El núcleo o núcleos supraquiasmáticos ( NSQ ) es una pequeña región del cerebro en el hipotálamo , situada directamente encima del quiasma óptico . Es el principal marcapasos circadiano en los mamíferos, responsable de generar ritmos circadianos . [1] [2] La recepción de entradas de luz de las células ganglionares de la retina fotosensibles le permite coordinar los relojes celulares subordinados del cuerpo y sincronizarse con el entorno. [1] [3] Las actividades neuronales y hormonales que genera regulan muchas funciones corporales diferentes en un ciclo de aproximadamente 24 horas.
La idea de que el SCN es el principal marcapasos circadiano en los mamíferos fue propuesta por Robert Moore , quien realizó experimentos utilizando aminoácidos radiactivos para encontrar dónde ocurre la terminación de la proyección retinohipotalámica en roedores. [4] [5] Los primeros experimentos de lesiones en ratones, cobayas, gatos y zarigüeyas establecieron cómo la eliminación del SCN da como resultado la ablación del ritmo circadiano en los mamíferos. [4]
Las alteraciones o daños en el SCN se han asociado con diferentes trastornos del estado de ánimo y trastornos del sueño , lo que sugiere la importancia del SCN en la regulación del ritmo circadiano [6].
Neuroanatomía
El NSQ está situado en la parte anterior del hipotálamo, inmediatamente dorsal o superior (de ahí supra ) al quiasma óptico, bilateral al tercer ventrículo (a ambos lados del mismo) . Está formado por dos núcleos compuestos por aproximadamente 10.000 neuronas. [7]
La morfología del SCN depende de la especie. [8] La distribución de diferentes fenotipos celulares en regiones específicas del SCN, como la concentración de neuronas VP-IR, puede provocar que cambie la forma del SCN. [8]
El núcleo se puede dividir en porciones ventrolateral y dorsolateral , también conocidas como núcleo y capa, respectivamente. [7] Estas regiones difieren en su expresión de los genes del reloj, el núcleo los expresa en respuesta a estímulos mientras que la capa los expresa de manera constitutiva.
En términos de proyecciones, el núcleo recibe inervación a través de tres vías principales, el tracto retinohipotalámico , el tracto geniculohipotalámico y las proyecciones de algunos núcleos del rafe . [8] El SCN dorsomedial está inervado principalmente por el núcleo y también por otras áreas hipotalámicas. Por último, su salida se dirige principalmente a la zona subparaventricular y al núcleo hipotalámico dorsomedial , que median la influencia que el SCN ejerce sobre la regulación circadiana del cuerpo. [8]
Los péptidos más abundantes que se encuentran dentro del NSQ son la arginina-vasopresina (AVP), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina-isoleucina (PHI). Cada uno de estos péptidos se localiza en diferentes regiones. Las neuronas con AVP se encuentran dorsomedialmente, mientras que las neuronas que contienen VIP y PHI se encuentran ventrolateralmente. [9]
Reloj circadiano
Diferentes organismos, como bacterias, [10] plantas, hongos y animales, muestran ritmos de casi 24 horas de base genética. Aunque todos estos relojes parecen basarse en un tipo similar de bucle de retroalimentación genética, se cree que los genes específicos involucrados han evolucionado de forma independiente en cada reino. Muchos aspectos del comportamiento y la fisiología de los mamíferos muestran ritmos circadianos, incluidos el sueño, la actividad física, el estado de alerta, los niveles hormonales, la temperatura corporal, la función inmunológica y la actividad digestiva. Los primeros experimentos sobre la función del SCN implicaron la lesión del SCN en hámsteres. [11] Los hámsteres con SCN lesionado perdieron sus ritmos de actividad diaria. [11] Además, cuando el SCN de un hámster se trasplantó a un hámster con SCN lesionado, el hámster adoptó los ritmos del hámster del que se trasplantó el SCN. [11] En conjunto, estos experimentos sugieren que el SCN es suficiente para generar ritmos circadianos en hámsteres.
Estudios posteriores han demostrado que los tejidos esqueléticos, musculares, hepáticos y pulmonares de las ratas generan ritmos de 24 horas, que se amortiguan con el tiempo cuando se aíslan en una placa, donde el SCN mantiene sus ritmos. [12] En conjunto, estos datos sugieren un modelo por el cual el SCN mantiene el control en todo el cuerpo sincronizando "osciladores esclavos", que exhiben sus propios ritmos de casi 24 horas y controlan los fenómenos circadianos en el tejido local. [13]
El SCN recibe información de células ganglionares fotosensibles especializadas en la retina a través del tracto retinohipotalámico . [14] Las neuronas en el SCN ventrolateral (vlSCN) tienen la capacidad de expresión génica inducida por la luz. Las células ganglionares que contienen melanopsina en la retina tienen una conexión directa con el SCN ventrolateral a través del tracto retinohipotalámico. [14] Cuando la retina recibe luz, el vlSCN transmite esta información a través del SCN permitiendo el arrastre , sincronización, de los ritmos diarios de la persona o animal al ciclo de 24 horas en la naturaleza. [14] La importancia de arrastrar a los organismos, incluidos los humanos, a señales exógenas como el ciclo de luz/oscuridad, se refleja en varios trastornos del sueño del ritmo circadiano , donde este proceso no funciona normalmente. [15]
Se cree que las neuronas del SCN dorsomedial (dmSCN) tienen un ritmo endógeno de 24 horas que puede persistir en oscuridad constante (en los humanos, el promedio es de alrededor de 24 horas y 11 minutos). [16] Un mecanismo GABAérgico está involucrado en el acoplamiento de las regiones ventral y dorsal del SCN. [17]
Ritmos circadianos de vertebrados endotérmicos (de sangre caliente) y ectotérmicos (de sangre fría)
Una imagen termográfica de una serpiente ectotérmica envolviendo la mano de un humano endotérmico.
La información sobre la regulación neuronal directa de los procesos metabólicos y los comportamientos controlados por el ritmo circadiano no es muy conocida entre los vertebrados endotérmicos o ectotérmicos , aunque se han realizado investigaciones exhaustivas sobre el SCN en animales modelo como el ratón mamífero y los reptiles ectotérmicos, particularmente los lagartos. Se sabe que el SCN está involucrado no solo en la fotorrecepción a través de la inervación del tracto retinohipotalámico , sino también en la termorregulación de vertebrados capaces de homeotermia , así como en la regulación de la locomoción y otros resultados conductuales del reloj circadiano dentro de los vertebrados ectotérmicos. [18] Las diferencias conductuales entre ambas clases de vertebrados en comparación con las respectivas estructuras y propiedades del SCN, así como varios otros núcleos próximos al hipotálamo, proporcionan una idea de cómo estos comportamientos son consecuencia de una diferente regulación circadiana. En última instancia, se deben realizar muchos estudios neuroetológicos para determinar por completo los roles directos e indirectos del SCN en los comportamientos regulados circadianos de los vertebrados.
El SCN de los endotermos y ectotermos
En general, la temperatura externa no influye en el ritmo circadiano de los animales endotérmicos debido a la capacidad de estos animales de mantener constante su temperatura corporal interna a través de la termorregulación homeostática; sin embargo, los osciladores periféricos (ver ritmo circadiano ) en los mamíferos son sensibles a los pulsos de temperatura y experimentarán un restablecimiento de la fase del reloj circadiano y la expresión genética asociada, lo que sugiere cómo los osciladores circadianos periféricos pueden ser entidades separadas entre sí a pesar de tener un oscilador maestro dentro del SCN. [18] Además, cuando se trataron neuronas individuales del SCN de un ratón con pulsos de calor, se observó un restablecimiento similar de los osciladores, pero cuando se trató un SCN intacto con el mismo tratamiento de pulso de calor, el SCN fue resistente al cambio de temperatura al exhibir una fase oscilante circadiana inalterada. [18] En animales ectotérmicos, particularmente el lagarto de ruinas , Podarcis siculus , se ha demostrado que la temperatura afecta a los osciladores circadianos dentro del SCN. [19] Esto refleja una posible relación evolutiva entre vertebrados endotérmicos y ectotérmicos, ya que los ectotérmicos dependen de la temperatura ambiental para afectar sus ritmos circadianos y comportamiento, mientras que los endotérmicos tienen un SCN evolucionado que es resistente a las fluctuaciones de temperatura externa y utiliza la fotorrecepción como un medio para arrastrar los osciladores circadianos dentro de su SCN. [18] Además, las diferencias del SCN entre vertebrados endotérmicos y ectotérmicos sugieren que la organización neuronal del SCN resistente a la temperatura en los endotérmicos es responsable de impulsar comportamientos termorreguladores en esos animales de manera diferente a los de los ectotérmicos, ya que dependen de la temperatura externa para realizar ciertos comportamientos.
Conductas controladas por el SCN de los vertebrados
Se han realizado importantes investigaciones sobre los genes responsables de controlar el ritmo circadiano, en particular dentro del SCN. El conocimiento de la expresión genética de Clock ( Clk ) y Period2 ( Per2 ) , dos de los muchos genes responsables de regular el ritmo circadiano dentro de las células individuales del SCN, ha permitido una mayor comprensión de cómo la expresión genética influye en la regulación de los comportamientos controlados por el ritmo circadiano. [20] Los estudios sobre la termorregulación de lagartijas en ruinas y ratones han informado sobre algunas conexiones entre los componentes neuronales y genéticos de ambos vertebrados cuando experimentan condiciones hipotérmicas inducidas. [19] Ciertos hallazgos han reflejado cómo la evolución del SCN, tanto estructural como genética, ha resultado en la participación de un comportamiento termorregulador característico y estereotipado en ambas clases de vertebrados.
Ratones : Entre los vertebrados, se sabe que los mamíferos son endotermos capaces de termorregulación homeostática. Se ha demostrado que los ratones muestran termosensibilidad dentro del SCN. Sin embargo, la regulación de la temperatura corporal en ratones hipotérmicos es más sensible a la cantidad de luz en su entorno. [21] Incluso mientras ayunaban, los ratones en condiciones de oscuridad y experimentando hipotermia mantuvieron una temperatura corporal interna estable. [21] En condiciones de luz, los ratones mostraron una caída en la temperatura corporal bajo las mismas condiciones de ayuno e hipotermia. A través del análisis de la expresión genética de los genes Clock en cepas de tipo salvaje y knockout, así como el análisis de la actividad de las neuronas dentro del SCN y las conexiones a los núcleos próximos del hipotálamo en las condiciones mencionadas anteriormente, se ha demostrado que el SCN es el centro de control del ritmo circadiano de la temperatura corporal. [21] Este control circadiano, por lo tanto, incluye la influencia tanto directa como indirecta de muchos de los comportamientos termorreguladores que los mamíferos adoptan para mantener la homeostasis.
Lagartos en ruinas : Se han realizado varios estudios sobre los genes expresados en las células oscilantes circadianas del SCN durante varias condiciones de luz y oscuridad, así como los efectos de la inducción de hipotermia leve en reptiles. En términos de estructura, los SCN de los lagartos tienen un parecido más cercano a los de los ratones, poseyendo una porción dorsomedial y un núcleo ventrolateral. [22] Sin embargo, la expresión genética del gen Per2 relacionado con el ritmo circadiano en lagartos es similar a la de los reptiles y las aves, a pesar del hecho de que se sabe que las aves tienen una estructura de SCN distinta que consiste en una porción lateral y medial. [23] Estudiar el SCN del lagarto debido al pequeño tamaño corporal y la ectotermia del lagarto es invaluable para comprender cómo esta clase de vertebrados modifica su comportamiento dentro de la dinámica del ritmo circadiano, pero aún no se ha determinado si los sistemas de los vertebrados de sangre fría se ralentizaron como resultado de la disminución de la actividad en el SCN o mostraron disminuciones en la actividad metabólica como resultado de la hipotermia. [19]
Otras señales de la retina
Una variación de un eskinograma que muestra la influencia de la luz y la oscuridad en los ritmos circadianos y la fisiología y el comportamiento relacionados a través del SCN en humanos.
El SCN es uno de los muchos núcleos que reciben señales nerviosas directamente de la retina.
El SCN es el marcapasos circadiano central de los mamíferos y actúa como coordinador de los ritmos circadianos de los mamíferos . Las neuronas de un SCN intacto muestran ritmos circadianos coordinados en la actividad eléctrica. [25] Se ha demostrado que las neuronas aisladas del SCN producen y mantienen ritmos circadianos in vitro , [26] lo que sugiere que cada neurona individual del SCN puede funcionar como un oscilador circadiano independiente a nivel celular. [27] Cada célula del SCN sincroniza sus oscilaciones con las células que la rodean, lo que da como resultado una red de oscilaciones precisas y mutuamente reforzadas que constituyen el reloj maestro del SCN. [28]
Mamíferos
El SCN funciona como un reloj biológico circadiano en vertebrados, incluidos teleósteos, reptiles, aves y mamíferos. [29] En los mamíferos, los ritmos producidos por el SCN son impulsados por un bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción (TTFL) compuesto por bucles de retroalimentación transcripcional positivos y negativos que interactúan . [30] [31] [32] Dentro del núcleo de una célula SCN, los genes Clock y Bmal1 (mop3) codifican los factores de transcripción BHLH - PAS CLOCK y BMAL1 (MOP3) , respectivamente. CLOCK y BMAL1 son activadores positivos que forman heterodímeros CLOCK-BMAL1 . Estos heterodímeros luego se unen a las cajas E aguas arriba de múltiples genes, incluidos per y cry , para mejorar y promover su transcripción y eventual traducción . [20] [32] En los mamíferos, hay tres homólogos conocidos para el gen period en Drosophila , a saber, per1 , per2 y per3 .
A medida que per y cry se transcriben y traducen en PER y CRY, las proteínas se acumulan y forman heterodímeros en el citoplasma. Los heterodímeros se fosforilan a una velocidad que determina la longitud del ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL) y luego se translocan de nuevo al núcleo donde los heterodímeros PER-CRY fosforilados actúan sobre CLOCK y/o BMAL1 para inhibir su actividad. Aunque se conoce el papel de la fosforilación en el mecanismo TTFL, la cinética específica aún está por dilucidar. [33] Como resultado, PER y CRY funcionan como represores negativos e inhiben la transcripción de per y cry . Con el tiempo, los heterodímeros PER-CRY se degradan y el ciclo comienza de nuevo con un período de aproximadamente 24,5 horas. [34] [35] [36] [32] [37] Los genes integrales involucrados, denominados “genes del reloj”, están altamente conservados tanto en vertebrados con SCN como ratones, ratas y aves, como en animales que no lo tienen como Drosophila . [38]
Electrofisiología
Las neuronas del SCN disparan potenciales de acción a un ritmo de 24 horas, incluso en condiciones constantes. [39] Al mediodía, la tasa de disparo alcanza un máximo y, durante la noche, vuelve a caer. La expresión rítmica de los genes reguladores circadianos en el SCN requiere despolarización en las neuronas del SCN a través del calcio y el AMPc . [39] Por lo tanto, la despolarización de las neuronas del SCN a través del AMPc y el calcio contribuye a la magnitud de la expresión rítmica de genes en el SCN. [39]
Además, el SCN sincroniza los impulsos nerviosos que se propagan a varios núcleos parasimpáticos y simpáticos . [40] Los núcleos simpáticos impulsan la producción de glucocorticoides de la glándula suprarrenal que activa Per1 en las células del cuerpo, restableciendo así el ciclo circadiano de las células del cuerpo. [40] Sin el SCN, los ritmos en las células del cuerpo se amortiguan con el tiempo, lo que puede deberse a la falta de sincronía entre las células. [39]
Muchas neuronas del SCN son sensibles a la estimulación lumínica a través de la retina. [41] La respuesta fótica probablemente esté relacionada con los efectos de la luz en los ritmos circadianos. Además, la aplicación de melatonina en ratas vivas y células SCN aisladas puede disminuir la tasa de activación de estas neuronas. [42] [43] Las variaciones en la entrada de luz debido al jet lag , los cambios estacionales y las condiciones de luz constante cambian el ritmo de activación de las neuronas SCN, lo que demuestra la relación entre la luz y el funcionamiento neuronal del SCN. [39]
Importancia clínica
Trastorno del ritmo irregular del sueño y la vigilia
Se cree que el trastorno del ritmo irregular de sueño-vigilia (ISWR) es causado por daño estructural al SCN, disminución de la capacidad de respuesta del reloj circadiano a la luz y otros estímulos y menor exposición a la luz. [6] [44] Las personas que tienden a permanecer en espacios interiores y limitan su exposición a la luz experimentan una disminución de la producción nocturna de melatonina. La disminución de la producción de melatonina durante la noche se corresponde con una mayor expresión de vigilia generada por el SCN durante la noche, lo que causa patrones de sueño irregulares. [6]
Trastorno depresivo mayor
El trastorno depresivo mayor (TDM) se ha asociado con ritmos circadianos alterados. [45] Los pacientes con TDM tienen ritmos más débiles que expresan genes del reloj en el cerebro. Cuando se alteraron los ritmos del NSQ, se informó de un comportamiento similar a la ansiedad, aumento de peso, impotencia y desesperación en un estudio realizado con ratones. Se observaron niveles anormales de glucocorticoides en ratones sin expresión de Bmal1 en el NSQ. [45]
Enfermedad de Alzheimer
La alteración funcional del SCN se puede observar en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer (EA) . [46] Los cambios en el SCN y la secreción de melatonina son factores importantes que causan alteraciones del ritmo circadiano. Estas alteraciones hacen que cambie la fisiología normal del sueño, como el reloj biológico y la temperatura corporal durante el descanso. [46] Los pacientes con EA experimentan insomnio , hipersomnia y otros trastornos del sueño como resultado de la degeneración del SCN y cambios en las concentraciones críticas de neurotransmisores. [46]
^ ab Hastings, Michael H.; Maywood, Elizabeth S.; Brancaccio, Marco (agosto de 2018). "Generación de ritmos circadianos en el núcleo supraquiasmático". Nature Reviews Neuroscience . 19 (8): 453–469. doi :10.1038/s41583-018-0026-z. ISSN 1471-0048. PMID 29934559. S2CID 256745076.
^ Hastings, MH; Maywood, ES; Brancaccio, M (11 de marzo de 2019). "El sistema de sincronización circadiana de los mamíferos y el núcleo supraquiasmático como su marcapasos". Biología . 8 (1). doi : 10.3390/biology8010013 . PMC 6466121 . PMID 30862123.
^ Weaver, David R.; Emery, Patrick (1 de enero de 2013), Squire, Larry R.; Berg, Darwin; Bloom, Floyd E.; du Lac, Sascha (eds.), "Capítulo 39 - Cronometraje circadiano", Fundamental Neuroscience (cuarta edición) , San Diego: Academic Press, págs. 819–845, ISBN978-0-12-385870-2, consultado el 25 de abril de 2023
^ ab Klein, David C.; Moore, Robert Y.; Reppert, Steven M. (1991). Núcleo supraquiasmático: el reloj de la mente. Oxford University Press. ISBN978-0-19-506250-2.
^ Moore, Robert Y. (1 de enero de 2013), Gillette, Martha U. (ed.), "Capítulo uno: el núcleo supraquiasmático y el sistema de sincronización circadiana", Progress in Molecular Biology and Translational Science , Chronobiology: Biological Timing in Health and Disease, 119 , Academic Press: 1–28, doi :10.1016/B978-0-12-396971-2.00001-4, PMID 23899592 , consultado el 25 de abril de 2023
^ abc Ma, Melinda A.; Morrison, Elizabeth H. (2023), "Neuroanatomía, núcleo supraquiasmático", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31536270 , consultado el 25 de abril de 2023
^ ab Ma, Melinda A.; Morrison, Elizabeth H. (2023), "Neuroanatomía, núcleo supraquiasmático", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31536270 , consultado el 9 de abril de 2023
^ abcd Morin, Lawrence P. (mayo de 2013). "Neuroanatomía del sistema de ritmo circadiano extendido". Neurología experimental . 243 : 4–20. doi :10.1016/j.expneurol.2012.06.026. ISSN 1090-2430. PMC 3498572 . PMID 22766204.
^ Reuss, Stefan (1 de agosto de 1996). "Componentes y conexiones del sistema de sincronización circadiana en mamíferos". Investigación celular y tisular . 285 (3): 353–378. doi :10.1007/s004410050652. ISSN 1432-0878. PMID 8772150. S2CID 17338595.
^ Clodong S, Dühring U, Kronk L, Wilde A, Axmann I, Herzel H, Kollmann M (2007). "Funcionamiento y robustez de un reloj circadiano bacteriano". Biología de sistemas moleculares . 3 (1): 90. doi :10.1038/msb4100128. PMC 1847943 . PMID 17353932.
^ abc Ralph, Martin R.; Foster, Russell G.; Davis, Fred C.; Menaker, Michael (23 de febrero de 1990). "El núcleo supraquiasmático trasplantado determina el período circadiano". Science . 247 (4945): 975–978. doi :10.1126/science.2305266. ISSN 0036-8075. PMID 2305266.
^ Yamazaki, Shin; Numano, Rika; Abe, Michikazu; Hida, Akiko; Takahashi, Ri-ichi; Ueda, Masatsugu; Block, Gene D.; Sakaki, Yoshiyuki; Menaker, Michael; Tei, Hajime (28 de abril de 2000). "Restablecimiento de los osciladores circadianos centrales y periféricos en ratas transgénicas". Science . 288 (5466): 682–685. doi :10.1126/science.288.5466.682. ISSN 0036-8075. PMID 10784453.
^ Bernard S, Gonze D, Cajavec B, Herzel H, Kramer A (abril de 2007). "Ritmicidad inducida por sincronización de osciladores circadianos en el núcleo supraquiasmático". PLOS Computational Biology . 3 (4): e68. Bibcode :2007PLSCB...3...68B. doi : 10.1371/journal.pcbi.0030068 . PMC 1851983 . PMID 17432930.
^ abc Miller, Joseph D.; Morin, Lawrence P.; Schwartz, William J.; Moore, Robert Y. (1996). "Nuevos conocimientos sobre el reloj circadiano de los mamíferos". Sleep . 19 (8): 641–667. doi : 10.1093/sleep/19.8.641 . ISSN 1550-9109. PMID 8958635.
^ Reid KJ, Chang AM, Zee PC (mayo de 2004). "Trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano". The Medical Clinics of North America . 88 (3): 631–51, viii. doi :10.1016/j.mcna.2004.01.010. PMC 3523094 . PMID 15087208.
^ "El reloj biológico humano se retrasa una hora". Harvard Gazette . 15 de julio de 1999 . Consultado el 28 de enero de 2019 .
^ Azzi, A; Evans, JA; Leise, T; Myung, J; Takumi, T; Davidson, AJ; Brown, SA (18 de enero de 2017). "La dinámica de la red media la plasticidad del reloj circadiano". Neuron . 93 (2): 441–450. doi :10.1016/j.neuron.2016.12.022. PMC 5247339 . PMID 28065650.
^ abcd Buhr ED, Yoo SH, Takahashi JS (octubre de 2010). "La temperatura como señal de restablecimiento universal para los osciladores circadianos de los mamíferos". Science . 330 (6002): 379–85. Bibcode :2010Sci...330..379B. doi :10.1126/science.1195262. PMC 3625727 . PMID 20947768.
^ abc Magnone MC, Jacobmeier B, Bertolucci C, Foà A, Albrecht U (febrero de 2005). "La expresión circadiana del gen del reloj Per2 se altera en el lagarto de las ruinas (Podarcis sicula) cuando cambia la temperatura" (PDF) . Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 133 (2): 281–5. doi :10.1016/j.molbrainres.2004.10.014. hdl :11392/1198011. PMID 15710245.
^ ab Gekakis, N.; Staknis, D.; Nguyen, HB; Davis, FC; Wilsbacher, LD; King, DP; Takahashi, JS; Weitz, CJ (5 de junio de 1998). "El papel de la proteína CLOCK en el mecanismo circadiano de los mamíferos". Science . 280 (5369): 1564–1569. Bibcode :1998Sci...280.1564G. doi :10.1126/science.280.5369.1564. ISSN 0036-8075. PMID 9616112.
^ abc Tokizawa K, Uchida Y, Nagashima K (diciembre de 2009). "La termorregulación en el frío cambia según la hora del día y la condición de alimentación: análisis fisiológicos y anatómicos de los mecanismos circadianos involucrados". Neurociencia . 164 (3): 1377–86. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.08.040. PMID 19703527. S2CID 207246725.
^ Casini G, Petrini P, Foà A, Bagnoli P (1993). "Patrón de organización de las vías visuales primarias en el lagarto europeo Podarcis sicula Rafinesque". Journal für Hirnforschung . 34 (3): 361–74. PMID 7505790.
^ Abraham U, Albrecht U, Gwinner E, Brandstätter R (agosto de 2002). "Variación espacial y temporal de la expresión del gen Passer Per2 en dos grupos celulares distintos del hipotálamo supraquiasmático en el gorrión doméstico (Passer domesticus)". Revista Europea de Neurociencia . 16 (3): 429–36. doi :10.1046/j.1460-9568.2002.02102.x. PMID 12193185. S2CID 15282323.
^ Giolli RA, Blanks RH, Lui F (2006). "El sistema óptico accesorio: organización básica con una actualización sobre conectividad, neuroquímica y función" (PDF) . Neuroanatomía del sistema oculomotor . Progreso en la investigación cerebral. Vol. 151. págs. 407–40. doi :10.1016/S0079-6123(05)51013-6. ISBN9780444516961. Número de identificación personal 16221596.
^ Prosser, RA (febrero de 1998). "Ritmos circadianos in vitro de los núcleos supraquiasmáticos de los mamíferos: comparación de registros de actividad neuronal de unidades múltiples y de unidades individuales". Journal of Biological Rhythms . 13 (1): 30–38. doi :10.1177/074873098128999899. ISSN 0748-7304. PMID 9486841. S2CID 1498966.
^ Herzog, ED; Takahashi, JS; Block, GD (diciembre de 1998). "El reloj controla el período circadiano en neuronas aisladas del núcleo supraquiasmático". Nature Neuroscience . 1 (8): 708–713. doi :10.1038/3708. ISSN 1097-6256. PMID 10196587. S2CID 19112613.
^ Honma, Sato; Ono, Daisuke; Suzuki, Yohko; Inagaki, Natsuko; Yoshikawa, Tomoko; Nakamura, Wataru; Honma, Ken-Ichi (2012). Núcleo supraquiasmático: relojes y redes celulares. Progreso en la investigación cerebral. Vol. 199. págs. 129–141. doi :10.1016/B978-0-444-59427-3.00029-0. ISSN 1875-7855. PMID 22877663.
^ Welsh, David K.; Takahashi, Joseph S.; Kay, Steve A. (2010). "Núcleo supraquiasmático: autonomía celular y propiedades de red". Revisión anual de fisiología . 72 : 551–577. doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135919. ISSN 1545-1585. PMC 3758475 . PMID 20148688.
^ Patton, Andrew P.; Hastings, Michael H. (6 de agosto de 2018). "El núcleo supraquiasmático". Current Biology . 28 (15): R816–R822. doi : 10.1016/j.cub.2018.06.052 . ISSN 1879-0445. PMID 30086310. S2CID 51933991.
^ Buhr, Ethan D.; Takahashi, Joseph S. (2013). "Componentes moleculares del reloj circadiano de los mamíferos". Relojes circadianos . Manual de farmacología experimental. Vol. 217. págs. 3–27. doi :10.1007/978-3-642-25950-0_1. ISBN978-3-642-25949-4. ISSN 0171-2004. PMC 3762864. PMID 23604473 .
^ Shearman, Lauren P.; Sriram, Sathyanarayanan; Weaver, David R.; Maywood, Elizabeth S.; Chaves, Inẽs; Zheng, Binhai; Kume, Kazuhiko; Lee, Cheng Chi; Der, Gijsbertus TJ van; Horst; Hastings, Michael H.; Reppert, Steven M. (2000). "Bucles moleculares interactivos en el reloj circadiano de los mamíferos". Science . 288 (5468): 1013–1019. Bibcode :2000Sci...288.1013S. doi :10.1126/science.288.5468.1013. ISSN 0036-8075. PMID 10807566.
^ abc Reppert, Steven M.; Weaver, David R. (29 de agosto de 2002). "Coordinación del ritmo circadiano en mamíferos". Nature . 418 (6901): 935–941. Bibcode :2002Natur.418..935R. doi :10.1038/nature00965. ISSN 0028-0836. PMID 12198538. S2CID 4430366.
^ Herzog, Erik D.; Hermanstyne, Tracey; Smyllie, Nicola J.; Hastings, Michael H. (3 de enero de 2017). "Regulación del mecanismo circadiano del núcleo supraquiasmático (SCN): interacción entre mecanismos autónomos de la célula y a nivel de circuito". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 9 (1): a027706. doi :10.1101/cshperspect.a027706. ISSN 1943-0264. PMC 5204321 . PMID 28049647.
^ Kume, K.; Zylka, MJ; Sriram, S.; Shearman, LP; Weaver, DR; Jin, X.; Maywood, ES; Hastings, MH; Reppert, SM (23 de julio de 1999). "mCRY1 y mCRY2 son componentes esenciales de la rama negativa del ciclo de retroalimentación del reloj circadiano". Cell . 98 (2): 193–205. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81014-4 . ISSN 0092-8674. PMID 10428031. S2CID 15846072.
^ Okamura, H.; Miyake, S.; Sumi, Y.; Yamaguchi, S.; Yasui, A.; Muijtjens, M.; Hoeijmakers, JH; van der Horst, GT (24 de diciembre de 1999). "Inducción fótica de mPer1 y mPer2 en ratones deficientes en llanto que carecen de un reloj biológico". Science . 286 (5449): 2531–2534. doi :10.1126/science.286.5449.2531. ISSN 0036-8075. PMID 10617474.
^ Gao, Peng; Yoo, Seung-Hee; Lee, Kyung-Jong; Rosensweig, Clark; Takahashi, Joseph S.; Chen, Benjamin P.; Green, Carla B. (6 de diciembre de 2013). "La fosforilación de la cola C-terminal del criptocromo 1 regula la longitud del período circadiano". Revista de química biológica . 288 (49): 35277–35286. doi : 10.1074/jbc.M113.509604 . ISSN 1083-351X. PMC 3853276 . PMID 24158435.
^ Matsumura, Ritsuko; Tsuchiya, Yoshiki; Tokuda, Isao; Matsuo, Takahiro; Sato, Miho; Node, Koichi; Nishida, Eisuke; Akashi, Makoto (14 de noviembre de 2014). "El período de la proteína del reloj circadiano de los mamíferos contrarresta el criptocromo en la dinámica de fosforilación de los ciclos circadianos de salida locomotora kaput (CLOCK)". Revista de química biológica . 289 (46): 32064–32072. doi : 10.1074/jbc.M114.578278 . ISSN 1083-351X. PMC 4231683 . PMID 25271155.
^ Cassone, Vincent M. (enero de 2014). "Organización circadiana aviar: un coro de relojes". Frontiers in Neuroendocrinology . 35 (1): 76–88. doi :10.1016/j.yfrne.2013.10.002. ISSN 1095-6808. PMC 3946898 . PMID 24157655.
^ abcde Welsh, David K.; Takahashi, Joseph S.; Kay, Steve A. (17 de marzo de 2010). "Núcleo supraquiasmático: autonomía celular y propiedades de red". Revisión anual de fisiología . 72 (1): 551–577. doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135919. ISSN 0066-4278. PMC 3758475 . PMID 20148688.
^ ab Okamura, H. (2007). "Tiempo del reloj del núcleo supraquiasmático en el sistema circadiano de los mamíferos". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 72 (1): 551–556. doi : 10.1101/sqb.2007.72.033 . ISSN 0091-7451. PMID 18419314.
^ Morin, LP; Allen, CN (2006). "El sistema visual circadiano, 2005". Brain Research Reviews . 51 (1): 1–60. doi :10.1016/j.brainresrev.2005.08.003. PMID 16337005. S2CID 41579061.
^ van den Top, M; Buijs, RM; Ruijter, JM; Delagrange, P; Spanswick, D; Hermes, MLHJ (2001). "La melatonina genera una corriente de potasio hacia el exterior en neuronas del núcleo supraquiasmático de ratas in vitro independientemente de su ritmo circadiano". Neurociencia . 107 (1): 99–108. doi :10.1016/S0306-4522(01)00346-3. PMID 11744250. S2CID 12064196.
^ Yang, Jing; Jin, Hui Juan; Mocaër, Elisabeth; Seguin, Laure; Zhao, Hua; Rusak, Benjamin (15 de junio de 2016). "La agomelatina afecta a las neuronas del núcleo supraquiasmático de la rata a través de los receptores de melatonina y serotonina". Ciencias de la vida . 155 : 147–154. doi :10.1016/j.lfs.2016.04.035. ISSN 0024-3205. PMID 27269050.
^ Zee, Phyllis C.; Vitiello, Michael V. (1 de junio de 2009). "Trastorno del ritmo circadiano del sueño: ritmo irregular de sueño-vigilia". Clínicas de medicina del sueño . Fundamentos de la biología circadiana y trastornos del ritmo circadiano del sueño. 4 (2): 213–218. doi :10.1016/j.jsmc.2009.01.009. ISSN 1556-407X. PMC 2768129. PMID 20160950 .
^ ab Landgraf, Dominic; Long, Jaimie E.; Proulx, Christophe D.; Barandas, Rita; Malinow, Roberto; Welsh, David K. (1 de diciembre de 2016). "La alteración genética de los ritmos circadianos en el núcleo supraquiasmático provoca impotencia, desesperación conductual y comportamiento similar a la ansiedad en ratones". Psiquiatría biológica . Nuevos mecanismos de señalización en la depresión. 80 (11): 827–835. doi :10.1016/j.biopsych.2016.03.1050. ISSN 0006-3223. PMC 5102810. PMID 27113500 .
^ abc Weldemichael, Dawit A.; Grossberg, George T. (2 de septiembre de 2010). "Alteraciones del ritmo circadiano en pacientes con enfermedad de Alzheimer: una revisión". Revista internacional de la enfermedad de Alzheimer . 2010 : e716453. doi : 10.4061/2010/716453 . ISSN 2090-8024. PMC 2939436. PMID 20862344 .
