimosus y S. viridofaciens y dimetilclortetraciclina de S. aureofaciens, o como productos de enfoques semisintéticos, por ejemplo, metaciclina, doxiciclina, y minociclina. [2] [41]
La investigación realizada por el antropólogo George J. Armelagos y su equipo en la Universidad de Emory demostró que los antiguos nubios del período posmeroítico (alrededor del 350 d. C.) tenían depósitos de tetraciclina en sus huesos, detectables mediante análisis de secciones transversales con luz ultravioleta : los depósitos son fluorescentes, al igual que los modernos. Armelagos sugirió que esto se debía a la ingestión de la antigua cerveza local (muy parecida a la cerveza egipcia [46] ), elaborada a partir de granos almacenados contaminados. [47]
Las tetraciclinas se destacaron por su actividad antibacteriana de amplio espectro y se comercializaron con éxito clínico desde finales de los años cuarenta hasta principios de los cincuenta. Los análogos semisintéticos de segunda generación y los compuestos más recientes de tercera generación muestran la evolución continua de la plataforma de tetraciclina hacia derivados con mayor potencia y eficacia contra bacterias resistentes a la tetraciclina, con propiedades farmacocinéticas y químicas mejoradas. [40] Poco después de la introducción de la terapia con tetraciclina, se identificó el primer patógeno bacteriano resistente a la tetraciclina. Desde entonces, se han seguido identificando patógenos bacterianos resistentes a la tetraciclina, lo que limita la eficacia de la tetraciclina en el tratamiento de enfermedades bacterianas. [48]
Las glicilciclinas y las fluorociclinas son nuevas clases de antibióticos derivados de la tetraciclina. [49] [50] [48] Estos análogos de tetraciclina están diseñados específicamente para superar dos mecanismos comunes de resistencia a la tetraciclina, a saber, la resistencia mediada por bombas de eflujo adquiridas y/o protección ribosómica. En 2005, se introdujo la tigeciclina , el primer miembro de un nuevo subgrupo de tetraciclinas llamado glicilciclinas, para tratar infecciones resistentes a otros antimicrobianos. [51] Aunque está relacionado estructuralmente con la minociclina , las alteraciones de la molécula dieron como resultado su espectro de actividad ampliado y una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia en comparación con otros antibióticos de tetraciclina. Al igual que la minociclina , la tigeciclina se une al ribosoma bacteriano 30S, bloqueando la entrada del ARN de transferencia. En última instancia, esto previene la síntesis de proteínas y, por lo tanto, inhibe el crecimiento bacteriano. Sin embargo, la adición de un grupo N,N,-dimetilglicilamido en la posición 9 de la molécula de minociclina aumenta la afinidad de la tigeciclina por el objetivo ribosómico hasta 5 veces en comparación con la minociclina o la tetraciclina . Esto permite un espectro ampliado de actividad y una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia. [48] Si bien la tigeciclina fue la primera tetraciclina aprobada en más de 20 años, otras versiones más nuevas de tetraciclinas se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos. [52]
Los miembros de la clase de antibióticos de las tetraciclinas se utilizan a menudo como reactivos de investigación en experimentos de investigación biomédica in vitro e in vivo que involucran bacterias, así como en experimentos en células y organismos eucariotas con sistemas de expresión de proteínas inducibles que utilizan activación transcripcional controlada por tetraciclina . [61] El mecanismo de acción del efecto antibacteriano de las tetraciclinas se basa en alterar la traducción de proteínas en las bacterias, dañando así la capacidad de los microbios para crecer y repararse; sin embargo, la traducción de proteínas también se ve alterada en las mitocondrias eucariotas , lo que produce efectos que pueden confundir los resultados experimentales. [62] [63] Puede usarse como biomarcador artificial en la vida silvestre para verificar si los animales salvajes están consumiendo un cebo que contiene una vacuna o un medicamento. Dado que es fluorescente y se une al calcio , se puede utilizar una lámpara ultravioleta para comprobar si se encuentra en un diente extraído de un animal. Por ejemplo, se utilizó para comprobar la absorción de cebos de vacuna antirrábica oral por parte de mapaches en Estados Unidos. Sin embargo, se trata de un procedimiento invasivo para el animal y que requiere mucho trabajo para el investigador. Por lo tanto, se prefieren otros tintes como la rodamina B que se puede detectar en el cabello y los bigotes. [64]
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