Se le considera, junto con su rival Bartolomeo d'Alviano, el mayor militar itálico de su generación.
[2] Su posición y conexiones le permitieron convertirse en un gran señor feudal del Nápoles hispánico.
Prospero advirtió al rey Federico que el reino no resistiría en solitario una invasión francesa, y así transcurrió.
Su enconada enemistad con los Orsini le hizo faltar también al encuentro conciliatorio entre éstos y los Colonna en 1511, tras lo que se retiró a Genazzano.
Ni siquiera estuvo presente en la derrota española en Rávena, en la que Fabrizio sí militó y fue capturado.
Devastaron el territorio de la Serenísima y llegaron a cañonear sus murallas, pero al verse cercados por un ejército veneciano al mando de su viejo enemigo Bartolomeo, Colonna aconsejó abandonar el botín y retirarse estratégicamente.
Sin embargo, el francés Jacques de la Palice les sorprendió por el paso de Argentera, considerado inaccesible para cualquier ejército grande, pero que resultó practicable para ellos gracias a la guía del condotiero milanés Gian Giacomo Trivulzio.
Desde su posición, Colonna avistó a los franceses y creyó que sólo podían ser grupos pequeños, pero el resto de ellos, al mando del gran Pierre Terrail de Bayard, le atacaron por dos ángulos y capturaron a Colonna en su propio cuartel.
Debió unir fuerzas con su sobrino Ávalos y el representante papal Federico II Gonzaga, aunque la coordinación entre ellos no fue fácil, ocasionando un fracaso a la hora de rendir Parma.
"Bicoca" se convirtió así mismo en un término en idioma castellano para referirse a un éxito fácil.
A esto le siguió la conquista de Lodi y Cremona, concluyendo con otro éxito tomando Génova, donde repelieron al gran almirante Andrea Doria.
Ante una nueva invasión francesa comandada por Guillaume Gouffier de Bonnivet, un Colonna enfermo se retiró a Milán, donde tuvo éxito en repeler al invasor.
Al final, Bonnivet tuvo que levantar el asedio y retirarse con problemas a Abbiategrasso.
Pese a la victoria, la salud del anciano Prospero continuaba decayendo, y en diciembre murió, probablemente de apoplejía, aunque entre las sospechas habituales en la época de que había sido envenenado o que él mismo se había intoxicado por un exceso de medicina amatoria (la misma muerte que se atribuye a su antiguo señor Fernando el Católico).
Colonna se sintió tan traicionado que hizo atacar al siervo en una emboscada y no volvió a tratar con ellos.