La nicotina es un alcaloide producido naturalmente en la familia de plantas solanáceas (más predominantemente en el tabaco y Duboisia hopwoodii ) [9] y se usa ampliamente con fines recreativos como estimulante y ansiolítico . Como fármaco farmacéutico , se utiliza para dejar de fumar para aliviar los síntomas de abstinencia . [10] [7] [11] [12] La nicotina actúa como un agonista del receptor en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), [13] [14] [15] excepto en dos subunidades del receptor nicotínico ( nAChRα9 y nAChRα10 ) donde actúa como un antagonista del receptor . [13]
La nicotina constituye aproximadamente entre el 0,6 y el 3,0 % del peso seco del tabaco. [16] La nicotina también está presente en concentraciones de ppb en plantas comestibles de la familia Solanaceae , incluidas las patatas , los tomates y las berenjenas , [17] aunque las fuentes no están de acuerdo sobre si esto tiene algún significado biológico para los consumidores humanos. [17] Funciona como una toxina antiherbívora ; en consecuencia, la nicotina se utilizó ampliamente como insecticida en el pasado, [18] [19] y los neonicotinoides (estructuralmente similares a la nicotina), como el imidacloprid , son algunos de los insecticidas más eficaces y ampliamente utilizados.
La nicotina es altamente adictiva . [20] [21] [22] Las formas de liberación lenta (chicles y parches, cuando se usan correctamente) pueden ser menos adictivas y ayudar a dejar de fumar. [23] [24] [25] [26] La investigación animal sugiere que los inhibidores de la monoaminooxidasa presentes en el humo del tabaco pueden mejorar las propiedades adictivas de la nicotina. [27] [28] Un cigarrillo promedio produce alrededor de 2 mg de nicotina absorbida. [29] El límite de dosis inferior estimado para desenlaces fatales es de 500 a 1000 mg de nicotina ingerida para un adulto (6,5 a 13 mg/kg). [27] [29] La adicción a la nicotina implica un comportamiento reforzado por la droga, uso compulsivo y recaída después de la abstinencia. [30] La dependencia de la nicotina implica tolerancia, sensibilización, [31] dependencia física , dependencia psicológica , [32] y puede causar angustia. [33] [34] Los síntomas de abstinencia de nicotina incluyen estado de ánimo deprimido, estrés, ansiedad, irritabilidad, dificultad para concentrarse y alteraciones del sueño. [2] Los síntomas de abstinencia de nicotina leves se pueden medir en fumadores sin restricciones, que experimentan estados de ánimo normales solo cuando sus niveles de nicotina en sangre alcanzan su punto máximo, con cada cigarrillo. [35] Al dejar de fumar, los síntomas de abstinencia empeoran bruscamente, para luego mejorar gradualmente hasta un estado normal. [35]
El uso de nicotina como herramienta para dejar de fumar tiene un buen historial de seguridad. [36] Los estudios en animales sugieren que la nicotina puede afectar negativamente al desarrollo cognitivo en la adolescencia, pero se discute la relevancia de estos hallazgos para el desarrollo del cerebro humano. [37] [27] En cantidades bajas, tiene un efecto analgésico leve. [38] Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer , "la nicotina no se considera generalmente un carcinógeno". [39] [40] El Cirujano General de los Estados Unidos indica que la evidencia es inadecuada para inferir la presencia o ausencia de una relación causal entre la exposición a la nicotina y el riesgo de cáncer. [41] Se ha demostrado que la nicotina produce defectos de nacimiento en humanos y se considera un teratógeno . [42] [43] Se desconoce la dosis letal media de nicotina en humanos. [44] Se sabe que las dosis altas causan intoxicación por nicotina , insuficiencia orgánica y muerte por parálisis de los músculos respiratorios, [41] [45] aunque las sobredosis graves o fatales son raras. [46]
El principal uso terapéutico de la nicotina es el tratamiento de la dependencia a la nicotina para eliminar el hábito de fumar y los daños que este produce a la salud. A los pacientes se les administran niveles controlados de nicotina a través de chicles , parches dérmicos , pastillas, inhaladores o aerosoles nasales para eliminar la dependencia. Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2018 encontró evidencia de alta calidad de que todas las formas actuales de terapia de reemplazo de nicotina (chicles, parches, pastillas, inhaladores y aerosoles nasales) aumentan las probabilidades de dejar de fumar con éxito en un 50-60% , independientemente del entorno. [47]
La combinación del uso del parche de nicotina con un sustituto de nicotina de acción más rápida, como chicle o aerosol, mejora las probabilidades de éxito del tratamiento. [48]
A diferencia de los productos recreativos de nicotina, que han sido diseñados para maximizar la probabilidad de adicción, los productos de reemplazo de nicotina (NRT) están diseñados para minimizar la adicción. [41] : 112 Cuanto más rápidamente se administra y se absorbe una dosis de nicotina, mayor es el riesgo de adicción. [33]
Investigador
Se están investigando ensayos clínicos sobre la nicotina por su posible beneficio en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , la demencia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la depresión . [49]
La nicotina puede atenuar parcialmente la activación sensorial y los déficits de atención asociados con la esquizofrenia . Según una investigación, se ha descubierto que el uso a corto plazo de nicotina mejora el tiempo de reacción y el estado de alerta de los sujetos en determinadas tareas. No se ha descubierto que la nicotina mejore los síntomas negativos , positivos u otros síntomas cognitivos de la esquizofrenia. [50]
La nicotina se ha utilizado como insecticida desde al menos 1690, en forma de extractos de tabaco [19] [51] [52] (aunque otros componentes del tabaco también parecen tener efectos pesticidas). [53] Los pesticidas de nicotina no han estado disponibles comercialmente en los EE. UU. desde 2014, [54] los pesticidas caseros están prohibidos en cultivos orgánicos, [55] y se recomienda precaución para los pequeños jardineros. [56] Los pesticidas de nicotina han estado prohibidos en la UE desde 2009. [57] Los alimentos se importan de países en los que se permiten pesticidas de nicotina, como China, pero los alimentos no pueden exceder los niveles máximos de nicotina. [57] [58] Los neonicotinoides , como el imidacloprid , que se derivan de la nicotina y son estructuralmente similares a ella, se usan ampliamente como pesticidas agrícolas y veterinarios a partir de 2016. [59] [51]
Los productos que contienen nicotina a veces se utilizan por los efectos de mejora del rendimiento de la nicotina en la cognición. [60] Un metaanálisis de 2010 de 41 estudios doble ciego controlados con placebo concluyó que la nicotina o el tabaquismo tenían efectos positivos significativos en aspectos de las habilidades motoras finas, la atención de alerta y orientación, y la memoria episódica y de trabajo. [61] Una revisión de 2015 señaló que la estimulación del receptor nicotínico α4β2 es responsable de ciertas mejoras en el rendimiento atencional; [62] entre los subtipos de receptores nicotínicos , la nicotina tiene la mayor afinidad de unión en el receptor α4β2 (k i = 1 nM ), que también es el objetivo biológico que media las propiedades adictivas de la nicotina . [63] La nicotina tiene posibles efectos beneficiosos, pero también tiene efectos paradójicos , que pueden deberse a la forma de U invertida de la curva dosis-respuesta o características farmacocinéticas . [64]
La nicotina se utiliza como droga recreativa . [65] Es ampliamente utilizada, altamente adictiva y difícil de suspender. [22] La nicotina a menudo se usa compulsivamente , [66] y la dependencia puede desarrollarse en cuestión de días. [66] [67] Los consumidores de drogas recreativas comúnmente usan nicotina por sus efectos que alteran el estado de ánimo. [33] Los productos recreativos de nicotina incluyen tabaco para masticar , puros , [68] cigarrillos , [68] cigarrillos electrónicos , [69] rapé , tabaco para pipa , [68] snus y bolsas de nicotina .
El alcohol infundido con nicotina se llama nicotini . [70]
El uso de nicotina para dejar de fumar tiene pocas contraindicaciones. [71]
Hasta el año 2014, no se sabe si la terapia de reemplazo de nicotina es eficaz para dejar de fumar en adolescentes. [72] Por lo tanto, no se recomienda a los adolescentes. [73] No es seguro usar nicotina durante el embarazo o la lactancia, aunque es más seguro que fumar. Por lo tanto, se debate la conveniencia de usar TRN durante el embarazo. [74] [75] [76]
Los ensayos aleatorizados y los estudios observacionales de terapia de reemplazo de nicotina en pacientes cardiovasculares no muestran un aumento en los eventos cardiovasculares adversos en comparación con aquellos tratados con placebo. [77] El uso de productos de nicotina durante el tratamiento del cáncer puede estar contraindicado, ya que la nicotina puede promover el crecimiento del tumor, pero se puede recomendar el uso temporal de TRN para dejar de fumar para la reducción de daños . [78]
La goma de mascar de nicotina está contraindicada en personas con enfermedad de la articulación temporomandibular . [79] Las personas con trastornos nasales crónicos y enfermedad reactiva grave de las vías respiratorias requieren precauciones adicionales al usar aerosoles nasales de nicotina. [73] La nicotina en cualquier forma está contraindicada en personas con hipersensibilidad conocida a la nicotina. [79] [73]
La nicotina está clasificada como un veneno, [81] [82] y es "extremadamente peligrosa". [83] Sin embargo, en las dosis que suelen utilizar los consumidores, presenta poco o ningún peligro para el usuario. [84] [85] [86] Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2018 enumera nueve eventos adversos principales relacionados con la terapia de reemplazo de nicotina: dolor de cabeza , mareos , aturdimiento , náuseas , vómitos , síntomas gastrointestinales, insomnio , sueños anormales , palpitaciones no isquémicas y dolor en el pecho, reacciones cutáneas, reacciones orales/nasales e hipo . [87] Muchos de estos también fueron comunes en el grupo placebo sin nicotina. [87] Las palpitaciones y el dolor en el pecho se consideraron "raros" y no hubo evidencia de un mayor número de problemas cardíacos graves en comparación con el grupo placebo, incluso en personas con enfermedad cardíaca establecida. [47] Los efectos secundarios comunes de la exposición a la nicotina se enumeran en la siguiente tabla. Los eventos adversos graves debidos al uso de la terapia de reemplazo de nicotina son extremadamente raros. [47] En cantidades bajas, tiene un efecto analgésico leve. [38] Sin embargo, en dosis suficientemente altas, la nicotina puede provocar náuseas, vómitos, diarrea , salivación , bradicardia y posiblemente convulsiones , hipoventilación y muerte. [88]
La nicotina reduce la cantidad de sueño REM (sueño de movimientos oculares rápidos ), sueño de ondas lentas (SWS) y el tiempo total de sueño en no fumadores sanos a los que se les administra nicotina a través de un parche transdérmico , y la reducción depende de la dosis . [92] Se ha descubierto que la intoxicación aguda por nicotina reduce significativamente el tiempo total de sueño y aumenta la latencia REM, la latencia de inicio del sueño y el tiempo de sueño de etapa 2 sin movimientos oculares rápidos (NREM). [92] [93] Los no fumadores depresivos experimentan mejoras en el estado de ánimo y el sueño con la administración de nicotina; sin embargo, la abstinencia posterior de nicotina tiene un efecto negativo tanto en el estado de ánimo como en el sueño. [94]
La nicotina ejerce varios efectos significativos sobre el sistema cardiovascular . Principalmente, estimula el sistema nervioso simpático , lo que lleva a la liberación de catecolaminas . Esta activación da como resultado un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , así como una mayor contractilidad miocárdica , lo que aumenta la carga de trabajo del corazón. Además, la nicotina causa vasoconstricción sistémica , incluida la constricción de las arterias coronarias, que puede reducir el flujo sanguíneo al corazón. La exposición prolongada a la nicotina puede perjudicar la función endotelial , lo que potencialmente contribuye a la aterosclerosis . Además, la nicotina se ha asociado con el desarrollo de arritmias cardíacas , particularmente en personas que ya tienen una enfermedad cardíaca subyacente. [95]
Los efectos de la nicotina pueden diferenciarse entre el uso a corto y largo plazo. El uso a corto plazo de nicotina, como el asociado con la terapia de reemplazo de nicotina (TRN) para dejar de fumar, parece plantear poco riesgo cardiovascular, incluso para pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas. Por el contrario, el uso a largo plazo de nicotina puede no acelerar la aterosclerosis, pero podría contribuir a eventos cardiovasculares agudos en aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente. Muchos efectos cardiovasculares graves tradicionalmente asociados con el tabaquismo pueden no ser atribuibles únicamente a la nicotina en sí. El humo del cigarrillo contiene muchas otras sustancias potencialmente cardiotóxicas, incluidos el monóxido de carbono y los gases oxidantes. [95]
Una revisión de 2016 sobre la toxicidad cardiovascular de la nicotina concluyó: "Basándonos en los conocimientos actuales, creemos que los riesgos cardiovasculares de la nicotina del uso de cigarrillos electrónicos en personas sin enfermedades cardiovasculares son bastante bajos. Nos preocupa que la nicotina de los cigarrillos electrónicos pueda suponer algún riesgo para los usuarios con enfermedades cardiovasculares". [95]
Una revisión Cochrane de 2018 encontró que, en casos raros, la terapia de reemplazo de nicotina puede causar dolor torácico no isquémico (es decir, dolor torácico que no está relacionado con un ataque cardíaco ) y palpitaciones cardíacas , pero no aumenta la incidencia de eventos adversos cardíacos graves (es decir, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardíaca ) en relación con los controles. [47]
A corto plazo, la nicotina provoca un aumento transitorio de la presión arterial . A largo plazo, los estudios epidemiológicos muestran generalmente un aumento de la presión arterial y de la hipertensión entre los consumidores de nicotina. [95]
La nicotina es altamente adictiva pero paradójicamente tiene una propiedad de refuerzo bastante débil en comparación con otras drogas de abuso en varios animales. [21] [22] [98] [99] Su adicción depende de cómo se administra y también depende de la forma en que se usa la nicotina. [25] La investigación animal sugiere que los inhibidores de la monoaminooxidasa , el acetaldehído [99] [100] y otros componentes del humo del tabaco pueden aumentar su adicción. [27] [28] La dependencia de la nicotina involucra aspectos tanto de dependencia psicológica como de dependencia física , ya que se ha demostrado que la interrupción del uso prolongado produce síntomas de abstinencia tanto afectivos (p. ej., ansiedad, irritabilidad, ansia, anhedonia ) como somáticos (disfunciones motoras leves como temblor ). [2] Los síntomas de abstinencia alcanzan su punto máximo en uno a tres días [101] y pueden persistir durante varias semanas. [102] Aunque otras drogas de dependencia pueden tener estados de abstinencia que duran 6 meses o más, esto no parece ocurrir con la abstinencia del cigarrillo. [103]
La interrupción normal del hábito entre cigarrillos, en fumadores sin restricciones, causa síntomas de abstinencia de nicotina leves pero mensurables. [35] Estos incluyen un estado de ánimo levemente peor, estrés, ansiedad, cognición y sueño, que vuelven brevemente a la normalidad con el siguiente cigarrillo. [35] Los fumadores tienen un estado de ánimo peor del que tendrían normalmente si no fueran dependientes de la nicotina; experimentan estados de ánimo normales solo inmediatamente después de fumar. [35] La dependencia de la nicotina se asocia con una mala calidad del sueño y una duración del sueño más corta entre los fumadores. [104] [105]
En los fumadores dependientes, la abstinencia provoca alteraciones de la memoria y la atención, y fumar durante la abstinencia devuelve estas capacidades cognitivas a los niveles previos a la abstinencia. [106] Los niveles cognitivos temporalmente aumentados de los fumadores después de inhalar humo se compensan con períodos de deterioro cognitivo durante la abstinencia de nicotina. [35] Por lo tanto, los niveles cognitivos diarios generales de los fumadores y los no fumadores son aproximadamente similares. [35]
La nicotina activa la vía mesolímbica e induce la expresión de ΔFosB a largo plazo (es decir, produce isoformas fosforiladas de ΔFosB ) en el núcleo accumbens cuando se inhala o se inyecta con frecuencia o en dosis altas, pero no necesariamente cuando se ingiere. [107] [108] [109] En consecuencia, la alta exposición diaria (posiblemente excluyendo la vía oral ) a la nicotina puede causar una sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens, lo que resulta en adicción a la nicotina. [107] [108]
Contrariamente a la creencia popular , la nicotina en sí no causa cáncer en los humanos, [40] [110] aunque no está claro si funciona como promotor de tumores a partir de 2012. [actualizar][ 111] Un informe de 2018 de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU. concluye que "si bien es biológicamente plausible que la nicotina pueda actuar como promotor de tumores, el conjunto de evidencia existente indica que es poco probable que esto se traduzca en un mayor riesgo de cáncer humano". [112]
Aunque la nicotina está clasificada como una sustancia no cancerígena, puede promover el crecimiento tumoral y la metástasis. Induce varios procesos que contribuyen a la progresión del cáncer, incluida la progresión del ciclo celular , la transición epitelial a mesenquimal , la migración , la invasión, la angiogénesis y la evasión de la apoptosis . [113] Estos efectos están mediados principalmente por los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), en particular el subtipo α7 y, en menor medida, los receptores β-adrenérgicos (β-AR). La activación de estos receptores desencadena varias cascadas de señalización cruciales en la biología del cáncer, en particular la vía MAPK/ERK , la vía PI3K/AKT y la señalización JAK-STAT . [113]
La nicotina promueve el desarrollo del cáncer de pulmón al mejorar la proliferación, la angiogénesis, la migración, la invasión y la transición epitelial-mesenquimal (EMT) a través de los nAChR, que están presentes en las células del cáncer de pulmón. [114] Además, la EMT inducida por la nicotina contribuye a la resistencia a los medicamentos en las células cancerosas. [115]
La nicotina del tabaco puede formar nitrosaminas cancerígenas específicas del tabaco a través de una reacción de nitrosación . Esto ocurre principalmente durante el curado y procesamiento del tabaco. Sin embargo, la nicotina en la boca y el estómago puede reaccionar para formar N-nitrosonornicotina , [116] un carcinógeno de tipo 1 conocido, [117] lo que sugiere que el consumo de formas de nicotina distintas del tabaco aún puede desempeñar un papel en la carcinogénesis. [118]
La nicotina causa daño al ADN en varios tipos de células humanas, según se desprende de ensayos de genotoxicidad como el ensayo del cometa , la prueba de micronúcleos con bloqueo de citocinesis y la prueba de aberraciones cromosómicas . En los seres humanos, este daño puede producirse en las células primarias de la glándula parótida , [119] los linfocitos [120] y las células del tracto respiratorio. [121]
Se ha demostrado que la nicotina produce defectos de nacimiento en algunas especies animales, pero no en otras; [43] en consecuencia, se considera un posible teratógeno en humanos. [43] En estudios con animales que dieron como resultado defectos de nacimiento, los investigadores encontraron que la nicotina afecta negativamente el desarrollo cerebral fetal y los resultados del embarazo; [43] [41] los efectos negativos en el desarrollo cerebral temprano están asociados con anomalías en el metabolismo cerebral y la función del sistema de neurotransmisores . [122] La nicotina atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna de las madres que fuman, así como de las madres que inhalan humo pasivo . [123]
La exposición a la nicotina en el útero es responsable de varias complicaciones del embarazo y el parto: las mujeres embarazadas que fuman tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal y los bebés expuestos a la nicotina en el útero tienden a tener un menor peso al nacer . [124] Un grupo de investigación de la Universidad McMaster observó en 2010 que las ratas expuestas a la nicotina en el útero (a través de una infusión parenteral) más adelante en la vida tenían afecciones que incluían diabetes tipo 2 , obesidad , hipertensión , defectos neuroconductuales, disfunción respiratoria e infertilidad . [125]
Es poco probable que una persona sufra una sobredosis de nicotina solo por fumar. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) declaró en 2013 que no existen preocupaciones de seguridad significativas asociadas con el uso de más de una forma de terapia de reemplazo de nicotina de venta libre (OTC) al mismo tiempo, o el uso de NRT de venta libre al mismo tiempo que otro producto que contiene nicotina, como los cigarrillos. [126] Se desconoce la dosis letal media de nicotina en humanos. [44] [29] Sin embargo, la nicotina tiene una toxicidad relativamente alta en comparación con muchos otros alcaloides como la cafeína , que tiene una LD 50 de 127 mg/kg cuando se administra a ratones. [127] En dosis suficientemente altas, se asocia con intoxicación por nicotina, [41] que, si bien es común en niños (en quienes los niveles venenosos y letales ocurren a dosis más bajas por kilogramo de peso corporal [38] ), rara vez resulta en morbilidad significativa o muerte. [43] El límite de dosis inferior estimado para desenlaces fatales es de 500 a 1000 mg de nicotina ingerida para un adulto (6,5 a 13 mg/kg). [27] [29]
Los síntomas iniciales de una sobredosis de nicotina suelen incluir náuseas , vómitos, diarrea, hipersalivación , dolor abdominal, taquicardia (frecuencia cardíaca rápida), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), dolor de cabeza, mareos, palidez (piel pálida), alteraciones auditivas o visuales y transpiración, seguidas poco después de una marcada bradicardia (frecuencia cardíaca lenta), bradipnea (respiración lenta) e hipotensión (presión arterial baja). [43] Una frecuencia respiratoria aumentada (es decir, taquipnea ) es uno de los signos principales de intoxicación por nicotina. [43] En dosis suficientemente altas, pueden producirse somnolencia (somnolencia o sueño), confusión , síncope (pérdida del conocimiento por desmayo), dificultad para respirar , debilidad marcada , convulsiones y coma . [8] [43] La intoxicación letal por nicotina produce rápidamente convulsiones y se cree que la muerte, que puede ocurrir en cuestión de minutos, se debe a una parálisis respiratoria . [43]
Hoy en día, la nicotina se usa con menos frecuencia en insecticidas agrícolas , que eran una fuente principal de intoxicación. Los casos más recientes de intoxicación parecen presentarse típicamente en forma de enfermedad del tabaco verde (GTS), [43] ingestión accidental de tabaco o productos de tabaco , o ingestión de plantas que contienen nicotina. [128] [129] [130] Las personas que cosechan o cultivan tabaco pueden experimentar GTS, un tipo de intoxicación por nicotina causada por la exposición dérmica a hojas de tabaco húmedas. Esto ocurre más comúnmente en recolectores de tabaco jóvenes e inexpertos que no consumen tabaco. [128] [131] Las personas pueden estar expuestas a la nicotina en el lugar de trabajo al inhalarla, absorberla por la piel, tragarla o contacto con los ojos. La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) ha establecido el límite legal ( límite de exposición permisible ) para la exposición a la nicotina en el lugar de trabajo en 0,5 mg/m3 de exposición cutánea durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional de los Estados Unidos (NIOSH) ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 0,5 mg/m 3 de exposición cutánea durante una jornada laboral de 8 horas. A niveles ambientales de 5 mg/m 3 , la nicotina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud . [132]
Tanto la nicotina como el humo del cigarrillo inducen la expresión de enzimas hepáticas (por ejemplo, ciertas proteínas del citocromo P450 ) que metabolizan los fármacos, lo que genera la posibilidad de alteraciones en el metabolismo de los fármacos . [79]
La nicotina actúa como un agonista del receptor en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), [13] [14] excepto en dos subunidades del receptor nicotínico ( nAChRα9 y nAChRα10 ) donde actúa como un antagonista del receptor . [13] Tal antagonismo produce una analgesia leve .
Al unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro, la nicotina provoca sus efectos psicoactivos y aumenta los niveles de varios neurotransmisores en varias estructuras cerebrales, actuando como una especie de "control de volumen". [133] [134] La nicotina tiene una mayor afinidad por los receptores nicotínicos en el cerebro que por los del músculo esquelético , aunque en dosis tóxicas puede inducir contracciones y parálisis respiratoria. [135] Se cree que la selectividad de la nicotina se debe a una diferencia particular de aminoácidos en estos subtipos de receptores. [136] La nicotina es inusual en comparación con la mayoría de las drogas, ya que su perfil cambia de estimulante a sedante con dosis crecientes , un fenómeno conocido como "paradoja de Nesbitt" en honor al médico que lo describió por primera vez en 1969. [137] [138] En dosis muy altas, amortigua la actividad neuronal . [139] La nicotina induce tanto estimulación conductual como ansiedad en animales. [8] Las investigaciones sobre el metabolito más predominante de la nicotina, la cotinina , sugieren que algunos de los efectos psicoactivos de la nicotina están mediados por la cotinina. [140]
La nicotina activa los receptores nicotínicos (particularmente los receptores nicotínicos α4β2 , pero también los α5 nAChR ) en las neuronas que inervan el área tegmental ventral y dentro de la vía mesolímbica , donde parece causar la liberación de dopamina . [141] [142] Esta liberación de dopamina inducida por la nicotina ocurre al menos parcialmente a través de la activación del enlace de recompensa colinérgico-dopaminérgico en el área tegmental ventral . [142] [143] La nicotina puede modular la tasa de disparo de las neuronas del área tegmental ventral. [143] Estas acciones son en gran parte responsables de los efectos fuertemente reforzadores de la nicotina, que a menudo ocurren en ausencia de euforia ; [141] sin embargo, la euforia leve por el uso de nicotina puede ocurrir en algunas personas. [141] El uso crónico de nicotina inhibe las histonas desacetilasas de clase I y II en el cuerpo estriado , donde este efecto juega un papel en la adicción a la nicotina. [144] [145]
La nicotina también activa el sistema nervioso simpático , [146] actuando a través de los nervios esplácnicos hacia la médula suprarrenal, estimulando la liberación de epinefrina. La acetilcolina liberada por las fibras simpáticas preganglionares de estos nervios actúa sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina, provocando la liberación de epinefrina (y norepinefrina) en el torrente sanguíneo .
Al unirse a los receptores nicotínicos de tipo ganglionar en la médula suprarrenal, la nicotina aumenta el flujo de adrenalina (epinefrina), una hormona estimulante y neurotransmisor. Al unirse a los receptores, provoca la despolarización celular y una afluencia de calcio a través de canales de calcio dependientes del voltaje. El calcio desencadena la exocitosis de los gránulos cromafines y, por lo tanto, la liberación de epinefrina (y norepinefrina) en el torrente sanguíneo . La liberación de epinefrina (adrenalina) provoca un aumento de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y la respiración , así como niveles más altos de glucosa en sangre . [147]
A medida que la nicotina ingresa al cuerpo, se distribuye rápidamente a través del torrente sanguíneo y cruza la barrera hematoencefálica, llegando al cerebro entre 10 y 20 segundos después de la inhalación. [149] La vida media de eliminación de la nicotina en el cuerpo es de alrededor de dos horas. [150] [151] La nicotina se excreta principalmente en la orina y las concentraciones urinarias varían según el caudal y el pH de la orina . [8]
La cantidad de nicotina que absorbe el cuerpo al fumar depende de muchos factores, como el tipo de tabaco, si se inhala el humo y si se utiliza un filtro. Sin embargo, se ha descubierto que la concentración de nicotina de cada producto individual tiene solo un efecto pequeño (4,4%) en la concentración de nicotina en sangre, [152] lo que sugiere que "la supuesta ventaja para la salud de cambiar a cigarrillos con menor contenido de alquitrán y nicotina puede verse contrarrestada en gran medida por la tendencia de los fumadores a compensarlo aumentando la inhalación".
La nicotina tiene una vida media de 1 a 2 horas. La cotinina es un metabolito activo de la nicotina que permanece en la sangre con una vida media de 18 a 20 horas, lo que facilita su análisis. [153]
La nicotina se metaboliza en el hígado por las enzimas del citocromo P450 (principalmente CYP2A6 , y también por CYP2B6 ) y FMO3 , que metaboliza selectivamente la ( S )-nicotina. Un metabolito principal es la cotinina . Otros metabolitos primarios incluyen el N -óxido de nicotina , la nornicotina, el ion isometonio de nicotina, la 2-hidroxinicotina y el glucurónido de nicotina. [154] En algunas condiciones, se pueden formar otras sustancias como la miosmina . [155] [156]
La glucuronidación y el metabolismo oxidativo de la nicotina a cotinina son inhibidos por el mentol , un aditivo de los cigarrillos mentolados , lo que aumenta la vida media de la nicotina in vivo . [157]
La nicotina disminuye el hambre y, como consecuencia, el consumo de alimentos, además de aumentar el gasto energético . [158] [159] La mayoría de las investigaciones muestran que la nicotina reduce el peso corporal, pero algunos investigadores han descubierto que la nicotina puede provocar un aumento de peso con determinados tipos de hábitos alimentarios en modelos animales. [159] El efecto de la nicotina sobre el peso parece ser el resultado de la estimulación de la nicotina de los receptores α3β4 nAChR ubicados en las neuronas POMC en el núcleo arqueado y, posteriormente, del sistema de melanocortina , especialmente los receptores de melanocortina-4 en las neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo, modulando así la inhibición de la alimentación. [143] [159] Las neuronas POMC son un precursor del sistema de melanocortina, un regulador crítico del peso corporal y del tejido periférico, como la piel y el cabello. [159]
La nicotina es un líquido oleoso higroscópico , incoloro [83] a amarillo-marrón, que es fácilmente soluble en alcohol, éter o éter de petróleo. Es miscible con agua en su forma de base de amina neutra entre 60 °C y 210 °C. Es una base nitrogenada dibásica , que tiene K b1 = 1 × 10 −6 , K b2 = 1 × 10 −11 . [161] Forma fácilmente sales de amonio con ácidos que generalmente son sólidos y solubles en agua. Su punto de inflamación es de 95 °C y su temperatura de autoignición es de 244 °C. [162] La nicotina es fácilmente volátil ( presión de vapor 5,5 Pa a 25 °C) [161] Al exponerse a la luz ultravioleta o a varios agentes oxidantes, la nicotina se convierte en óxido de nicotina, ácido nicotínico (niacina, vitamina B3) y metilamina . [163]
La nicotina es quiral y, por lo tanto, ópticamente activa , y tiene dos formas enantioméricas . La forma natural de la nicotina es levógira con una rotación específica de [α] D = -166,4° ((−)-nicotina). La forma dextrógira , (+)-nicotina, es fisiológicamente menos activa que la (−)-nicotina. La (−)-nicotina es más tóxica que la (+)-nicotina. [164] Las sales de (−)-nicotina suelen ser dextrógiras; esta conversión entre levógira y dextrógira tras la protonación es común entre los alcaloides. [163] Las sales de clorhidrato y sulfato se vuelven ópticamente inactivas si se calientan en un recipiente cerrado a más de 180 °C. [163] La anabasina es un isómero estructural de la nicotina, ya que ambos compuestos tienen la fórmula molecular C 10 H 14 N 2 .
La nicotina que se encuentra en el tabaco natural es principalmente (99%) el enantiómero S. [165] Por el contrario, los métodos sintéticos químicos más comunes para generar nicotina producen un producto que tiene proporciones aproximadamente iguales de los enantiómeros S y R. [166] Esto sugiere que la nicotina derivada del tabaco y la sintética se pueden determinar midiendo la proporción de los dos enantiómeros diferentes, aunque existen medios para ajustar los niveles relativos de los enantiómeros o realizar una síntesis que solo conduzca al enantiómero S. Hay datos limitados sobre los efectos fisiológicos relativos de estos dos enantiómeros, especialmente en personas. Sin embargo, los estudios hasta la fecha indican que la (S)-nicotina es más potente que la (R)-nicotina y la (S)-nicotina causa sensaciones o irritación más fuertes que la (R)-nicotina. Los estudios no han sido adecuados para determinar la adicción relativa de los dos enantiómeros en personas.
Los cigarrillos electrónicos Pod Mod utilizan nicotina en forma de nicotina protonada , en lugar de la nicotina de base libre que se encontraba en generaciones anteriores. [167]
La primera preparación de laboratorio de nicotina (como su racemato ) se describió en 1904. [168]
El material de partida fue un derivado de pirrol N-sustituido , que se calentó para convertirlo mediante un desplazamiento sigmatrópico [1,5] al isómero con un enlace de carbono entre los anillos de pirrol y piridina, seguido de metilación y reducción selectiva del anillo de pirrol utilizando estaño y ácido clorhídrico. [168] [169] Desde entonces se han publicado muchas otras síntesis de nicotina, tanto en forma racémica como quirales. [170]
La vía biosintética de la nicotina implica una reacción de acoplamiento entre las dos estructuras cíclicas que componen la nicotina. Los estudios metabólicos muestran que el anillo de piridina de la nicotina se deriva de la niacina (ácido nicotínico), mientras que la pirrolidina se deriva del catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio. [171] [172] La biosíntesis de las dos estructuras componentes se lleva a cabo a través de dos síntesis independientes, la vía del NAD para la niacina y la vía del tropano para el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio.
La vía del NAD en el género Nicotiana comienza con la oxidación del ácido aspártico en α-amino succinato por la aspartato oxidasa (AO). A esto le sigue una condensación con gliceraldehído-3-fosfato y una ciclización catalizada por la quinolinato sintasa (QS) para dar ácido quinolínico . A continuación, el ácido quinolínico reacciona con el pirofosfato de fosforribosil catalizado por la fosforribosil transferasa del ácido quinolínico (QPT) para formar el mononucleótido de niacina (NaMN). La reacción continúa ahora a través del ciclo de recuperación del NAD para producir niacina mediante la conversión de nicotinamida por la enzima nicotinamidasa . [ cita requerida ]
El catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio utilizado en la síntesis de nicotina es un intermediario en la síntesis de alcaloides derivados del tropano. La biosíntesis comienza con la descarboxilación de la ornitina por la ornitina descarboxilasa (ODC) para producir putrescina . La putrescina se convierte luego en N -metilputrescina a través de la metilación por SAM catalizada por la putrescina N -metiltransferasa (PMT). La N -metilputrescina luego sufre una desaminación en 4-metilaminobutanal por la enzima N -metilputrescina oxidasa (MPO), el 4-metilaminobutanal luego se cicla espontáneamente en el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio. [ cita requerida ]
El paso final en la síntesis de nicotina es el acoplamiento entre el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio y la niacina. Aunque los estudios concluyen que existe algún tipo de acoplamiento entre las estructuras de los dos componentes, el proceso y el mecanismo definitivos siguen sin determinarse. La teoría actual aceptada implica la conversión de niacina en 2,5-dihidropiridina a través del ácido 3,6-dihidronicotínico. El intermediario 2,5-dihidropiridina reaccionaría entonces con el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio para formar (−)-nicotina enantioméricamente pura. [173]
La nicotina se puede cuantificar en sangre, plasma u orina para confirmar un diagnóstico de envenenamiento o para facilitar una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de cotinina en orina o saliva se miden con frecuencia para fines de programas de detección médica previa al empleo y de seguros de salud. Es importante interpretar cuidadosamente los resultados, ya que la exposición pasiva al humo del cigarrillo puede resultar en una acumulación significativa de nicotina, seguida de la aparición de sus metabolitos en varios fluidos corporales. [174] [175] El uso de nicotina no está regulado en los programas deportivos competitivos. [176]
Los métodos para medir los dos enantiómeros son sencillos e incluyen cromatografía líquida en fase normal, [165] cromatografía líquida con una columna quiral. [177] Sin embargo, dado que se pueden utilizar métodos para alterar los dos enantiómeros, puede que no sea posible distinguir la nicotina derivada del tabaco de la sintética simplemente midiendo los niveles de los dos enantiómeros. Un nuevo enfoque utiliza la resonancia magnética nuclear de hidrógeno y deuterio para distinguir la nicotina derivada del tabaco de la sintética basándose en las diferencias entre los sustratos utilizados en la vía sintética natural realizada en la planta de tabaco y los sustratos más utilizados en la síntesis. [178] Otro enfoque mide el contenido de carbono-14 que también difiere entre el tabaco natural y el de laboratorio. [179] Estos métodos aún deben evaluarse y validarse por completo utilizando una amplia gama de muestras.
La nicotina es un metabolito secundario producido en una variedad de plantas de la familia Solanaceae , más notablemente en el tabaco Nicotiana tabacum , donde se puede encontrar en altas concentraciones de 0,5 a 7,5%. [180] La nicotina también se encuentra en las hojas de otras especies de tabaco, como Nicotiana rustica (en cantidades de 2-14%). La producción de nicotina es fuertemente inducida en respuesta a heridas como parte de una reacción dependiente del jasmonato . [181] Los insectos especialistas en tabaco, como el gusano cuerno del tabaco ( Manduca sexta ), tienen una serie de adaptaciones para la desintoxicación e incluso la reutilización adaptativa de la nicotina. [182] La nicotina también se encuentra en bajas concentraciones en el néctar de las plantas de tabaco, donde puede promover el cruzamiento al afectar el comportamiento de los polinizadores colibríes. [183]
La nicotina se encuentra en cantidades más pequeñas (que varían de 2 a 7 μg / kg , o 20 a 70 millonésimas de un por ciento del peso húmedo [17] ) en otras plantas solanáceas , incluidas algunas especies de cultivo como patatas , tomates , berenjenas y pimientos , [17] [184] así como en especies no cultivadas como Duboisia hopwoodii . [161] Las cantidades de nicotina en los tomates disminuyen sustancialmente a medida que la fruta madura. [17] Un informe de 1999 encontró que "en algunos artículos se sugiere que la contribución de la ingesta dietética de nicotina es significativa en comparación con la exposición al ETS [humo de tabaco ambiental] o al fumar activamente una pequeña cantidad de cigarrillos. Otros consideran que la ingesta dietética es insignificante a menos que se consuman cantidades excesivamente grandes de vegetales específicos". [17] La cantidad de nicotina ingerida por día es de aproximadamente 1,4 y 2,25 μg /día en el percentil 95. [17] Estas cifras pueden ser bajas debido a que no hay suficientes datos sobre la ingesta de alimentos. [17] Las concentraciones de nicotina en las verduras son difíciles de medir con precisión, ya que son muy bajas (en el rango de partes por mil millones). [185] La nicotina pura tiene un sabor "terrible". [83]
La nicotina fue aislada originalmente de la planta del tabaco en 1828 por los químicos Wilhelm Heinrich Posselt y Karl Ludwig Reimann de Alemania , quienes creían que era un veneno. [186] [187] Su fórmula química empírica fue descrita por Melsens en 1843, [188] su estructura fue descubierta por Adolf Pinner y Richard Wolffenstein en 1893, [189] [190] [191] [ aclaración necesaria ] y fue sintetizada por primera vez por Amé Pictet y A. Rotschy en 1904. [168] [192]
La nicotina recibe su nombre de la planta de tabaco Nicotiana tabacum , que a su vez recibe el nombre del embajador francés en Portugal , Jean Nicot de Villemain , quien envió tabaco y semillas a París en 1560, obsequiándolos al rey francés, [193] y promoviendo su uso medicinal. Se creía que fumar protegía contra las enfermedades, en particular la peste. [193]
El tabaco se introdujo en Europa en 1559 y, a finales del siglo XVII, ya no solo se utilizaba para fumar , sino también como insecticida . Después de la Segunda Guerra Mundial , se utilizaron más de 2500 toneladas de insecticida de nicotina en todo el mundo, pero en la década de 1980, el uso de insecticidas de nicotina había disminuido por debajo de las 200 toneladas. Esto se debió a la disponibilidad de otros insecticidas que son más baratos y menos dañinos para los mamíferos . [19]
El contenido de nicotina de los cigarrillos de marcas estadounidenses más populares ha aumentado con el tiempo, y un estudio encontró que hubo un aumento promedio de 1,78% por año entre los años 1998 y 2005. [194]
Aunque los métodos de producción de nicotina sintética existen desde hace décadas, [195] se creía que el costo de producir nicotina mediante síntesis de laboratorio era prohibitivo en comparación con la extracción de nicotina del tabaco. [196] Sin embargo, recientemente se empezó a encontrar nicotina sintética en diferentes marcas de cigarrillos electrónicos y bolsas orales y se la comercializó como "libre de tabaco". [197]
La FDA de los EE. UU. tiene la tarea de revisar los productos de tabaco, como los cigarrillos electrónicos, y determinar cuáles pueden autorizarse para la venta. En respuesta a la probabilidad de que la FDA no autorizara la comercialización de muchos cigarrillos electrónicos, las empresas de cigarrillos electrónicos comenzaron a comercializar productos que afirmaban contener nicotina que no estaban hechos ni derivados del tabaco, sino que contenían nicotina sintética y, por lo tanto, estarían fuera de la autoridad regulatoria del tabaco de la FDA. [198] De manera similar, también se introdujeron bolsas de nicotina que afirmaban contener nicotina no derivada del tabaco (sintética). El costo de la nicotina sintética ha disminuido a medida que aumentaba el mercado del producto. En marzo de 2022, el Congreso de los EE. UU. aprobó una ley (la Ley de Asignaciones Consolidadas de 2022 ) que amplió la autoridad regulatoria del tabaco de la FDA para incluir productos de tabaco que contienen nicotina de cualquier fuente, incluidos así los productos elaborados con nicotina sintética.
En Estados Unidos, los productos de nicotina y los productos de terapia de reemplazo de nicotina como Nicotrol solo están disponibles para personas mayores de 18 años; se requiere prueba de edad; no se venden en máquinas expendedoras ni en ninguna fuente donde no se pueda verificar la prueba de edad. A partir de 2019, la edad mínima para comprar tabaco en Estados Unidos es de 21 años a nivel federal. [199]
En la Unión Europea, la edad mínima para comprar productos con nicotina es de 18 años. Sin embargo, no existe un requisito de edad mínima para consumir tabaco o productos con nicotina. [200]
En el Reino Unido, el Reglamento sobre productos de tabaco y productos relacionados de 2016 implementó la directiva europea 2014/40/UE, modificada por el Reglamento sobre productos de tabaco y productos de inhalación de nicotina (modificación, etc.) (salida de la UE) de 2019 y el Reglamento sobre productos de tabaco y productos de inhalación de nicotina (modificación) (salida de la UE) de 2020. Además, otras regulaciones limitan la publicidad, la venta y la exhibición de productos de tabaco y otros productos que contienen nicotina para consumo humano. El gobierno de Sunak ha propuesto prohibir los vapeadores desechables para limitar el atractivo y la asequibilidad para los niños.
En algunas publicaciones antitabaco , el daño que causa el tabaquismo y la adicción a la nicotina se personifica en Nick O'Teen , representado como un humanoide con algún aspecto de un cigarrillo o una colilla de cigarrillo sobre él o su ropa y sombrero. [201] Nick O'Teen fue un villano que fue creado para el Consejo de Educación para la Salud. El personaje apareció en tres anuncios de servicio público animados antitabaco en los que intenta hacer que los niños se vuelvan adictos a los cigarrillos antes de ser frustrado por el personaje de DC Comics Superman . [201]
En los anuncios de la industria tabacalera de la década de 1980, y más tarde en la década de 2010, de la industria de los cigarrillos electrónicos, se comparó a menudo la nicotina con la cafeína, en un esfuerzo por reducir la estigmatización y la percepción pública de los riesgos asociados con el consumo de nicotina. [202]
Si bien la ingesta aguda/inicial de nicotina provoca la activación de los receptores neuronales de nicotina, el uso crónico de dosis bajas de nicotina conduce a la desensibilización de esos receptores (debido al desarrollo de tolerancia) y produce un efecto antidepresivo; las primeras investigaciones muestran que los parches de nicotina en dosis bajas podrían ser un tratamiento eficaz del trastorno depresivo mayor en no fumadores. [203]
Aunque fumar tabaco está asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer , [204] hay evidencia de que la nicotina en sí tiene el potencial de prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer. [205]
Fumar se asocia con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson; sin embargo, se desconoce si esto se debe a que las personas con centros de recompensa dopaminérgicos cerebrales más sanos (el área del cerebro afectada por el Parkinson) tienen más probabilidades de disfrutar de fumar y, por lo tanto, adquirir el hábito, a que la nicotina actúa directamente como agente neuroprotector o a que otros compuestos del humo del cigarrillo actúan como agentes neuroprotectores. [206]
Las células inmunes tanto del sistema inmune innato como del sistema inmune adaptativo expresan con frecuencia las subunidades α 2 , α 5 , α 6 , α 7 , α 9 y α 10 de los receptores nicotínicos de acetilcolina . [207] La evidencia sugiere que los receptores nicotínicos que contienen estas subunidades están involucrados en la regulación de la función inmune . [207]
Se ha desarrollado una forma fotoactivable de nicotina, que libera nicotina cuando se expone a la luz ultravioleta en ciertas condiciones, para estudiar los receptores nicotínicos de acetilcolina en el tejido cerebral. [208]
Varios estudios in vitro han investigado los posibles efectos de la nicotina en una variedad de células bucales. Una revisión sistemática reciente concluyó que era poco probable que la nicotina fuera citotóxica para las células bucales in vitro en la mayoría de las condiciones fisiológicas, pero se necesitan más investigaciones. [209] Comprender el papel potencial de la nicotina en la salud bucal se ha vuelto cada vez más importante dada la reciente introducción de nuevos productos de nicotina y su posible papel para ayudar a los fumadores a dejar de fumar. [210]
Síntomas de abstinencia al dejar de consumir nicotina: el consumo crónico de nicotina induce neuroadaptaciones en el sistema de recompensa del cerebro que dan lugar al desarrollo de la dependencia a la nicotina. Por tanto, los fumadores dependientes de la nicotina deben seguir consumiendo nicotina para evitar los síntomas de abstinencia somáticos y afectivos angustiosos. Los fumadores que recientemente dejan de fumar experimentan síntomas como estado de ánimo deprimido, ansiedad, irritabilidad, dificultad para concentrarse, ansias, bradicardia, insomnio, malestar gastrointestinal y aumento de peso (Shiffman y Jarvik, 1976; Hughes et al., 1991). Los animales de experimentación, como las ratas y los ratones, presentan un síndrome de abstinencia de nicotina que, al igual que el síndrome humano, incluye signos somáticos y un estado afectivo negativo (Watkins et al., 2000; Malin et al., 2006). Los signos somáticos de la abstinencia de nicotina incluyen encabritarse, saltar, sacudidas, constricciones abdominales, masticar, rascarse y temblores faciales. El estado afectivo negativo de la abstinencia de nicotina se caracteriza por una menor capacidad de respuesta a estímulos que antes resultaban gratificantes, un estado llamado anhedonia.
Se utiliza como ayuda para dejar de fumar y para aliviar los síntomas de abstinencia de la nicotina.
... es un alcaloide natural de la planta del tabaco. La lobelina es un alcaloide natural del tabaco indio. Ambos fármacos son agonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos...
evidencia de alta calidad de que todas las formas autorizadas de TRN (chicle, parche transdérmico, aerosol nasal, inhalador y tabletas/pastillas sublinguales) pueden ayudar a las personas que intentan dejar de fumar a aumentar sus posibilidades de dejar de fumar con éxito. Las TRN aumentan la tasa de abandono entre un 50% y un 60%, independientemente del entorno, y es muy poco probable que más investigaciones cambien nuestra confianza en la estimación del efecto. La efectividad relativa de la TRN parece ser en gran medida independiente de la intensidad del apoyo adicional proporcionado al individuo.
Un metanálisis de eventos adversos asociados con la TRN incluyó 92 ECA y 28 estudios observacionales, y abordó un posible exceso de dolores en el pecho y palpitaciones cardíacas entre los usuarios de TRN en comparación con los grupos placebo (Mills 2010). Los autores informan un OR de 2,06 (IC del 95%: 1,51 a 2,82) en 12 estudios. Replicamos este ejercicio de recopilación de datos y análisis cuando los datos estaban disponibles (incluidos y excluidos) en esta revisión, y detectamos una estimación similar pero ligeramente inferior, OR 1,88 (IC del 95%: 1,37 a 2,57; 15 estudios; 11.074 participantes; OR en lugar de RR calculado para la comparación; Análisis 6.1). Los dolores torácicos y las palpitaciones cardíacas fueron un evento extremadamente raro, que se produjo a una tasa del 2,5% en los grupos de TRN en comparación con el 1,4% en los grupos de control en los 15 ensayos en los que se informaron. Un metanálisis reciente en red de eventos cardiovasculares asociados con farmacoterapias para dejar de fumar (Mills 2014), que incluyó 21 ECA que compararon TRN con placebo, encontró evidencia estadísticamente significativa de que la tasa de eventos cardiovasculares con TRN fue mayor (RR 2,29 IC del 95%: 1,39 a 3,82). Sin embargo, cuando solo se consideraron los eventos cardíacos adversos graves (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular), el hallazgo no fue estadísticamente significativo (RR 1,95 IC del 95%: 0,26 a 4,30).
K
es
como sigue; α2β4=9900nM [5], α3β2=14nM [1], α3β4=187nM [1], α4β2=1nM [4,6]. Debido a la heterogeneidad de los canales de nACh, no hemos marcado un objetivo farmacológico primario para la nicotina, aunque se informa que α4β2 es el subtipo predominante de alta afinidad en el cerebro que media la adicción a la nicotina.
La nicotina es un peligro para la salud de las mujeres embarazadas y sus bebés en desarrollo.
no existe una dosis segura de nicotina durante el embarazo... El consenso general entre los médicos es que se necesita más información sobre los riesgos del uso de TRN durante el embarazo antes de que se puedan hacer recomendaciones definitivas bien informadas a las mujeres embarazadas... En general, la evidencia proporcionada en esta revisión indica abrumadoramente que la nicotina ya no debe considerarse el componente
seguro
del humo del cigarrillo. De hecho, muchos de los resultados adversos para la salud posnatal asociados con el tabaquismo materno durante el embarazo pueden atribuirse, al menos en parte, a la nicotina sola.
La nicotina es un alcaloide incoloro, soluble en agua y extremadamente peligroso. También tiene un sabor horrible.
El uso de nicotina sola, en las dosis utilizadas por los fumadores, representa poco o ningún riesgo para el usuario.
Es el humo de los productos de tabaco combustibles, no la nicotina, lo que daña y mata a millones de fumadores.
Más allá de sus propiedades adictivas, no se ha establecido que la exposición a corto o largo plazo a la nicotina en adultos sea peligrosa.
Aunque la señal ΔFosB tiene una vida relativamente larga, no es permanente. ΔFosB se degrada gradualmente y ya no se puede detectar en el cerebro después de 1 a 2 meses de abstinencia de la droga... De hecho, ΔFosB es la adaptación más duradera que se conoce que ocurre en el cerebro adulto, no solo en respuesta a drogas de abuso, sino también a cualquier otra perturbación (que no involucre lesiones).
Las isoformas ΔFosB de 35–37 kD se acumulan con la exposición crónica a las drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a las drogas. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB
Los efectos significativos de la nicotina en las habilidades motoras, la atención y la memoria probablemente representan una verdadera mejora del rendimiento porque no se ven afectados por el alivio de la abstinencia. Los efectos cognitivos beneficiosos de la nicotina tienen implicaciones para el inicio del tabaquismo y el mantenimiento de la dependencia del tabaco.
La interrupción del hábito de fumar conduce a síntomas afectivos negativos, como estado de ánimo deprimido, aumento de la ansiedad y deterioro de la memoria y la atención... Dejar de fumar conduce a un síndrome de abstinencia somática relativamente leve y un síndrome de abstinencia afectiva grave que se caracteriza por una disminución del afecto positivo, un aumento del afecto negativo, ansia de tabaco, irritabilidad, ansiedad, dificultad para concentrarse, hiperfagia, inquietud y una alteración del sueño. Fumar durante la fase aguda de abstinencia reduce la ansiedad por los cigarrillos y devuelve las capacidades cognitivas al nivel previo a dejar de fumar.
El conocimiento de la inducción de ΔFosB en la exposición crónica a drogas proporciona un nuevo método para la evaluación de los perfiles de adicción a sustancias (es decir, qué tan adictivas son). Xiong et al. utilizaron esta premisa para evaluar el perfil adictivo potencial del propofol (119). El propofol es un anestésico general, sin embargo, se ha documentado su abuso con fines recreativos (120). Utilizando drogas de control implicadas tanto en la inducción de ΔFosB como en la adicción (etanol y nicotina), ...
Conclusiones
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a drogas. La formación de ΔFosB en múltiples regiones cerebrales y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1 son bien conocidas. El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación en cuanto a algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100). Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y conductuales observados después de la exposición crónica a drogas (60,95,97,102). Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras de investigación que investigan las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado el papel de ΔFosB al actuar sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un
interruptor molecular
(34). Como consecuencia de nuestra mejor comprensión de ΔFosB en la adicción, es posible evaluar el potencial adictivo de los medicamentos actuales (119), así como usarlo como un biomarcador para evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (121,122,124).
Este vínculo de recompensa comprende una proyección de dopamina desde el área tegmental ventral (ATV) hasta el núcleo accumbens junto con una entrada colinérgica, que surge principalmente del área tegmental laterodorsal.
Los estudios en ratas han demostrado que la administración de nicotina puede reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal, con mayores efectos en animales hembras (Grunberg et al., 1987). Un régimen de nicotina similar también reduce el peso corporal y la masa grasa en ratones como resultado de la activación mediada por β4* nAChR de las neuronas POMC y la posterior activación de los receptores MC4 en neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo (Mineur et al., 2011).
Los efectos de la nicotina sobre el peso parecen resultar especialmente de la estimulación de la droga de los receptores de acetilcolina de nicotina α3β4 (nAChRs), que se encuentran en las neuronas proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado (ARC), lo que lleva a la activación del circuito de melanocortina, que está asociado con el peso corporal. Además, los nAChR que contienen α7 y α4β2 se han visto implicados en el control del peso mediante la nicotina.
