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Ritmo circadiano bacteriano

Los ritmos circadianos bacterianos , al igual que otros ritmos circadianos , son "relojes biológicos" endógenos que tienen las siguientes tres características: (a) en condiciones constantes (es decir, temperatura constante y luz constante {LL} u oscuridad constante {DD}) oscilan con un período cercano a, pero no exactamente, 24 horas de duración, (b) este ritmo " libre " está compensado por la temperatura, y (c) el ritmo se sincronizará con un ciclo ambiental apropiado.

Hasta mediados de la década de 1980, se pensaba que solo las células eucariotas tenían ritmos circadianos. Ahora se sabe que las cianobacterias (un filo de eubacterias fotosintéticas ) tienen ritmos circadianos bien documentados que cumplen todos los criterios de ritmos circadianos genuinos. En estas bacterias , tres proteínas clave cuyas estructuras se han determinado, KaiA , KaiB y KaiC, pueden formar un reloj molecular que orquesta la expresión genética global. [1] Este sistema mejora la aptitud de las cianobacterias en entornos rítmicos.

Historia: ¿Son los procariotas capaces de ritmicidad circadiana?

Antes de mediados de la década de 1980, se creía que sólo los eucariotas tenían sistemas circadianos. [2]

Vídeo time-lapse de los ritmos circadianos de luminiscencia de colonias de cianobacterias en una placa de Petri. Cada punto es una colonia de cianobacterias.

En 1985-6, varios grupos de investigación descubrieron que las cianobacterias muestran ritmos diarios de fijación de nitrógeno tanto en ciclos de luz/oscuridad (LD) como en luz constante. El grupo de Huang y sus colaboradores fue el primero en reconocer claramente que la cianobacteria Synechococcus sp. RF-1 exhibía ritmos circadianos, y en una serie de publicaciones que comenzaron en 1986 demostraron las tres características destacadas de los ritmos circadianos descritas anteriormente en el mismo organismo, el organismo unicelular de agua dulce Synechococcus sp. RF-1. [3] [4] Otro estudio innovador fue el de Sweeney y Borgese. [5]

Inspirado por la investigación de los pioneros antes mencionados, el grupo colaborativo de Takao Kondo , Carl H. Johnson , Susan Golden y Masahiro Ishiura transformó genéticamente la cianobacteria Synechococcus elongatus con un reportero de luciferasa que permitió que la expresión rítmica de genes se analizara de forma no invasiva como células rítmicamente "brillantes". [6] [7] Este sistema permitió medir un ritmo circadiano de luminiscencia exquisitamente preciso a partir de poblaciones de células [6] e incluso de células cianobacterianas individuales. [8] La figura muestra las oscilaciones diarias en la luminiscencia de muchas colonias individuales de cianobacterias en una placa de Petri; note la sincronía de la ritmicidad entre las diversas colonias.

Relación con la división celular

A pesar de las predicciones de que los relojes circadianos no se expresarían en células que se duplican más rápido que una vez cada 24 horas, [9] los ritmos cianobacterianos continúan en cultivos que crecen con tiempos de duplicación tan rápidos como una división cada 5 a 6 horas. [10] [11] [12]

Importancia adaptativa

Ventaja adaptativa del reloj circadiano de las cianobacterias

¿Los relojes circadianos mejoran la aptitud de los organismos que crecen en condiciones naturales? Se supone que los relojes circadianos mejoran la aptitud de los organismos al mejorar su capacidad para predecir y anticipar los ciclos diarios de los factores ambientales. Sin embargo, se han realizado pocas pruebas rigurosas de esta proposición en algún organismo. [13] Las cianobacterias son uno de los pocos organismos en los que se ha realizado una prueba de este tipo. La prueba de aptitud adaptativa se realizó mezclando cepas de cianobacterias que expresan diferentes propiedades circadianas (es decir, ritmicidad frente a arritmicidad, diferentes períodos, etc.) y cultivándolas en competencia en diferentes condiciones ambientales. La idea era determinar si tener un sistema de reloj funcional apropiado mejora la aptitud en condiciones competitivas. El resultado fue que las cepas con un reloj biológico funcional superan a las cepas árrítmicas en entornos que tienen un ciclo rítmico de luz/oscuridad (por ejemplo, 12 horas de luz alternadas con 12 horas de oscuridad), mientras que en entornos "constantes" (por ejemplo, iluminación constante) las cepas rítmicas y arítmicas crecen a tasas comparables. [14] Entre las cepas rítmicas con diferentes períodos, las cepas cuyo período endógeno coincide más estrechamente con el período del ciclo ambiental pueden superar a las cepas cuyo período no coincide con el del medio ambiente. [15] Posteriormente se obtuvieron resultados similares en plantas [16] y ratones. [17]

Regulación global de la expresión génica y topología cromosómica

En los eucariotas, entre el 10 y el 20 % de los genes se expresan rítmicamente (como se mide por los ritmos de abundancia de ARNm). Sin embargo, en las cianobacterias, un porcentaje mucho mayor de genes está controlado por el reloj circadiano. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que la actividad de prácticamente todos los promotores del genoma está regulada rítmicamente. [18] El mecanismo por el cual esta regulación génica global está vinculada mecánicamente al reloj circadiano parece deberse a la activación por reloj de una cascada transcripcional [19] [20] acoplada a cambios rítmicos en la topología de todo el cromosoma cianobacteriano. [21] [22]

Mecanismo molecular del reloj de las cianobacterias

Vídeo time-lapse de mutantes del reloj de cianobacterias con diferentes períodos. Se muestra el ritmo circadiano de luminiscencia de cuatro cepas diferentes en luz constante: tipo salvaje (arriba) con un período de aproximadamente 25 h, un mutante de período largo (segundo desde arriba) con un período de aproximadamente 50 h, un mutante de período corto (tercero desde arriba) con un período de aproximadamente 17 h y un mutante arrítmico (abajo).

El sistema de reportero de luciferasa de S. elongatus se utilizó para detectar mutantes del gen reloj, de los cuales se aislaron muchos. [23] La figura muestra algunos de los muchos mutantes que se descubrieron. Estos mutantes se utilizaron para identificar los genes reloj centrales KaiA , KaiB y KaiC . [1]

En un principio, el mecanismo de relojería de las cianobacterias parecía ser un bucle de retroalimentación de transcripción y traducción en el que las proteínas del reloj autorregulan la actividad de sus propios promotores mediante un proceso que era similar en concepto a los bucles de reloj circadianos de los eucariotas. [1] [24] Sin embargo, posteriormente, varias líneas de evidencia indicaron que la transcripción y la traducción no eran necesarias para los ritmos circadianos de las proteínas Kai, [25] [26] [27] siendo la más espectacular que las tres proteínas Kai purificadas pueden reconstituir una oscilación circadiana compensada por la temperatura en un tubo de ensayo. [28]

In vivo, la salida de este oscilador bioquímico KaiABC a los ritmos de la expresión génica parece estar mediada por el estado de fosforilación de KaiC (ver más abajo) que regula una cascada bioquímica que involucra una histidina quinasa SasA y una fosfatasa CikA que activan/inactivan el factor de transcripción de acción global RpaA. [19] [20] Un factor que contribuye a los programas de transcripción global son los ritmos de la topología cromosómica en los que el reloj circadiano orquesta cambios circadianos dramáticos en la topología del ADN que modulan los cambios en las tasas de transcripción. [21] [22] [29]

Visualizando los "engranajes" del reloj: biología estructural de las proteínas del reloj

Proteína de reloj KaiC hexámero, Synechococcus elongatus

El sistema circadiano de las cianobacterias es único hasta el momento, ya que es el único sistema circadiano en el que se han resuelto las estructuras de las proteínas de reloj de longitud completa. De hecho, se han determinado las estructuras de las tres proteínas Kai. KaiC forma un hexámero que se asemeja a una rosquilla doble con un poro central que está parcialmente sellado en un extremo. [30] Hay doce sitios de unión de ATP en KaiC y se han identificado los residuos que se fosforilan durante el ritmo de fosforilación in vitro. [31] [32] KaiA tiene dos dominios principales y forma dímeros en los que los dominios N-terminales se "intercambian" con los dominios C-terminales. [33] [34] KaiB se ha cristalizado con éxito a partir de tres especies diferentes de cianobacterias y forma dímeros o tetrámeros. [35] [36]

Las estructuras tridimensionales han sido útiles para dilucidar el mecanismo del reloj de las cianobacterias al proporcionar modelos concretos de las formas en que las tres proteínas Kai interactúan y se influyen entre sí. [30] [34] [35] [37] [38] [39] [40]

Ciclo de fosforilación de KaiC del reloj cianobacteriano

Los enfoques estructurales también han permitido visualizar los complejos KaiA / KaiB / KaiC en función del tiempo, lo que permitió un modelado matemático sofisticado del ritmo de fosforilación in vitro. [41] Por lo tanto, los componentes del reloj de las cianobacterias y sus interacciones se pueden visualizar en cuatro dimensiones (tres en el espacio, una en el tiempo). Se han dilucidado los patrones de formación temporal del complejo KaiA / KaiB / KaiC , junto con una interpretación del mecanismo central basado en el ciclo de patrones de fosforilación de KaiC y la dinámica del complejo KaiA / KaiB / KaiC . [42] [43] (Véase la animación del ciclo de fosforilación/complejo). Además, se han aplicado métodos de molécula única (microscopía de fuerza atómica de alta velocidad) para visualizar en tiempo real y cuantificar las interacciones dinámicas de KaiA con KaiC en escalas de tiempo sub-segundo. [44] Estas interacciones regulan la oscilación circadiana modulando la unión del magnesio en KaiC . [45]

Si bien el ciclo de fosforilación/complejo KaiABC puede explicar las características clave de este oscilador circadiano bioquímico, especialmente cómo puede vincularse con las vías de salida que regulan los patrones de expresión génica global, [46] [19] [20] no proporciona una explicación de por qué el oscilador tiene un período de aproximadamente 24 horas, ni cómo puede ser "compensado por la temperatura". Las reacciones de fosforilación/desfosforilación y las asociaciones/disociaciones de complejos proteicos pueden ser muy rápidas, entonces, ¿por qué este oscilador bioquímico tiene un período tan lento como 24 horas y, sin embargo, sigue siendo tan preciso? Un modelo es que la reacción limitante de la velocidad que determina el período es la tasa muy lenta de hidrólisis de ATP por KaiC . KaiC hidroliza ATP a la tasa notablemente lenta de solo 15 moléculas de ATP por monómero de KaiC por 24 horas. La tasa de esta actividad de ATPasa está compensada por la temperatura, y las actividades de las proteínas KaiC de tipo salvaje y mutantes por período son directamente proporcionales a sus frecuencias circadianas in vivo , lo que sugiere que la actividad de ATPasa define el período circadiano. Por lo tanto, algunos autores han propuesto que la actividad de ATPasa de KaiC constituye la reacción más fundamental que subyace a la periodicidad circadiana en las cianobacterias. [47] Los análisis estructurales de la ATPasa de KaiC sugirieron que la lentitud de esta hidrólisis de ATP surge del secuestro de una molécula de agua lítica en una posición desfavorable y el acoplamiento de la hidrólisis de ATP a una isomerización de péptidos, lo que aumenta la energía de activación de la hidrólisis de ATP y la ralentiza a una escala de tiempo de 24 horas. [48]

Ventaja circadiana

En el contexto de los ritmos circadianos bacterianos , específicamente en las cianobacterias , la ventaja circadiana se refiere a la ventaja competitiva mejorada de las cepas de cianobacterias que "resuenan" con el ritmo circadiano ambiental . [15] Por ejemplo, considere una cepa con un período de funcionamiento libre (FRP) de 24 horas que se co-cultiva con una cepa que tiene un período de funcionamiento libre (FRP) de 30 horas en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad (LD 12:12). La cepa que tiene un FRP de 24 horas superará a la cepa de 30 horas con el tiempo bajo estas condiciones de LD 12:12. Por otro lado, en un ciclo de luz-oscuridad de 15 horas de luz y 15 horas de oscuridad, la cepa de 30 horas superará a la cepa de 24 horas. [15] Además, las cepas rítmicas de cianobacterias superarán a las cepas arítmicas en ciclos de luz/oscuridad de 24 horas, pero en luz continua, las cepas arítmicas pueden coexistir con células de tipo salvaje en cultivos mixtos. [14]

Otras bacterias

El único grupo procariota con un mecanismo de cronometraje circadiano bien documentado es el de las cianobacterias. Estudios recientes han sugerido que podría haber mecanismos de cronometraje de 24 horas entre otros procariotas. [43] La bacteria púrpura no azufrada Rhodopseudomonas palustris es un ejemplo de ello, ya que alberga homólogos de KaiB y KaiC y exhibe una mejora adaptativa del crecimiento dependiente de KaiC en entornos cíclicos de 24 horas. [49] Sin embargo, se informó que R. palustris mostraba un ritmo intrínseco de fijación de nitrógeno deficiente en condiciones constantes. La falta de ritmo en R. palustris en condiciones constantes tiene implicaciones para el valor adaptativo del mecanismo de cronometraje intrínseco. [43] Por lo tanto, el sistema de R. palustris se propuso como un "proto" cronometrador circadiano que exhibe algunas partes de los sistemas circadianos (homólogos de kaiB y kaiC), pero no todas. [49]

Existen algunas evidencias de un reloj circadiano en Bacillus subtilis . Los ensayos del promotor de la luciferasa mostraron patrones de expresión génica de ytvA, un gen que codifica un fotorreceptor de luz azul, que satisfacía los criterios de un reloj circadiano. Sin embargo, aún no se ha demostrado de manera sólida la existencia de un reloj en B. subtilis y los posibles mecanismos de regulación génica circadiana en B. subtilis siguen siendo desconocidos. [50]

Otro ejemplo interesante es el caso del microbioma. Es posible que los relojes circadianos desempeñen un papel en el comportamiento de la microbiota intestinal. Estos microorganismos experimentan cambios diarios porque sus huéspedes comen según una rutina diaria (consumo durante el día para animales diurnos y durante la noche para huéspedes nocturnos). La presencia de un cronómetro diario podría permitir a las bacterias intestinales anticipar los recursos que vienen del huésped temporalmente, dando así a esas especies de bacterias una ventaja competitiva sobre otras especies en el intestino. Se sabe que algunas bacterias toman pistas del reloj circadiano del huésped en forma de melatonina . [43] Se ha demostrado que el microbioma intestinal alterado está relacionado con muchas enfermedades en la microbiota intestinal humana . Por lo tanto, es fundamental para nuestra salud mantener una microbiota intestinal saludable. El ritmo circadiano del reloj circadiano del huésped controla el ciclo de ~24 horas del entorno intestinal de muchos factores, como los cambios de temperatura, los nutrientes, ciertas hormonas, los niveles de ácidos biliares y las funciones del sistema inmunológico. [51] [52] [43] Las abundancias relativas de algunas bacterias intestinales, como Firmicutes y Bacteroidetes , muestran un ciclo diario claro. [53] En ratones arrítmicos con disfunciones del componente del reloj, esta ritmicidad desaparece. El jet-lag y la falta de sueño pueden provocar alteraciones de las oscilaciones diarias del microbioma, pero los cambios no suelen ser dramáticos. [54] [55] [56]

Esta interacción es bidireccional, ya que la microbiota intestinal también puede actuar sobre los huéspedes. Por ejemplo, los antibióticos pueden afectar la adherencia rítmica de las bacterias intestinales al epitelio intestinal y, a su vez, reconfigurar la cromatina de los huéspedes y las oscilaciones de transcripción en los intestinos y en los hígados. [57]

Esquema de Zhao et al. 2022
El tratamiento con antibióticos interfiere en los ritmos circadianos del microbioma intestinal en ratones con mutación del gen del reloj

Algunas de las investigaciones actuales en este campo se centran en si las bacterias intestinales tienen o no ritmos circadianos intrínsecos. Si es así, los investigadores especulan que pueden usar los patrones de alimentación de su anfitrión como zeitgebers . Se realizó un estudio a largo plazo en ratones para determinar si los comportamientos de alimentación rítmicos y arrítmicos de los anfitriones contribuían de manera diferente a las recuperaciones de su microbiota intestinal del tratamiento con antibióticos. [58] Los investigadores encontraron que el comportamiento rítmico después de la ablación con antibióticos facilita la recuperación completa de la microbiota intestinal. Por otro lado, el comportamiento arrítmico después de la ablación con antibióticos obstaculiza la recuperación adecuada de la microbiota intestinal. En cambio, este comportamiento promueve la recuperación de la microbiota a un nuevo estado estable que es distinto del original. Se encontró que el género Turicibacter , que ha demostrado modular la serotonina, un neurotransmisor relacionado con el estado de ánimo, [59] se recuperaba en exceso. Este efecto puede reducir el nivel de serotonina en el intestino, conectando el microbioma intestinal con los efectos sobre la salud mental del anfitrión.

Hay 4.616 especies bacterianas reconocidas en el intestino humano. [60] Actualmente, solo dos de ellas, Klebsiella aerogenes y Bacillus subtilis, tienen relojes circadianos. [50] [61] [62] Se sospecha que otras bacterias intestinales también pueden tener relojes circadianos.

Véase también

Referencias

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