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Ritmo circadiano

Un ritmo circadiano ( / s ər ˈ k eɪ d i ə n / ), o ciclo circadiano , es una oscilación natural que se repite aproximadamente cada 24 horas. Los ritmos circadianos pueden referirse a cualquier proceso que se origina dentro de un organismo (es decir, endógeno ) y responde al medio ambiente (es arrastrado por el medio ambiente). Los ritmos circadianos están regulados por un reloj circadiano cuya función principal es coordinar rítmicamente los procesos biológicos para que ocurran en el momento correcto para maximizar la aptitud de un individuo. Los ritmos circadianos se han observado ampliamente en animales , plantas , hongos y cianobacterias y existe evidencia de que evolucionaron de forma independiente en cada uno de estos reinos de la vida. [1] [2]

El término circadiano proviene del latín circa , que significa "alrededor", y dies , que significa "día". Los procesos con ciclos de 24 horas se denominan más generalmente ritmos diurnos ; Los ritmos diurnos no deben denominarse ritmos circadianos a menos que pueda confirmarse que son endógenos y no ambientales. [3]

Aunque los ritmos circadianos son endógenos, se ajustan al entorno local mediante señales externas llamadas zeitgebers (del alemán Zeitgeber ( alemán: [ˈtsaɪtˌɡeːbɐ] ; iluminado.  'dador de tiempo')), que incluyen ciclos de luz, temperatura y redox . En entornos clínicos, un ritmo circadiano anormal en humanos se conoce como trastorno del ritmo circadiano del sueño . [4]

Historia

Si bien hay múltiples menciones del "ciclo corporal natural" en las culturas oriental y nativa americana, el relato occidental más antiguo registrado de un proceso circadiano se atribuye a Teofrasto , que data del siglo IV a. C., y probablemente se lo proporcionó un informe de Andróstenes , un barco. Capitán que sirvió bajo Alejandro Magno . En su libro, 'Περὶ φυτῶν ἱστορία', o 'Investigación de las plantas', Teofrasto describe un "árbol con muchas hojas como la rosa , y que se cierra por la noche, pero se abre al amanecer, y al mediodía está completamente desplegado; y al Por la tarde vuelve a cerrarse poco a poco y por la noche permanece cerrada, y dicen los naturales que se va a dormir. [5] El árbol mencionado por él fue identificado mucho más tarde como el tamarindo por el botánico H. Bretzl en su libro sobre los hallazgos botánicos de las campañas de Alejandría. [6]

La observación de un proceso circadiano o diurno en humanos se menciona en textos médicos chinos que datan aproximadamente del siglo XIII, incluido el Manual del mediodía y la medianoche y la Rima mnemotécnica para ayudar en la selección de puntos de acupuntura según el ciclo diurno, el día. del mes y la estación del año . [7]

En 1729, el científico francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan realizó el primer experimento diseñado para distinguir un reloj endógeno de las respuestas a los estímulos diarios. Observó que los patrones de 24 horas en el movimiento de las hojas de la planta Mimosa pudica persistían, incluso cuando las plantas se mantenían en constante oscuridad. [8] [9]

En 1896, Patrick y Gilbert observaron que durante un periodo prolongado de privación de sueño , la somnolencia aumenta y disminuye con un periodo de aproximadamente 24 horas. [10] En 1918, JS Szymanski demostró que los animales son capaces de mantener patrones de actividad de 24 horas en ausencia de señales externas como la luz y los cambios de temperatura. [11]

A principios del siglo XX, se observaron ritmos circadianos en los tiempos rítmicos de alimentación de las abejas. Auguste Forel , Ingeborg Beling y Oskar Wahl realizaron numerosos experimentos para determinar si este ritmo era atribuible a un reloj endógeno. [12] La existencia del ritmo circadiano fue descubierta de forma independiente en moscas de la fruta en 1935 por dos zoólogos alemanes, Hans Kalmus y Erwin Bünning . [13] [14]

En 1954, un importante experimento informado por Colin Pittendrigh demostró que la eclosión (el proceso de transformación de la pupa en adulta) en Drosophila pseudoobscura era un comportamiento circadiano. Demostró que, si bien la temperatura desempeñaba un papel vital en el ritmo de la eclosión, el período de eclosión se retrasaba pero no se detenía cuando la temperatura disminuía. [15] [14]

El término circadiano fue acuñado por Franz Halberg en 1959. [16] Según la definición original de Halberg:

El término "circadiano" se deriva de circa (sobre) y muere (día); puede servir para implicar que ciertos períodos fisiológicos son cercanos a las 24 horas, si no exactamente esa duración. Aquí, "circadiano" podría aplicarse a todos los ritmos de "24 horas", independientemente de que sus períodos, individualmente o en promedio, difieran o no de las 24 horas, más largos o más cortos, en unos pocos minutos u horas. [17] [18]

En 1977, el Comité Internacional de Nomenclatura de la Sociedad Internacional de Cronobiología adoptó formalmente la definición:

Circadiano: relativo a variaciones o ritmos biológicos con una frecuencia de 1 ciclo en 24 ± 4 h; circa (aproximadamente) y muere (día o 24 h). Nota: el término describe ritmos con una duración de ciclo de aproximadamente 24 h, ya sea que estén sincronizados en frecuencia con (aceptable) o estén desincronizados o libres de la escala de tiempo ambiental local, con períodos ligeramente pero consistentemente diferentes de las 24 h. [19]

Ron Konopka y Seymour Benzer identificaron la primera mutación del reloj en Drosophila en 1971, denominando al gen " período " ( per ), el primer determinante genético descubierto de la ritmicidad del comportamiento. [20] El gen per fue aislado en 1984 por dos equipos de investigadores. Konopka, Jeffrey Hall, Michael Roshbash y su equipo demostraron que per locus es el centro del ritmo circadiano y que la pérdida de per detiene la actividad circadiana. [21] [22] Al mismo tiempo, el equipo de Michael W. Young informó efectos similares de per , y que el gen cubre un intervalo de 7,1 kilobases (kb) en el cromosoma X y codifica un ARN poli(A)+ de 4,5 kb. . [23] [24] Continuaron descubriendo los genes y las neuronas clave en el sistema circadiano de Drosophila , por lo que Hall, Rosbash y Young recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 . [25]

Joseph Takahashi descubrió la primera mutación del reloj circadiano de mamíferos ( relojΔ19 ) utilizando ratones en 1994. [26] [27] Sin embargo, estudios recientes muestran que la eliminación del reloj no conduce a un fenotipo conductual (los animales todavía tienen ritmos circadianos normales), lo que cuestiona su importancia en la generación del ritmo. [28] [29]

La primera mutación del reloj humano fue identificada en una familia extensa de Utah por Chris Jones y caracterizada genéticamente por Ying-Hui Fu y Louis Ptacek. Los individuos afectados son " alondras mañaneras " extremas con un sueño adelantado de 4 horas y otros ritmos. Esta forma de síndrome familiar de fase avanzada del sueño es causada por un único cambio de aminoácido , S662➔G, en la proteína PER2 humana. [30] [31]

Criterios

Para ser llamado circadiano, un ritmo biológico debe cumplir estos tres criterios generales: [32]

  1. El ritmo tiene un período endógeno de marcha libre que dura aproximadamente 24 horas. El ritmo persiste en condiciones constantes, es decir, oscuridad constante, con un período de aproximadamente 24 horas. El período del ritmo en condiciones constantes se llama período de marcha libre y se denota con la letra griega τ (tau). El fundamento de este criterio es distinguir los ritmos circadianos de las respuestas simples a señales externas diarias. No se puede decir que un ritmo sea endógeno a menos que haya sido probado y persista en condiciones sin aportes periódicos externos. En los animales diurnos (activos durante las horas del día), en general τ es ligeramente mayor que 24 horas, mientras que, en los animales nocturnos (activos durante la noche), en general τ es menor que 24 horas.
  2. Los ritmos son entrenables. El ritmo se puede restablecer mediante la exposición a estímulos externos (como la luz y el calor), un proceso llamado arrastre . El estímulo externo utilizado para marcar un ritmo se llama zeitgeber o "dador de tiempo". Viajar a través de zonas horarias ilustra la capacidad del reloj biológico humano para ajustarse a la hora local; Por lo general, una persona experimentará desfase horario antes de que el arrastre de su reloj circadiano lo haya sincronizado con la hora local.
  3. Los ritmos exhiben compensación de temperatura. En otras palabras, mantienen la periodicidad circadiana en un rango de temperaturas fisiológicas. Muchos organismos viven en una amplia gama de temperaturas y las diferencias en la energía térmica afectarán la cinética de todos los procesos moleculares en sus células. Para realizar un seguimiento del tiempo, el reloj circadiano del organismo debe mantener aproximadamente una periodicidad de 24 horas a pesar de los cambios en la cinética, una propiedad conocida como compensación de temperatura. El coeficiente de temperatura Q 10 es una medida de este efecto compensador. Si el coeficiente Q 10 permanece aproximadamente 1 a medida que aumenta la temperatura, se considera que el ritmo está compensado por la temperatura.

Origen

Los ritmos circadianos permiten a los organismos anticipar y prepararse para cambios ambientales precisos y regulares. De este modo, permiten a los organismos hacer un mejor uso de los recursos ambientales (por ejemplo, luz y alimentos) en comparación con aquellos que no pueden predecir dicha disponibilidad. Por tanto, se ha sugerido que los ritmos circadianos otorgan a los organismos una ventaja selectiva en términos evolutivos. Sin embargo, la ritmicidad parece ser tan importante en la regulación y coordinación de los procesos metabólicos internos como en la coordinación con el medio ambiente . [33] Esto lo sugiere el mantenimiento (heredabilidad) de los ritmos circadianos en moscas de la fruta después de varios cientos de generaciones en condiciones constantes de laboratorio, [34] así como en criaturas en constante oscuridad en la naturaleza, y por la eliminación experimental de comportamientos... pero no fisiológicos: ritmos circadianos en codornices . [35] [36]

Lo que impulsó la evolución de los ritmos circadianos ha sido una pregunta enigmática. Hipótesis anteriores enfatizaban que las proteínas fotosensibles y los ritmos circadianos pueden haberse originado juntos en las células más tempranas, con el propósito de proteger el ADN en replicación de los altos niveles de radiación ultravioleta dañina durante el día. Como resultado, la replicación quedó relegada a la oscuridad. Sin embargo, faltan pruebas de ello: de hecho, los organismos más simples con un ritmo circadiano, las cianobacterias, hacen lo contrario: se dividen más durante el día. [37] En cambio, estudios recientes destacan la importancia de la coevolución de las proteínas redox con los osciladores circadianos en los tres dominios de la vida después del Gran Evento de Oxidación hace aproximadamente 2.300 millones de años. [1] [4] La opinión actual es que los cambios circadianos en los niveles ambientales de oxígeno y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en presencia de la luz del día probablemente hayan impulsado la necesidad de desarrollar ritmos circadianos para prevenir y, por lo tanto, contrarrestar, reacciones redox dañinas a diario.

Los relojes circadianos más simples que se conocen son los ritmos circadianos bacterianos , ejemplificados por las cianobacterias procariotas . Investigaciones recientes han demostrado que el reloj circadiano de Synechococcus elongatus puede reconstituirse in vitro con sólo las tres proteínas ( KaiA , KaiB , KaiC ) [38] de su oscilador central. Se ha demostrado que este reloj mantiene un ritmo de 22 horas durante varios días tras la adición de ATP . Las explicaciones anteriores sobre el cronómetro circadiano procariótico dependían de un mecanismo de retroalimentación de transcripción/traducción del ADN. [ cita necesaria ]

Se identificó un defecto en el homólogo humano del gen " período " de Drosophila como causa del trastorno del sueño FASPS ( síndrome familiar de fase avanzada del sueño ), lo que subraya la naturaleza conservada del reloj circadiano molecular a lo largo de la evolución. Actualmente se conocen muchos más componentes genéticos del reloj biológico. Sus interacciones dan como resultado un circuito de retroalimentación entrelazado de productos genéticos que da como resultado fluctuaciones periódicas que las células del cuerpo interpretan como un momento específico del día. [39]

Ahora se sabe que el reloj circadiano molecular puede funcionar dentro de una sola célula. Es decir, es autónomo desde el punto de vista celular. [40] Esto fue demostrado por Gene Block en neuronas retinianas basales (BRN) de moluscos aisladas. [41] Al mismo tiempo, diferentes células pueden comunicarse entre sí dando como resultado una salida sincronizada de señalización eléctrica. Estos pueden interactuar con las glándulas endocrinas del cerebro para dar como resultado la liberación periódica de hormonas. Los receptores de estas hormonas pueden estar ubicados en todo el cuerpo y sincronizar los relojes periféricos de varios órganos. Así, la información de la hora del día transmitida por los ojos viaja al reloj del cerebro y, a través de él, se pueden sincronizar los relojes del resto del cuerpo. De este modo, el reloj biológico controla de forma coordinada, por ejemplo, el tiempo de sueño/vigilia, la temperatura corporal, la sed y el apetito. [42] [43]

Importancia en los animales

La ritmicidad circadiana está presente en los patrones de sueño y alimentación de los animales, incluidos los seres humanos. También existen patrones claros de temperatura corporal central, actividad de ondas cerebrales , producción de hormonas , regeneración celular y otras actividades biológicas. Además, el fotoperiodismo , la reacción fisiológica de los organismos a la duración del día o de la noche, es vital tanto para las plantas como para los animales, y el sistema circadiano desempeña un papel en la medición e interpretación de la duración del día. La predicción oportuna de los períodos estacionales de las condiciones climáticas, la disponibilidad de alimentos o la actividad de los depredadores es crucial para la supervivencia de muchas especies. Aunque no es el único parámetro, la duración cambiante del fotoperíodo (duración del día) es la señal ambiental más predictiva para el momento estacional de la fisiología y el comportamiento, sobre todo para el momento de la migración, la hibernación y la reproducción. [44]

Efecto de la alteración circadiana

Las mutaciones o deleciones de genes de reloj en ratones han demostrado la importancia de los relojes biológicos para garantizar la sincronización adecuada de los eventos celulares/metabólicos; Los ratones con mutación del reloj son hiperfágicos y obesos, y tienen un metabolismo de la glucosa alterado. [45] En ratones, la eliminación del gen del reloj alfa Rev-ErbA puede provocar obesidad inducida por la dieta y cambiar el equilibrio entre la utilización de glucosa y lípidos, predisponiendo a la diabetes. [46] Sin embargo, no está claro si existe una fuerte asociación entre los polimorfismos del gen del reloj en humanos y la susceptibilidad a desarrollar el síndrome metabólico. [47] [48]

Efecto del ciclo luz-oscuridad

El ritmo está vinculado al ciclo de luz-oscuridad. Los animales, incluidos los humanos, mantenidos en total oscuridad durante períodos prolongados acaban funcionando con un ritmo libre . Su ciclo de sueño se retrasa o adelanta cada "día", dependiendo de si su "día", su período endógeno , es más corto o más largo que 24 horas. Las señales ambientales que restablecen los ritmos cada día se llaman zeitgebers. [49] Los mamíferos subterráneos totalmente ciegos (por ejemplo, la rata topo ciega Spalax sp.) son capaces de mantener sus relojes endógenos en la aparente ausencia de estímulos externos. Aunque carecen de ojos que formen imágenes, sus fotorreceptores (que detectan la luz) siguen funcionando; También salen a la superficie periódicamente. [ página necesaria ] [50]

Los organismos que funcionan libremente y que normalmente tienen uno o dos episodios de sueño consolidado todavía los tendrán cuando se encuentren en un entorno protegido de señales externas, pero el ritmo no está adaptado al ciclo de luz y oscuridad de 24 horas de la naturaleza. En estas circunstancias, el ritmo de sueño-vigilia puede desfasarse de otros ritmos circadianos o ultradianos , como los ritmos metabólicos, hormonales, eléctricos del SNC o de neurotransmisores. [51]

Investigaciones recientes han influido en el diseño de los entornos de las naves espaciales , ya que se ha descubierto que los sistemas que imitan el ciclo de luz y oscuridad son muy beneficiosos para los astronautas. [ fuente médica poco confiable? ] [52] La fototerapia se ha probado como tratamiento para los trastornos del sueño .

animales árticos

Investigadores noruegos de la Universidad de Tromsø han demostrado que algunos animales del Ártico (por ejemplo, la perdiz nival , los renos ) muestran ritmos circadianos sólo en las partes del año en las que hay amaneceres y atardeceres diarios. En un estudio con renos, los animales a 70 grados norte mostraron ritmos circadianos en otoño, invierno y primavera, pero no en verano. Los renos en Svalbard , a 78 grados Norte, mostraban tales ritmos sólo en otoño y primavera. Los investigadores sospechan que otros animales del Ártico también pueden no mostrar ritmos circadianos en la luz constante del verano y la oscuridad constante del invierno. [53]

Un estudio realizado en 2006 en el norte de Alaska encontró que las ardillas terrestres diurnas y los puercoespines nocturnos mantienen estrictamente sus ritmos circadianos durante 82 días y noches de sol. Los investigadores especulan que estos dos roedores notan que la distancia aparente entre el sol y el horizonte es más corta una vez al día y, por lo tanto, tienen una señal suficiente para adaptarse. [54]

Mariposas y polillas

La navegación de la migración de otoño de la mariposa monarca del este de América del Norte ( Danaus plexippus ) hacia sus zonas de invernada en el centro de México utiliza una brújula solar con compensación de tiempo que depende de un reloj circadiano en sus antenas. [55] [56] También se sabe que el ritmo circadiano controla el comportamiento de apareamiento en ciertas especies de polillas como Spodoptera littoralis , donde las hembras producen una feromona específica que atrae y restablece el ritmo circadiano masculino para inducir el apareamiento nocturno. [57]

en plantas

Árbol dormido de día y de noche.

Los ritmos circadianos de las plantas le indican en qué estación es y cuándo florecer para tener mejores posibilidades de atraer polinizadores. Los comportamientos que muestran ritmos incluyen el movimiento de las hojas ( Nictinasty ), el crecimiento, la germinación, el intercambio estomático/gas, la actividad enzimática, la actividad fotosintética y la emisión de fragancias, entre otros. [58] Los ritmos circadianos ocurren cuando una planta se sincroniza con el ciclo de luz del entorno que la rodea. Estos ritmos se generan endógenamente, son autosostenibles y relativamente constantes en un rango de temperaturas ambientales. Las características importantes incluyen dos bucles de retroalimentación de transcripción-traducción que interactúan: proteínas que contienen dominios PAS, que facilitan las interacciones proteína-proteína; y varios fotorreceptores que ajustan el reloj a diferentes condiciones de luz. La anticipación de los cambios en el medio ambiente permite cambios apropiados en el estado fisiológico de una planta, lo que confiere una ventaja adaptativa. [59] Una mejor comprensión de los ritmos circadianos de las plantas tiene aplicaciones en la agricultura, como ayudar a los agricultores a escalonar las cosechas para ampliar la disponibilidad de los cultivos y protegerse contra pérdidas masivas debido al clima.

La luz es la señal mediante la cual las plantas sincronizan sus relojes internos con su entorno y es detectada por una amplia variedad de fotorreceptores. La luz roja y azul se absorbe a través de varios fitocromos y criptocromos . El fitocromo A, phyA, es lábil a la luz y permite la germinación y la desetiolación cuando la luz es escasa. [60] Los fitocromos B – E son más estables con phyB, el fitocromo principal en las plántulas cultivadas con luz. El gen criptocromo (lloro) también es un componente sensible a la luz del reloj circadiano y se cree que participa como fotorreceptor y como parte del mecanismo marcapasos endógeno del reloj. Los criptocromos 1-2 (implicados en azul-UVA) ayudan a mantener la duración del período en el reloj en una amplia gama de condiciones de luz. [58] [59]

Gráfico que muestra dos pares de series temporales rítmicas, con picos en momentos alternos del día, durante seis ciclos de 24 horas.
Gráfico que muestra datos de series temporales de imágenes de bioluminiscencia de genes informadores circadianos. Se tomaron imágenes de plántulas transgénicas de Arabidopsis thaliana mediante una cámara CCD enfriada bajo tres ciclos de 12 h de luz: 12 h de oscuridad seguidas de 3 días de luz constante (a partir de 96 h). Sus genomas portan genes indicadores de luciferasa de luciérnaga impulsados ​​por las secuencias promotoras de los genes reloj. Las señales de las plántulas 61 (rojo) y 62 (azul) reflejan la transcripción del gen CCA1 , alcanzando su punto máximo después del encendido de las luces (48 h, 72 h, etc.). Las plántulas 64 (gris pálido) y 65 (verde azulado) reflejan TOC1 , alcanzando su punto máximo antes de que se apaguen las luces (36 h, 60 h, etc.). La serie temporal muestra ritmos circadianos de expresión genética de 24 horas en las plantas vivas.

El oscilador central genera un ritmo autosostenido y es impulsado por dos circuitos de retroalimentación que interactúan y que están activos en diferentes momentos del día. El bucle matutino consta de CCA1 (circadiano y asociado al reloj 1) y LHY (hipocotilo alargado tardío), que codifican factores de transcripción MYB estrechamente relacionados que regulan los ritmos circadianos en Arabidopsis , así como PRR 7 y 9 (reguladores de pseudorespuesta). El circuito vespertino consta de GI (Gigantea) y ELF4, ambos implicados en la regulación de los genes del tiempo de floración. [61] [62] Cuando CCA1 y LHY se sobreexpresan (bajo condiciones constantes de luz u oscuridad), las plantas se vuelven arrítmicas y las señales de ARNm se reducen, lo que contribuye a un circuito de retroalimentación negativa. La expresión genética de CCA1 y LHY oscila y alcanza su máximo temprano en la mañana, mientras que la expresión del gen TOC1 oscila y alcanza su máximo temprano en la noche. Si bien anteriormente se planteó la hipótesis de que estos tres genes modelan un circuito de retroalimentación negativa en el que CCA1 y LHY sobreexpresados ​​reprimen TOC1 y TOC1 sobreexpresado es un regulador positivo de CCA1 y LHY, [59] lo demostraron en 2012 Andrew Millar y otros dicen que TOC1, de hecho, sirve como represor no sólo de CCA1, LHY y PRR7 y 9 en el bucle matutino sino también de GI y ELF4 en el bucle vespertino. Este hallazgo y el modelado computacional adicional de las funciones e interacciones del gen TOC1 sugieren un replanteamiento del reloj circadiano de las plantas como un modelo represilador de triple componente negativo en lugar del circuito de retroalimentación de elementos positivos/negativos que caracteriza el reloj en los mamíferos. [63]

En 2018, los investigadores descubrieron que la expresión de las transcripciones nacientes de hnRNA PRR5 y TOC1 sigue el mismo patrón oscilatorio que las transcripciones de ARNm procesadas rítmicamente en A. thaliana . Los LNK se unen a la región 5' de PRR5 y TOC1 e interactúan con RNAP II y otros factores de transcripción. Además, la interacción RVE8-LNK permite modificar un patrón permisivo de metilación de histonas (H3K4me3) y la modificación de histonas en sí es paralela a la oscilación de la expresión del gen del reloj. [64]

Anteriormente se había descubierto que hacer coincidir el ritmo circadiano de una planta con los ciclos de luz y oscuridad de su entorno externo tiene el potencial de afectar positivamente a la planta. [65] Los investigadores llegaron a esta conclusión realizando experimentos con tres variedades diferentes de Arabidopsis thaliana . Una de estas variedades tenía un ciclo circadiano normal de 24 horas. [65] Las otras dos variedades fueron mutadas, una para tener un ciclo circadiano de más de 27 horas y otra para tener un ciclo circadiano más corto de lo normal de 20 horas. [sesenta y cinco]

La Arabidopsis con un ciclo circadiano de 24 horas se cultivó en tres ambientes diferentes. [65] Uno de estos ambientes tenía un ciclo de luz y oscuridad de 20 horas (10 horas de luz y 10 horas de oscuridad), el otro tenía un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) ,y el ambiente final tuvo un ciclo de luz y oscuridad de 28 horas (14 horas de luz y 14 horas de oscuridad). [65] Las dos plantas mutadas se cultivaron tanto en un ambiente que tenía un ciclo de luz y oscuridad de 20 horas como en un ambiente que tenía un ciclo de luz y oscuridad de 28 horas. [65] Se descubrió que la variedad de Arabidopsis con un ciclo de ritmo circadiano de 24 horas crecía mejor en un ambiente que también tenía un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas. [65] En general, se encontró que todas las variedades de Arabidopsis thaliana tenían mayores niveles de clorofila y un mayor crecimiento en ambientes cuyos ciclos de luz y oscuridad coincidían con su ritmo circadiano. [sesenta y cinco]

Los investigadores sugirieron que una razón para esto podría ser que hacer coincidir el ritmo circadiano de una Arabidopsis con su entorno podría permitir que la planta esté mejor preparada para el amanecer y el anochecer y, por lo tanto, poder sincronizar mejor sus procesos. [65] En este estudio, también se encontró que los genes que ayudan a controlar la clorofila alcanzaron su punto máximo unas horas después del amanecer. [65] Esto parece ser consistente con el fenómeno propuesto conocido como amanecer metabólico. [66]

Según la hipótesis del amanecer metabólico, los azúcares producidos por la fotosíntesis tienen potencial para ayudar a regular el ritmo circadiano y ciertas vías fotosintéticas y metabólicas. [66] [67] A medida que sale el sol, hay más luz disponible, lo que normalmente permite que se produzca una mayor fotosíntesis. [66] Los azúcares producidos por la fotosíntesis reprimen PRR7. [68] Esta represión de PRR7 conduce a una mayor expresión de CCA1. [68] Por otro lado, la disminución de los niveles de azúcar fotosintético aumenta la expresión de PRR7 y disminuye la expresión de CCA1. [66] Este circuito de retroalimentación entre CCA1 y PRR7 es lo que se propone provocar el amanecer metabólico. [66] [69]

En Drosophila

Centros clave del cerebro de los mamíferos y de Drosophila (A) y del sistema circadiano en Drosophila (B)

El mecanismo molecular del ritmo circadiano y la percepción de la luz se comprende mejor en Drosophila . Los genes del reloj se descubren en Drosophila y actúan junto con las neuronas del reloj. Hay dos ritmos únicos, uno durante el proceso de eclosión (llamado eclosión ) de la pupa y el otro durante el apareamiento. [70] Las neuronas del reloj están ubicadas en distintos grupos en el cerebro central. Las neuronas de reloj mejor comprendidas son las neuronas ventrales laterales grandes y pequeñas (l-LNv y s-LNv) del lóbulo óptico . Estas neuronas producen el factor de dispersión de pigmentos (PDF), un neuropéptido que actúa como neuromodulador circadiano entre diferentes neuronas de reloj. [71]

Interacciones moleculares de genes y proteínas del reloj durante el ritmo circadiano de Drosophila .

El ritmo circadiano de Drosophila se produce a través de un circuito de retroalimentación de transcripción-traducción. El mecanismo del reloj central consta de dos bucles de retroalimentación interdependientes, a saber, el bucle PER/TIM y el bucle CLK/CYC. [72] El bucle CLK/CYC ocurre durante el día e inicia la transcripción de los genes per y tim . Pero sus niveles de proteínas permanecen bajos hasta el anochecer, porque durante el día también se activa el gen del doble tiempo ( dbt ). La proteína DBT provoca la fosforilación y el recambio de proteínas PER monoméricas. [73] [74] TIM también es fosforilado por Shaggy hasta el atardecer. Después de la puesta del sol, DBT desaparece, por lo que las moléculas PER se unen de manera estable a TIM. El dímero PER/TIM ingresa al núcleo varias veces por la noche y se une a los dímeros CLK/CYC. Bound PER detiene por completo la actividad transcripcional de CLK y CYC. [75]

Temprano en la mañana, la luz activa el gen cry y su proteína CRY provoca la degradación de TIM. Así, el dímero PER/TIM se disocia y el PER libre se vuelve inestable. PER sufre una fosforilación progresiva y finalmente una degradación. La ausencia de PER y TIM permite la activación de los genes clk y cyc . De esta forma, el reloj se pone a cero para iniciar el siguiente ciclo circadiano. [76]

Modelo POR TIEMPO

Este modelo de proteína se desarrolló basándose en las oscilaciones de las proteínas PER y TIM en Drosophila . [77] Se basa en su predecesor, el modelo PER, donde se explicaba cómo el gen PER y su proteína influyen en el reloj biológico. [78] El modelo incluye la formación de un complejo nuclear PER-TIM que influye en la transcripción de los genes PER y TIM (al proporcionar retroalimentación negativa) y la fosforilación múltiple de estas dos proteínas. Las oscilaciones circadianas de estas dos proteínas parecen sincronizarse con el ciclo de luz-oscuridad aunque no necesariamente dependan de él. [79] [77] Tanto las proteínas PER como TIM están fosforiladas y después de formar el complejo nuclear PER-TIM regresan al interior del núcleo para detener la expresión del ARNm de PER y TIM. Esta inhibición dura mientras la proteína o el ARNm no se degrade. [77] Cuando esto sucede, el complejo libera la inhibición. También cabe mencionar aquí que la degradación de la proteína TIM se acelera con la luz. [79]

En mamíferos

Una variación de un eskinograma que ilustra la influencia de la luz y la oscuridad en los ritmos circadianos y la fisiología y el comportamiento relacionados a través del núcleo supraquiasmático en humanos.

El reloj circadiano primario en los mamíferos se encuentra en el núcleo (o núcleos) supraquiasmático (SCN), un par de grupos distintos de células ubicados en el hipotálamo . La destrucción del SCN da como resultado la ausencia total de un ritmo regular de sueño-vigilia. El SCN recibe información sobre la iluminación a través de los ojos. La retina del ojo contiene fotorreceptores "clásicos" (" bastones " y " conos "), que se utilizan para la visión convencional. Pero la retina también contiene células ganglionares especializadas que son directamente fotosensibles y se proyectan directamente al SCN, donde ayudan en el arrastre (sincronización) de este reloj circadiano maestro. Las proteínas implicadas en el reloj SCN son homólogas a las que se encuentran en la mosca de la fruta. [80]

Estas células contienen el fotopigmento melanopsina y sus señales siguen una vía llamada tracto retinohipotalámico , que conduce al SCN. Si se extraen y cultivan células del SCN, mantienen su propio ritmo en ausencia de señales externas. [81]

El SCN toma la información sobre la duración del día y la noche de la retina, la interpreta y la transmite a la glándula pineal , una estructura diminuta con forma de piña y situada en el epitálamo . En respuesta, la pineal secreta la hormona melatonina . [82] La secreción de melatonina alcanza su punto máximo durante la noche y disminuye durante el día y su presencia proporciona información sobre la duración de la noche.

Varios estudios han indicado que la melatonina pineal se retroalimenta de la ritmicidad del SCN para modular los patrones circadianos de actividad y otros procesos. Sin embargo, se desconoce la naturaleza y la importancia de esta retroalimentación a nivel de sistema. [83]

Los ritmos circadianos de los humanos pueden adaptarse a períodos ligeramente más cortos y más largos que las 24 horas de la Tierra. Investigadores de Harvard han demostrado que los seres humanos pueden al menos ser arrastrados a un ciclo de 23,5 horas y a un ciclo de 24,65 horas. [84]

Humanos

Cuando los ojos reciben luz del sol, la producción de melatonina por parte de la glándula pineal se inhibe y las hormonas producidas mantienen al ser humano despierto. Cuando los ojos no reciben luz, se produce melatonina en la glándula pineal y el humano se cansa.

Las primeras investigaciones sobre los ritmos circadianos sugirieron que la mayoría de las personas preferían un día cercano a las 25 horas cuando estaban aisladas de estímulos externos como la luz del día y el cronometraje. Sin embargo, esta investigación fue defectuosa porque no logró proteger a los participantes de la luz artificial. Aunque los sujetos estaban protegidos de las señales horarias (como relojes) y de la luz del día, los investigadores no eran conscientes de los efectos de retardo de fase de las luces eléctricas interiores. [85] [ dudoso - discutir ] A los sujetos se les permitió encender la luz cuando estaban despiertos y apagarla cuando querían dormir. La luz eléctrica por la noche retrasó su fase circadiana. [86] Un estudio más riguroso realizado en 1999 por la Universidad de Harvard estimó que el ritmo humano natural estaba más cerca de las 24 horas y 11 minutos: mucho más cerca del día solar . [87] En consonancia con esta investigación hubo un estudio más reciente de 2010, que también identificó diferencias de sexo, siendo el período circadiano de las mujeres ligeramente más corto (24,09 horas) que el de los hombres (24,19 horas). [88] En este estudio, las mujeres tendieron a despertarse más temprano que los hombres y exhibieron una mayor preferencia por las actividades matutinas que los hombres, aunque se desconocen los mecanismos biológicos subyacentes de estas diferencias. [88]

Marcadores biológicos y efectos.

Los marcadores de fase clásicos para medir el ritmo circadiano de un mamífero son:

Para los estudios de temperatura, los sujetos deben permanecer despiertos pero tranquilos y semireclinados casi en la oscuridad mientras se les toma la temperatura rectal continuamente. Aunque la variación es grande entre los cronotipos normales , la temperatura del adulto humano promedio alcanza su mínimo alrededor de las 5:00 am, aproximadamente dos horas antes de la hora habitual de despertarse. Baehr et al. [91] encontraron que, en adultos jóvenes, la temperatura corporal mínima diaria se producía alrededor de las 04:00 (4 am) para los tipos matutinos, pero alrededor de las 06:00 (6 am) para los tipos vespertinos. Este mínimo se produjo aproximadamente a la mitad del período de sueño de ocho horas para los tipos matutinos, pero más cerca del despertar en los tipos vespertinos.

La melatonina está ausente del sistema o es indetectablemente baja durante el día. Su aparición en condiciones de poca luz, la aparición de melatonina en condiciones de poca luz (DLMO), aproximadamente a las 21:00 (9:00 p. m.), se puede medir en la sangre o en la saliva. Su principal metabolito también se puede medir en la orina de la mañana. Como marcadores circadianos se han utilizado tanto la DLMO como el punto medio (en el tiempo) de la presencia de la hormona en sangre o saliva. Sin embargo, investigaciones más recientes indican que la compensación de melatonina puede ser el marcador más confiable. Benloucif et al. [89] encontraron que los marcadores de fase de melatonina eran más estables y estaban más correlacionados con el momento del sueño que la temperatura central mínima. Descubrieron que tanto la compensación del sueño como la compensación de la melatonina están más fuertemente correlacionadas con los marcadores de fase que con el inicio del sueño. Además, la fase de disminución de los niveles de melatonina es más fiable y estable que la fase de interrupción de la síntesis de melatonina.

Otros cambios fisiológicos que ocurren según un ritmo circadiano incluyen la frecuencia cardíaca y muchos procesos celulares "incluido el estrés oxidativo , el metabolismo celular , las respuestas inmunes e inflamatorias, [92] la modificación epigenética , las vías de respuesta a la hipoxia / hiperoxia , el estrés reticular endoplásmico , la autofagia y la regulación. del entorno de las células madre ". [93] En un estudio de hombres jóvenes, se descubrió que la frecuencia cardíaca alcanza su frecuencia promedio más baja durante el sueño y su frecuencia promedio más alta poco después de despertarse. [94]

A diferencia de estudios anteriores, en las pruebas psicológicas se ha demostrado que la temperatura corporal no influye en el rendimiento. Es probable que esto se deba a presiones evolutivas para una función cognitiva superior en comparación con otras áreas de función examinadas en estudios anteriores. [95]

Fuera del "reloj maestro"

En muchos órganos y células del cuerpo se encuentran ritmos circadianos más o menos independientes fuera de los núcleos supraquiasmáticos (SCN), el "reloj maestro". De hecho, el neurocientífico Joseph Takahashi y sus colegas afirmaron en un artículo de 2013 que "casi todas las células del cuerpo contienen un reloj circadiano". [96] Por ejemplo, estos relojes, llamados osciladores periféricos, se han encontrado en la glándula suprarrenal, el esófago , los pulmones , el hígado , el páncreas , el bazo , el timo y la piel. [97] [98] [99] También hay cierta evidencia de que el bulbo olfatorio [100] y la próstata [101] pueden experimentar oscilaciones, al menos cuando se cultivan.

Aunque los osciladores de la piel responden a la luz, no se ha demostrado una influencia sistémica. [102] Además, se ha demostrado que muchos osciladores, como las células del hígado , por ejemplo, responden a entradas distintas a la luz, como la alimentación. [103]

La luz y el reloj biológico

La luz reinicia el reloj biológico de acuerdo con la curva de respuesta de fase (PRC). Dependiendo del momento, la luz puede adelantar o retrasar el ritmo circadiano. Tanto la PRC como la iluminancia requerida varían de una especie a otra, y se requieren niveles de luz más bajos para restablecer los relojes en los roedores nocturnos que en los humanos. [104]

Ciclos forzados más largos o más cortos

Varios estudios en humanos han utilizado ciclos forzados de sueño/vigilia muy diferentes de las 24 horas, como los realizados por Nathaniel Kleitman en 1938 (28 horas) y Derk-Jan Dijk y Charles Czeisler en la década de 1990 (20 horas). Debido a que las personas con un reloj circadiano normal (típico) no pueden adaptarse a ritmos día/noche tan anormales, [105] esto se conoce como protocolo de desincronía forzada. Según dicho protocolo, los episodios de sueño y vigilia se desacoplan del período circadiano endógeno del cuerpo, lo que permite a los investigadores evaluar los efectos de la fase circadiana (es decir, el tiempo relativo del ciclo circadiano) en aspectos del sueño y la vigilia, incluida la latencia del sueño y otros funciones: fisiológicas, conductuales y cognitivas. [106] [107] [108] [109] [110]

Los estudios también muestran que Cyclosa turbinata es única porque su actividad locomotora y de construcción de redes le hace tener un reloj circadiano de período excepcionalmente corto, alrededor de 19 horas. Cuando las arañas C. turbinata se colocan en cámaras con períodos de 19, 24 o 29 horas de luz y oscuridad divididas uniformemente, ninguna de las arañas mostró una disminución de la longevidad en su propio reloj circadiano. Estos hallazgos sugieren que C. turbinata no tiene los mismos costos de desincronización extrema que otras especies de animales.

Cómo los humanos pueden optimizar su ritmo circadiano en términos de capacidad para lograr un sueño adecuado

Salud humana

Una siesta corta durante el día no afecta los ritmos circadianos.

Fundación de la medicina circadiana.

La vanguardia de la investigación en biología circadiana es la traducción de los mecanismos básicos del reloj biológico en herramientas clínicas, y esto es especialmente relevante para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. [111] [112] [113] [114] El momento del tratamiento médico en coordinación con el reloj biológico, la cronoterapéutica , también puede beneficiar a los pacientes con hipertensión (presión arterial alta) al aumentar significativamente la eficacia y reducir la toxicidad de los medicamentos o las reacciones adversas. [115] 3) Se ha demostrado experimentalmente en modelos de roedores que la "farmacología circadiana" o medicamentos dirigidos al mecanismo del reloj circadiano reducen significativamente el daño causado por ataques cardíacos y previenen la insuficiencia cardíaca. [116] Es importante destacar que para la traducción racional de las terapias de la medicina circadiana más prometedoras a la práctica clínica, es imperativo que comprendamos cómo ayuda a tratar las enfermedades en ambos sexos biológicos. [117] [118] [119] [120]

Causas de alteración de los ritmos circadianos.

Iluminación interior

Los requisitos de iluminación para la regulación circadiana no son simplemente los mismos que los de la visión; La planificación de la iluminación interior en oficinas e instituciones empieza a tener esto en cuenta. [121] Los estudios en animales sobre los efectos de la luz en condiciones de laboratorio han considerado hasta hace poco la intensidad de la luz ( irradiancia ), pero no el color, que se puede demostrar que "actúa como un regulador esencial del tiempo biológico en entornos más naturales". [122]

La iluminación LED azul suprime la producción de melatonina cinco veces más que la luz de sodio de alta presión (HPS) de color amarillo anaranjado ; Una lámpara de halogenuros metálicos , que es de luz blanca, suprime la melatonina a un ritmo más de tres veces mayor que la HPS. [123] Los síntomas de depresión causados ​​por la exposición prolongada a la luz nocturna se pueden solucionar volviendo a un ciclo normal. [124]

Pilotos de aerolíneas y tripulantes de cabina.

Debido a la naturaleza laboral de los pilotos de líneas aéreas, que a menudo cruzan varias zonas horarias y regiones de luz solar y oscuridad en un día, y pasan muchas horas despiertos tanto de día como de noche, a menudo no pueden mantener patrones de sueño que correspondan al ritmo circadiano humano natural. ritmo; Esta situación puede conducir fácilmente a la fatiga . La NTSB considera que esto contribuye a muchos accidentes [125] y ha realizado varios estudios de investigación para encontrar métodos para combatir la fatiga en los pilotos. [126]

Efecto de las drogas

Los estudios realizados tanto en animales como en humanos muestran importantes relaciones bidireccionales entre el sistema circadiano y las drogas abusivas. Se indica que estas drogas abusivas afectan el marcapasos circadiano central. Las personas con trastorno por uso de sustancias muestran ritmos alterados. Estos ritmos alterados pueden aumentar el riesgo de abuso de sustancias y recaídas. Es posible que las alteraciones genéticas y/o ambientales del ciclo normal de sueño y vigilia puedan aumentar la susceptibilidad a la adicción. [127]

Es difícil determinar si una alteración en el ritmo circadiano es la causa del aumento en la prevalencia del abuso de sustancias, o si la culpa es de otros factores ambientales, como el estrés. Los cambios en el ritmo circadiano y el sueño ocurren una vez que un individuo comienza a abusar de las drogas y el alcohol. Una vez que un individuo decide dejar de consumir drogas y alcohol, el ritmo circadiano continúa interrumpido. [127]

La estabilización del sueño y del ritmo circadiano podría posiblemente ayudar a reducir la vulnerabilidad a la adicción y reducir las posibilidades de recaída. [127]

Los ritmos circadianos y los genes del reloj expresados ​​en regiones del cerebro fuera del núcleo supraquiasmático pueden influir significativamente en los efectos producidos por drogas como la cocaína . [ cita necesaria ] Además, las manipulaciones genéticas de los genes reloj afectan profundamente las acciones de la cocaína. [128]

Consecuencias de la alteración de los ritmos circadianos

Ruptura

La alteración de los ritmos suele tener un efecto negativo. Muchos viajeros han experimentado la condición conocida como jet lag , con sus síntomas asociados de fatiga , desorientación e insomnio . [129]

Varios otros trastornos, como el trastorno bipolar y algunos trastornos del sueño, como el trastorno de la fase retrasada del sueño (DSPD), están asociados con un funcionamiento irregular o patológico de los ritmos circadianos. [130] [131]

Se cree que la alteración del ritmo a largo plazo tiene importantes consecuencias adversas para la salud de los órganos periféricos fuera del cerebro, en particular en el desarrollo o exacerbación de enfermedades cardiovasculares. [132] [133]

Los estudios han demostrado que mantener el sueño y los ritmos circadianos normales es importante para muchos aspectos del cerebro y la salud. [132] Varios estudios también han indicado que una siesta energética , un breve período de sueño durante el día, puede reducir el estrés y mejorar la productividad sin ningún efecto mensurable sobre los ritmos circadianos normales. [134] [135] [136] Los ritmos circadianos también desempeñan un papel en el sistema de activación reticular , que es crucial para mantener un estado de conciencia. Una inversión [ se necesita aclaración ] en el ciclo de sueño-vigilia puede ser un signo o una complicación de uremia , [137] azotemia o lesión renal aguda . [138] [139] Los estudios también han ayudado a dilucidar cómo la luz tiene un efecto directo en la salud humana a través de su influencia en la biología circadiana. [140]

Relación con la enfermedad cardiovascular

Uno de los primeros estudios para determinar cómo la alteración de los ritmos circadianos causa enfermedades cardiovasculares se realizó en hámsteres Tau, que tienen un defecto genético en su mecanismo de reloj circadiano. [141] Cuando se mantuvieron en un ciclo de luz y oscuridad de 24 horas que no estaba "sincronizado" con su mecanismo circadiano normal de 22, desarrollaron una enfermedad cardiovascular y renal profunda; sin embargo, cuando los animales Tau fueron criados durante toda su vida en un ciclo de luz y oscuridad diario de 22 horas, tenían un sistema cardiovascular saludable. [141] Los efectos adversos de la desalineación circadiana en la fisiología humana se han estudiado en el laboratorio utilizando un protocolo de desalineación, [142] [143] y estudiando a los trabajadores por turnos. [111] [144] [145] La desalineación circadiana se asocia con muchos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Se han informado niveles elevados del biomarcador de aterosclerosis, resistina, en trabajadores por turnos, lo que indica el vínculo entre la desalineación circadiana y la acumulación de placa en las arterias. [145] Además, se observaron niveles elevados de triacilglicéridos (moléculas utilizadas para almacenar el exceso de ácidos grasos) que contribuyen al endurecimiento de las arterias, lo que se asocia con enfermedades cardiovasculares, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y enfermedades cardíacas. [145] [146] El trabajo por turnos y la desalineación circadiana resultante también se asocian con la hipertensión. [147]

Obesidad y diabetes

La obesidad y la diabetes están asociadas con el estilo de vida y factores genéticos. Entre esos factores, la alteración del reloj circadiano y/o la desalineación del sistema de sincronización circadiana con el entorno externo (p. ej., ciclo de luz-oscuridad) pueden desempeñar un papel en el desarrollo de trastornos metabólicos. [132]

El trabajo por turnos o el desfase horario crónico tienen profundas consecuencias para los eventos circadianos y metabólicos del cuerpo. Los animales que se ven obligados a comer durante su período de descanso muestran un aumento de masa corporal y una expresión alterada de los genes metabólicos y del reloj. [148] [146] En los seres humanos, el trabajo por turnos que favorece los horarios irregulares para comer se asocia con una sensibilidad alterada a la insulina, diabetes y una mayor masa corporal. [147] [146] [149]

Cáncer

La desalineación circadiana también se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer. En ratones, se descubrió que la alteración de los genes esenciales del reloj, los genes del período (Per2, Per1), causada por la desalineación circadiana, acelera el crecimiento de las células cancerosas en ratones. Sin embargo, el vínculo entre estos genes y el cáncer depende del tipo de vía y de los genes involucrados. [150] [151] Existe evidencia significativa que correlaciona el trabajo por turnos y, por lo tanto, la desalineación circadiana con el cáncer de mama y de próstata en humanos. [152] [153] [154] [155] [151]

Efectos cognitivos

La función cognitiva reducida se ha asociado con una desalineación circadiana. Los trabajadores por turnos crónicos muestran mayores tasas de errores operativos, deterioro del rendimiento visomotor y de la eficacia del procesamiento, lo que puede conducir tanto a una reducción del rendimiento como a posibles problemas de seguridad. [156] Un mayor riesgo de demencia se asocia con los trabajadores crónicos en turnos nocturnos en comparación con los trabajadores en turnos diurnos, particularmente para personas mayores de 50 años. [157] [158] [159]

Sociedad y Cultura

En 2017, Jeffrey C. Hall , Michael W. Young y Michael Rosbash recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina "por sus descubrimientos de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". [160] [161]

Los ritmos circadianos se tomaron como ejemplo de transferencia del conocimiento científico a la esfera pública. [162]

Ver también

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