Joseph S. Takahashi es un neurobiólogo y genetista japonés-estadounidense . Takahashi es profesor del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas y también investigador del Instituto Médico Howard Hughes . [1] [2] El grupo de investigación de Takahashi descubrió la base genética del reloj circadiano de los mamíferos en 1994 e identificó el gen del reloj en 1997. [3] [4] [5] Takahashi fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias en 2003. [ 6]
Takahashi se graduó de la escuela secundaria Richard Montgomery en Rockville, Maryland en 1970. [2] Takahashi asistió a Swarthmore College y se graduó en biología en 1974. [6] Trabajó con Patricia DeCoursey en la Universidad de Carolina del Sur durante un año después de graduarse. y luego postuló para trabajar con Michael Menaker en la Universidad de Texas, Austin . Menaker finalmente se mudó a la Universidad de Oregon , donde Takahashi recibió su doctorado en neurociencia. en 1981. [6]
Takahashi fue becario postdoctoral en el Instituto Nacional de Salud Mental durante dos años con Martin Zatz antes de asumir un puesto docente en el Departamento de Neurobiología y Fisiología de la Universidad Northwestern en 1983, donde ocupó un puesto de 26 años. [6] Takahashi se unió a la facultad del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas en 2008 como su Cátedra Distinguida Loyd B. Sands en Neurociencia. [1] Takahashi también es miembro del Consejo Asesor Científico de Hypnion Inc., una empresa centrada en el desarrollo de nuevas terapias para los trastornos del sistema nervioso central que afectan el sueño y el estado de alerta, así como las anomalías del ritmo circadiano. [7] También se desempeña como miembro de los consejos editoriales de Neuron , Physiological Genomics y Journal of Biological Rhythms . [8]
A principios de la década de 1980, Takahashi y Menaker estudiaron in vitro el sistema de cultivo de la glándula pineal de las aves para comprender las oscilaciones circadianas y demostraron que el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo , [9] que había sido identificado como el centro de control de los ritmos circadianos en los mamíferos, jugó el mismo papel en las aves. [10] Los autores también colaboraron con DeCoursey y utilizaron hámsteres para demostrar que el sistema fotorreceptor responsable del control de los ritmos circadianos es diferente del sistema visual. [11]
En 2010, Takahashi, Buhr y Yoo examinaron el potencial de las fluctuaciones de temperatura para arrastrar osciladores biológicos. El hallazgo de que el marcapasos circadiano maestro, un oscilador robusto que generalmente solo es arrastrado por los ciclos ambientales de luz y oscuridad, también fue capaz de arrastrarse a las fluctuaciones de temperatura cuando se aisló in vitro indica que el restablecimiento de la temperatura es una propiedad fundamental de todos los relojes de los mamíferos y probablemente funcione. a través de un mecanismo altamente conservado en todas las células de mamíferos. Esto también sugiere que los ritmos de temperatura corporal, controlados por el SCN en los mamíferos homeotérmicos , son un mecanismo potencial a través del cual el reloj maestro puede sincronizar los osciladores circadianos dentro de los tejidos de todo el cuerpo. [12]
La investigación de Takahashi ha dado lugar a muchos avances en la comprensión de cómo el reloj circadiano de los mamíferos afecta la fisiología y las relaciones con el medio ambiente. En 1993, Takahashi y Michael Greenberg estudiaron los mecanismos de arrastre de los núcleos supraquiasmáticos de los mamíferos a los ciclos de luz ambientales. Exploraron la relación entre la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico fosforilado ( CREB ) y la transcripción c-fos , una proteína previamente indicada como un componente de la vía de arrastre fótico. [13] Usando inmunoprecipitación , Takahashi y Greenberg pudieron demostrar que la fosforilación de CREB inducida por la luz ocurre solo durante la noche subjetiva. [14] Dado que se ha demostrado que CREB regula la transcripción de c-fos en células de feocromocitoma PC12 , [15] Takahashi y Greenberg pudieron concluir que la fosforilación de CREB en el SCN puede desempeñar un papel importante en el arrastre fótico de los mamíferos. [14]
Después de la investigación in vitro sobre el sistema de cultivo de la glándula pineal utilizado para comprender las oscilaciones circadianas, las limitaciones del sistema de cultivo celular fueron evidentes y Takahashi cambió de método para comenzar a utilizar la genética directa y la clonación posicional —herramientas que no requerían conocimientos avanzados del mecanismo subyacente— comprender las bases genéticas y moleculares de los ritmos circadianos. [6] [16] Utilizando cepas de ratón mutadas, Takahashi y sus colegas aislaron cepas con una duración anormal del período y descubrieron el gen del reloj en 1994. [17] Clonaron el gen del reloj circadiano de los mamíferos en 1997. [6] [18]
En 2000, Takahashi hizo lo que él llama una de sus contribuciones más significativas al campo, que fue la clonación del gen tau mutante identificado en 1988 por Menaker y Martin Ralph . [6] Desde su descubrimiento en 1988, el gen tau se había estudiado a fondo; sin embargo, debido a los recursos genómicos limitados en los hámsteres, el organismo en el que se descubrió, existía un problema que impedía realizar más estudios. Mediante el uso de un análisis de diferencias representacionales dirigido genéticamente (GDRDA), se identificaron los fragmentos de ADN que diferían entre los hámsteres mutantes y los de tipo salvaje. Con esta información, Takahashi utilizó la clonación sinténica posicional para identificar la sintenia con el genoma humano. Esto reveló que el gen está estrechamente relacionado con el gen doubletime (dbt) en Drosophila y con la caseína quinasa 1 épsilon (CKIe) en humanos, los cuales interactúan con los niveles de PER y los regulan . [19]
Desde que identificó el mutante del reloj en 1994, [17] Takahashi ha continuado su investigación sobre esta mutación y la ha aplicado al estudio de trastornos clínicos, como la homeostasis del sueño irregular y la obesidad. [20] [21]
En 2000, él y sus colegas de Northwestern reconocieron que los ratones mutantes con reloj dormían de 1 a 2 horas menos por noche que los ratones de tipo salvaje. [20] Además, debido a que estos ratones carecen del sistema circadiano que regula el sueño consolidado en un determinado momento del día, el sueño en los mutantes del reloj se distribuye a lo largo del día en ciclos de luz y oscuridad y en completa oscuridad. [20] Esta mutación da como resultado menos sueño REM y más tiempo en fases tempranas del sueño. [20]
En 2005, colaboró con Joseph Bass e informó sobre los efectos de las mutaciones en el gen del reloj en el metabolismo y la fisiología de los ratones. Sus experimentos compararon el aumento de peso en ratones mutantes Clock con el de ratones de control y demostraron que los ratones mutantes tenían más probabilidades de aumentar de peso. Este descubrimiento los influyó a seguir explorando el papel del gen del reloj en el apetito y la energía. En ratones mutantes Clock , informaron niveles reducidos de orexina , un neuropéptido involucrado en la regulación de la alimentación. Este resultado proporciona una prueba más de que el gen del reloj tiene un profundo impacto en los procesos metabólicos en ratones. [21]
Desde entonces se ha descubierto que el propio metabolismo desempeña un papel en la regulación del reloj. [22] En 2009, Joseph Bass, en colaboración con el grupo de Takahashi, descubrió que la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) mediaba la síntesis de la coenzima metabólica nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ), que oscilan en un ciclo diario, y puede desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad circadiana. . [22] Al medir las oscilaciones de los niveles de NAMPT y NAD + en los hígados de ratones tanto de tipo salvaje como mutantes, determinaron que las oscilaciones en NAMPT regulaban el NAD + , que a su vez regulaba la desacetilasa SIRT1. [22]
Usando pantallas de mutagénesis (genética directa) se encontraron tanto el ratón mutante reloj [18] como el hámster mutante tau. [6] El laboratorio de Takahashi ha seguido utilizando este método para conducir a descubrimientos sobre el papel del reloj circadiano en la visión, el aprendizaje, la memoria, el estrés y la adicción, entre otras propiedades conductuales. [6] [2]
En 2007, Takahashi y sus colegas de Northwestern realizaron una prueba de mutagénesis directa en ratones en busca de variaciones en las oscilaciones circadianas y posteriormente identificaron un mutante al que denominaron horas extras ( Ovtm ). [23] Utilizando clonación posicional , complementación genética e hibridación in situ, Takahashi y sus colegas descubrieron que Ovtm era una mutación puntual que causaba una pérdida de función en FBXL3 , una proteína de caja F , y se expresaba en todo el cerebro y en el SCN. . Al analizar la expresión de genes conocidos del reloj circadiano en los mutantes Ovtm , observaron una marcada disminución en los niveles de proteínas y ARNm de PER1 y PER2 en el cerebro y una disminución significativa en los niveles de ARNm de cry2 únicamente. [23] Takahashi y sus colegas propusieron que FBXL3 es un sitio objetivo para la degradación de proteínas en la proteína CRY2, lo que explicaría los niveles relativamente normales de proteína CRY2. La retroalimentación negativa de otros elementos del reloj circadiano podría conducir al período de funcionamiento libre de aproximadamente 26 horas observado en los ratones Ovtm . [23]
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