Pero la Liga Santa, arropada por el Papa Julio II y constituida por numerosos estados italianos, España, Inglaterra, el Sacro Imperio Romano Germánico y mercenarios suizos retomó en 1512 el Ducado de Milán para Ercole Maximiliano, hijo mayor de il Moro, que tres años después se vio obligado a cederlo al rey Francisco I de Francia.

Francisco II Sforza fue el noveno y último duque propio de Milán.

Francisco murió en 1535 sin dejar descendencia –al menos legítima- a los Sforza.

Los territorios del Ducado se incorporaron de ese modo a los dominios de Carlos I, convertido en emperador del Sacro Imperio Romano Germánico.

El tratado de Utrech concedió el ducado a Carlos VI del Sacro Imperio Romano Germánico.