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Bicalutamida

Bicalutamida , vendida bajo la marca Casodex, entre otras, es un medicamento antiandrógeno que se usa principalmente para tratar el cáncer de próstata . [10] Por lo general, se usa junto con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la extirpación quirúrgica de los testículos para tratar el cáncer de próstata metastásico (mPC). [11] [10] [12] En menor medida, se utiliza en dosis altas para el cáncer de próstata localmente avanzado (LAPC) como monoterapia sin castración . [4] [2] [13] La bicalutamida también se usó anteriormente como monoterapia para tratar el cáncer de próstata localizado (LPC), pero la autorización para este uso se retiró luego de resultados desfavorables de los ensayos. [13] [14] [15] [16] Además del cáncer de próstata, la bicalutamida se usa de forma limitada en el tratamiento del crecimiento excesivo del cabello y la caída del cabello en el cuero cabelludo en las mujeres, [17] [18] como bloqueador de la pubertad y componente de la terapia hormonal feminizante. para niñas y mujeres transgénero , [19] para tratar la pubertad temprana independiente de gonadotropinas en niños, [20] y para prevenir erecciones demasiado duraderas en hombres. [21] Se toma por vía oral . [10]

Los efectos secundarios comunes de la bicalutamida en los hombres incluyen crecimiento de los senos , sensibilidad en los senos y sofocos . [10] Otros efectos secundarios en los hombres incluyen feminización y disfunción sexual . [22] [23] Algunos efectos secundarios, como cambios en los senos y feminización, son mínimos cuando se combinan con la castración. [24] Si bien el medicamento parece producir pocos efectos secundarios en las mujeres, su uso en mujeres no está aprobado explícitamente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en este momento. [25] [10] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé . [10] En hombres con cáncer de próstata temprano , se ha descubierto que la monoterapia con bicalutamida aumenta la probabilidad de muerte por causas distintas al cáncer de próstata. [26] [13] La bicalutamida produce cambios hepáticos anormales que requieren su interrupción en alrededor del 1% de las personas. [27] [13] En raras ocasiones, se ha asociado con casos de daño hepático grave , [10] toxicidad pulmonar grave , [3] y sensibilidad a la luz . [28] [29] Aunque el riesgo de cambios hepáticos adversos es pequeño, se recomienda monitorear la función hepática durante el tratamiento. [10]

Bicalutamida es miembro del grupo de medicamentos antiandrógenos no esteroideos (NSAA). [3] Funciona bloqueando selectivamente el receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de las hormonas sexuales andrógenas testosterona y dihidrotestosterona (DHT). [30] No reduce los niveles de andrógenos. [3] El medicamento puede tener algunos efectos similares al estrógeno en los hombres cuando se usa como monoterapia debido al aumento de los niveles de estradiol . [31] [32] [33] La bicalutamida se absorbe bien y su absorción no se ve afectada por los alimentos. [2] La vida media de eliminación del medicamento es de aproximadamente una semana. [2] [10] Muestra selectividad periférica en animales, pero cruza la barrera hematoencefálica y afecta tanto al cuerpo como al cerebro en humanos. [2] [34]

La bicalutamida fue patentada en 1982 y aprobada para uso médico en 1995. [35] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [36] La bicalutamida está disponible como medicamento genérico . [37] El medicamento se vende en más de 80 países, incluidos los países más desarrollados . [38] [39] [40] En un momento fue el antiandrógeno más utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata, y a millones de hombres con la enfermedad se lo habían recetado. [23] [41] [42] [43] [44] Aunque la bicalutamida también se usa para otras indicaciones además del cáncer de próstata, la gran mayoría de las recetas parecen ser para el tratamiento del cáncer de próstata. [44]

Usos médicos

La bicalutamida está aprobada y se utiliza principalmente en las siguientes indicaciones: [45]

En Japón, la bicalutamida se utiliza únicamente en dosis de 80 mg/día, tanto en combinación con castración como en monoterapia, en el tratamiento del cáncer de próstata. [48] ​​[49]

Bicalutamida también se emplea para las siguientes indicaciones no autorizadas (no aprobadas):

El medicamento se ha sugerido, pero tiene una eficacia incierta en las siguientes indicaciones:

Para obtener más información sobre estos usos, consulte el artículo sobre usos médicos de bicalutamida .

Formularios disponibles

La bicalutamida está disponible para el tratamiento del cáncer de próstata en la mayoría de los países desarrollados, [80] [38] [81] incluidos más de 80 países en todo el mundo. [39] [40] Está disponible en tabletas de 50 mg, 80 mg (en Japón), [48] y 150 mg para administración oral . [82] [83] El fármaco está registrado para su uso como monoterapia de 150 mg/día para el tratamiento de LAPC en al menos 55 países, [2] siendo Estados Unidos una excepción notable donde está registrado solo para su uso en una dosis de 50 mg/día en combinación con castración. [84] No hay otras formulaciones o vías de administración disponibles ni utilizadas. [82] Todas las formulaciones de bicalutamida están específicamente indicadas para el tratamiento del cáncer de próstata solas o en combinación con castración quirúrgica o con medicamentos. [4] Debido a la baja solubilidad en agua de la bicalutamida, la bicalutamida en las tabletas orales de bicalutamida está micronizada para garantizar tamaños de partículas pequeños y consistentes y optimizar la biodisponibilidad oral . [85] [2]

Una formulación combinada de bicalutamida y el agonista de GnRH goserelina en la que la goserelina se proporciona como un implante subcutáneo para inyección y la bicalutamida se incluye en tabletas de 50 mg para ingestión oral se comercializa en Australia y Nueva Zelanda con el nombre comercial ZolaCos CP (Zoladex-Cosudex Combined). Embalar). [81] [86] [87] [88]

Contraindicaciones

La bicalutamida está en la categoría X del embarazo , o "contraindicada durante el embarazo", en los EE. UU. , [27] y en la categoría D del embarazo , la segunda clasificación más restringida, en Australia. [89] Como tal, está contraindicado en mujeres durante el embarazo, y se recomienda encarecidamente a las mujeres sexualmente activas y que pueden quedar embarazadas que tomen bicalutamida solo en combinación con un método anticonceptivo adecuado . [90] [91] Se desconoce si la bicalutamida se excreta en la leche materna , pero muchos medicamentos se excretan en la leche materna y, por esta razón, el tratamiento con bicalutamida tampoco se recomienda durante la lactancia . [3] [27]

En personas con insuficiencia hepática grave, aunque no de leve a moderada , existe evidencia de que la eliminación de bicalutamida se ralentiza y, por lo tanto, se puede justificar precaución en estos pacientes ya que los niveles circulantes de bicalutamida pueden aumentar. [2] [92] En la insuficiencia hepática grave, la vida media de eliminación del enantiómero activo ( R ) de bicalutamida aumenta aproximadamente 1,75 veces (aumento del 76%; vida media de eliminación de 5,9 y 10,4 días para pacientes normales y pacientes con discapacidad, respectivamente). [13] [93] [94] La vida media de eliminación de bicalutamida no cambia en la insuficiencia renal . [84]

Efectos secundarios

El perfil de efectos secundarios de la bicalutamida depende en gran medida del sexo; es decir, de si la persona es hombre o mujer. En los hombres, debido a la privación de andrógenos , pueden producirse una variedad de efectos secundarios de diversa gravedad durante el tratamiento con bicalutamida, siendo el dolor/sensibilidad en los senos y la ginecomastia ( desarrollo / agrandamiento de los senos ) los más comunes. [102] [103] La ginecomastia ocurre hasta en el 80% de los hombres tratados con bicalutamida en monoterapia y es de gravedad leve a moderada en más del 90% de los hombres afectados. [103] [104] Además de los cambios en los senos, la feminización física y la desmasculinización en general, incluido el crecimiento reducido del vello corporal , la disminución de la masa y la fuerza muscular , los cambios femeninos en la masa y la distribución de la grasa , la reducción de la longitud del pene y la disminución del volumen de semen/eyaculación , puede ocurrir en hombres. [102] [105] [22] [106] Otros efectos secundarios que se han observado en hombres y que están igualmente relacionados con la privación de andrógenos incluyen sofocos , disfunción sexual (p. ej., pérdida de la libido , disfunción eréctil ), depresión , fatiga , debilidad y anemia . [102] [107] [108] Sin embargo, la mayoría de los hombres han preservado la función sexual con bicalutamida en monoterapia. [109] [110] En las mujeres, debido a la mínima importancia biológica de los andrógenos en este sexo, [111] [112] los efectos secundarios de los antiandrógenos puros o NSAA son pocos y se ha descubierto que la bicalutamida es muy bien tolerada. [25] Sin embargo, se ha descubierto que la bicalutamida aumenta los niveles de colesterol total y LDL en las mujeres. [113] [114] [57] Se dice que el perfil de efectos secundarios no farmacológicos de la bicalutamida (es decir, efectos secundarios no relacionados con su actividad antiandrogénica) es similar al del placebo . [115] En cualquier caso, los efectos secundarios generales de la bicalutamida que pueden ocurrir en cualquier sexo incluyen diarrea , estreñimiento , dolor abdominal , náuseas., piel seca , picazón y sarpullido . [107] [3] [116] [117] [118] [119] El fármaco se tolera bien en dosis superiores a 50 mg/día, hasta 600  mg/día, con raros efectos secundarios adicionales. [84] [120] [121]

La bicalutamida se ha asociado con pruebas de función hepática anormales , como enzimas hepáticas elevadas . [107] [13] En el programa clínico de bicalutamida para el cáncer de próstata temprano (EPC) para LPC y LAPC , la tasa de pruebas de función hepática anormales con bicalutamida en monoterapia fue del 3,4 % en comparación con el 1,9 % para el placebo . [13] [122] Sin embargo, en otros estudios se han observado tasas más altas, de hasta el 11%. [18] [27] Se han producido cambios hepáticos que han requerido la interrupción de bicalutamida, como aumentos marcados en las enzimas hepáticas o hepatitis , en 0,3 a 1,5 % de los hombres en ensayos clínicos, o aproximadamente 1 % en general. [27] [13] [33] [122] [123] Las enzimas hepáticas elevadas con bicalutamida generalmente ocurren dentro de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento. [107] [27] Se recomienda monitorear la función hepática durante el tratamiento, particularmente en los primeros meses. [13] [102] En hombres con cáncer de próstata temprano, se ha descubierto que la monoterapia con bicalutamida aumenta la mortalidad por cáncer no prostático . [26] [124] [13] Se desconocen los motivos del aumento de la mortalidad con bicalutamida en estos hombres, pero posibles factores podrían incluir la privación de andrógenos o la toxicidad de la bicalutamida relacionada con el fármaco. [125] [126]

Hay 10 informes de casos publicados de toxicidad hepática asociada con bicalutamida a partir de 2022. [127] [128] [129] [130] Se produjo la muerte en 2 de estos casos. [127] [131] [132] En la base de datos del Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA existen cientos de casos adicionales de complicaciones hepáticas en personas que toman bicalutamida . [133] En todos los informes de casos publicados de toxicidad hepática con bicalutamida, la aparición de los síntomas se produjo dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. [128] [129] [130] Los síntomas que pueden indicar disfunción hepática incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia , síntomas "similares a los de la gripe" , orina oscura e ictericia . [27] También hay informes de casos publicados de neumonitis intersticial y enfermedad pulmonar eosinofílica asociada con bicalutamida. [134] [135] [136] junto con cientos de instancias adicionales en la base de datos FAERS también. [133] La neumonitis intersticial puede potencialmente progresar a fibrosis pulmonar y puede ser fatal. Los síntomas que pueden indicar disfunción pulmonar incluyen disnea (dificultad para respirar o dificultad para respirar), tos y faringitis ( inflamación de la faringe , que provoca dolor de garganta ). [137] Se desconoce la incidencia exacta de toxicidad hepática y neumonitis intersticial con bicalutamida, pero se dice que ambos son eventos muy raros. [129] [138] [139] Se han informado algunos casos de fotosensibilidad con bicalutamida. [28] También se han notificado con poca frecuencia reacciones de hipersensibilidad ( alergia a medicamentos ) como angioedema y urticaria en asociación con bicalutamida. [27]

Debido a que es un antiandrógeno, la bicalutamida tiene un riesgo teórico de defectos congénitos como genitales ambiguos en fetos masculinos . [90] [91] [140] [141] Debido a su capacidad teratogénica , la anticoncepción debe usarse en mujeres que toman bicalutamida y que sean fértiles y sexualmente activas. [142]

Comparación

El perfil de efectos secundarios de bicalutamida en hombres y mujeres difiere del de otros antiandrógenos y se considera favorable en comparación. [143] [110] [144] [145] En comparación con los análogos de GnRH y el antiandrógeno esteroide (SAA), acetato de ciproterona (CPA), la monoterapia con bicalutamida tiene una incidencia y gravedad mucho menores de sofocos y disfunción sexual. [109] [110] [104] [146] Además, a diferencia de los análogos de GnRH y el CPA , la monoterapia con bicalutamida no se asocia con una disminución de la densidad mineral ósea ni con osteoporosis . [104] [110] Por el contrario, la monoterapia con bicalutamida se asocia con tasas mucho más altas de sensibilidad mamaria, ginecomastia y feminización en hombres que los análogos de GnRH y CPA . [104] Sin embargo, la ginecomastia con bicalutamida rara vez es grave y las tasas de interrupción debido a este efecto secundario son bastante bajas. [104] [110] Estas diferencias en los efectos secundarios entre la monoterapia con bicalutamida, los análogos de GnRH y el CPA se atribuyen al hecho de que, mientras que los análogos de GnRH y el CPA suprimen la producción de estrógeno, la monoterapia con bicalutamida no reduce los niveles de estrógeno y, de hecho, los aumenta. [104]

La bicalutamida no comparte el riesgo de efectos secundarios neuropsiquiátricos como fatiga , así como efectos secundarios cardiovasculares como cambios en la coagulación , coágulos sanguíneos , retención de líquidos , miocardiopatía isquémica y cambios adversos en los lípidos séricos con los que se ha asociado el CPA . [146] [147] [148] [149] Tiene un riesgo mucho menor de hepatotoxicidad que la flutamida y el CPA y de neumonitis intersticial que la nilutamida . [150] [110] [131] [151] [152] [153] El medicamento tampoco comparte los riesgos únicos de diarrea con flutamida y náuseas, vómitos, alteraciones visuales e intolerancia al alcohol con nilutamida. [110] [146] [151] A diferencia de la enzalutamida , la bicalutamida no se asocia con convulsiones ni con efectos secundarios centrales relacionados , como ansiedad e insomnio . [154] [155] Sin embargo, aunque el riesgo de cambios hepáticos adversos con bicalutamida es bajo, la enzalutamida se diferencia de la bicalutamida en que no tiene riesgo conocido de elevación de las enzimas hepáticas o hepatotoxicidad. [156] [157] A diferencia de la espironolactona SAA , la bicalutamida no tiene efectos antimineralocorticoides , [158] y por lo tanto no se asocia con hiperpotasemia , frecuencia urinaria , deshidratación , hipotensión u otros efectos secundarios relacionados. [159] [160] [161] [146] En las mujeres, a diferencia del CPA y la espironolactona, la bicalutamida no produce irregularidades menstruales ni amenorrea y no interfiere con la ovulación o la fertilidad . [52] [162]

Sobredosis

No se ha establecido una dosis oral única de bicalutamida en humanos que produzca síntomas de sobredosis o que se considere potencialmente mortal. [27] [163] Se han tolerado bien dosis de hasta 600 mg/día en ensayos clínicos, [164] y es notable que hay una saturación de la absorción con bicalutamida tal que los niveles circulantes de su enantiómero activo ( R ) no aumente más por encima de una dosis de 300 mg/día. [2] [164] Se considera poco probable que una sobredosis con bicalutamida u otros NSAA de primera generación (es decir, flutamida y nilutamida) ponga en peligro la vida. [165] Una sobredosis masiva de nilutamida (13 gramos, o 43 veces la dosis clínica máxima normal de 300 mg/día) en un hombre de 79 años transcurrió sin incidentes y no produjo signos clínicos, síntomas o toxicidad. [166] No existe un antídoto específico para la sobredosis de bicalutamida o NSAA , y el tratamiento debe basarse en los síntomas, si los hay. [27] [163]

Interacciones

La bicalutamida se metaboliza casi exclusivamente por CYP3A4 . [4] Como tal, sus niveles en el cuerpo pueden verse alterados por inhibidores e inductores de CYP3A4. [7] (Para obtener una lista de inhibidores e inductores de CYP3A4, consulte aquí ). Sin embargo, a pesar de que la bicalutamida es metabolizada por CYP3A4, no hay evidencia de interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando se administra bicalutamida en dosis de 150 mg/día o less se coadministra con fármacos que inhiben o inducen la actividad de la enzima citocromo P450 . [13]

Los estudios in vitro sugieren que la bicalutamida puede inhibir el CYP3A4 y, en menor medida, el CYP2C9 , el CYP2C19 y el CYP2D6 . [2] Por el contrario, los estudios en animales sugieren que la bicalutamida puede inducir las enzimas del citocromo P450. [2] En un estudio clínico, la bicalutamida coadministrada con midazolam, sustrato del CYP3A4, provocó solo un aumento pequeño y estadísticamente no significativo en los niveles de midazolam (+27%), presumiblemente debido a la inhibición del CYP3A4. [2] Sin embargo, esto estuvo muy por debajo de los aumentos en la exposición al midazolam con inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol (+1500%), itraconazol (+1000%) y eritromicina (+350%), y se considera que no es clínicamente importante. [2] No hay indicios de inhibición o inducción enzimática clínicamente significativa con bicalutamida en dosis de 150 mg/día o menos. [2]

Debido a que la bicalutamida circula en concentraciones relativamente altas y está altamente unida a proteínas, tiene el potencial de desplazar a otros fármacos altamente unidos a proteínas como la warfarina , la fenitoína , la teofilina y la aspirina de las proteínas de unión al plasma . [103] [107] Esto, a su vez, podría dar como resultado un aumento de las concentraciones libres de dichos medicamentos y un aumento de los efectos y/o efectos secundarios, lo que podría requerir ajustes de dosis. [103] Se ha descubierto específicamente que la bicalutamida desplaza a los anticoagulantes cumarínicos como la warfarina de sus proteínas de unión al plasma (es decir, la albúmina ) in vitro , lo que potencialmente produce un mayor efecto anticoagulante y, por esta razón, se recomienda una estrecha vigilancia del tiempo de protrombina y un ajuste de la dosis según sea necesario. Se recomienda cuando se usa bicalutamida en combinación con estos medicamentos. [167] [168] [169] Sin embargo, a pesar de esto, no se encontró evidencia concluyente de una interacción entre bicalutamida y otros medicamentos en ensayos clínicos de casi 3000 pacientes. [107]

Farmacología

Farmacodinamia

Actividad antiandrogénica

Bicalutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo altamente selectivo del AR ( IC 50 Información sobre herramientas: concentración inhibidora media máxima= 159–243 nM), el principal objetivo biológico de las hormonas sexuales andrógenas testosterona y DHT Información sobre herramientas dihidrotestosterona, y por lo tanto es un antiandrógeno . [30] [170] [171] [172] La actividad de la bicalutamida reside en el isómero ( R ). [173] Debido a su selectividad por el AR , la bicalutamida no interactúa de manera importante con otros receptores de hormonas esteroides y, por lo tanto, no tiene actividad hormonal fuera del objetivo clínicamente relevante (p. ej., progestágeno , estrogénico , glucocorticoide , antimineralocorticoide ). [174] [34] [173] [45] Sin embargo, se ha informado que la bicalutamida tiene una afinidad débil por el receptor de progesterona (PR), donde es un antagonista y, por lo tanto, podría tener cierta actividad antiprogestogénica . [175] La bicalutamida no inhibe la 5α-reductasa ni se sabe que inhiba otras enzimas involucradas en la esteroidogénesis de andrógenos (p. ej., CYP17A1 ). [176] Aunque no se une a los receptores de estrógeno (ER), la bicalutamida puede aumentar los niveles de estrógeno de forma secundaria al bloqueo de AR cuando se usa como monoterapia en hombres y, por lo tanto, puede tener algunos efectos estrogénicos indirectos en los hombres. [177] La ​​bicalutamida no suprime ni inhibe la producción de andrógenos en el cuerpo (es decir, no actúa como antigonadotropina o inhibidor de la esteroidogénesis de andrógenos ni reduce los niveles de andrógenos) y, por lo tanto, media exclusivamente sus efectos antiandrogénicos al antagonizar el AR . [3] [174] [173] Además del AR nuclear clásico , se ha evaluado la bicalutamida en los receptores de andrógenos de membrana (mAR) y se ha descubierto que actúa como un potente antagonista de ZIP9 ( IC 50 = 66,3 nM), mientras que no No parece interactuar con GPRC6A . [178] [179]

La afinidad de la bicalutamida por el AR es relativamente baja, ya que es aproximadamente de 30 a 100 veces menor que la de la DHT , que es de 2,5 a 10 veces más potente como agonista del AR que la testosterona en bioensayos y es el principal ligando endógeno del Receptor en la glándula prostática . [180] [172] [2] [181] Sin embargo, las dosis clínicas típicas de bicalutamida dan como resultado niveles circulantes del fármaco que son miles de veces más altos que los de testosterona y DHT , lo que le permite evitar poderosamente que se unan y se activen. el receptor. [182] [183] ​​[34] [184] [27] [89] [185] [13] [186] Esto es especialmente cierto en el caso de castración quirúrgica o médica, en la que los niveles de testosterona en la circulación son aproximadamente 95 % reducido y los niveles de DHT en la glándula prostática se reducen entre un 50 y un 60 %. [172] [187] En las mujeres, los niveles de testosterona son sustancialmente más bajos (20 a 40 veces) que en los hombres, [188] por lo que se necesitan dosis mucho más pequeñas de bicalutamida (p. ej., 25 mg/día en los estudios sobre hirsutismo). . [17] [52] [189] [33]

El bloqueo del AR por bicalutamida en la glándula pituitaria y el hipotálamo da como resultado la prevención de la retroalimentación negativa de los andrógenos en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) en los hombres y la consiguiente desinhibición de la secreción hipofisaria de la hormona luteinizante (LH) . [109] Esto, a su vez, da como resultado un aumento en los niveles circulantes de LH y la activación de la producción gonadal de testosterona y, por extensión, la producción de estradiol . [190] Se ha descubierto que los niveles de testosterona aumentan de 1,5 a 2 veces (aumento de 59 a 97 %) y los niveles de estradiol de 1,5 a 2,5 veces (aumento de 65 a 146 %) en hombres tratados con 150 mg/día. monoterapia con bicalutamida. [31] [32] [33] Además de la testosterona y el estradiol, hay aumentos menores en las concentraciones de DHT , globulina transportadora de hormonas sexuales y prolactina . [33] Los niveles de estradiol con bicalutamida en monoterapia son similares a aquellos en el rango femenino premenopáusico normal bajo, mientras que los niveles de testosterona generalmente permanecen en el extremo superior del rango masculino normal. [32] [191] [174] Las concentraciones de testosterona generalmente no exceden el rango masculino normal debido a la retroalimentación negativa en el eje HPG por el aumento de las concentraciones de estradiol. [109] La bicalutamida influye en el eje HPG y aumenta los niveles hormonales sólo en hombres y no también en mujeres. [192] [193] [194] Esto se debe a los niveles mucho más bajos de andrógenos en las mujeres y su falta de supresión basal del eje HPG en este sexo. [192] [193] [194] Como lo demuestra su eficacia en el tratamiento del cáncer de próstata y otras afecciones dependientes de andrógenos, las acciones antiandrogénicas de la bicalutamida superan considerablemente cualquier impacto del aumento de los niveles de testosterona que produce. [84] Sin embargo , los niveles elevados de estradiol no se enfrentan a la bicalutamida y son responsables de la ginecomastia y los efectos secundarios feminizantes que provoca en los hombres. [195] Aunque la monoterapia con bicalutamida aumenta los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales en los hombres, esto no ocurrirá si la bicalutamida se combina con una antigonadotropina como un análogo de GnRH , estrógeno o progestágeno , ya que estos medicamentos mantienen una retroalimentación negativa en el eje HPG. [50][196] [197]

La monoterapia con NSAA , incluida la bicalutamida, muestra una serie de diferencias de tolerabilidad con respecto a los métodos de terapia de privación de andrógenos que incorporan castración quirúrgica o médica. Por ejemplo, las tasas de sofocos, depresión, fatiga y disfunción sexual son mucho más altas con análogos de GnRH que con monoterapia con NSAA . Se cree que esto se debe a que los análogos de GnRH suprimen la producción de estrógeno además de la producción de andrógenos, lo que resulta en una deficiencia de estrógeno . [198] [199] [200] Por el contrario, la monoterapia con NSAA no disminuye los niveles de estrógeno y, de hecho, los aumenta, lo que resulta en un exceso de estrógenos que compensa la deficiencia de andrógenos y permite preservar el estado de ánimo, la energía y la función sexual. [198] [199] [200] Neuroesteroides que se producen a partir de testosterona como el 3α-androstanodiol y el 3β-androstanodiol , que son ERβInformación sobre herramientas sobre el receptor beta de estrógenoTambién pueden estar involucrados agonistas y el primero, un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A. [201] [202] [203] [204] [205] [206] [207] En el caso específico de la disfunción sexual, una posibilidad adicional para la diferencia es que sin la supresión concomitante de la producción de andrógenos, el bloqueo del AR por el La bicalutamida en el cerebro es incompleta e insuficiente para influir notablemente en la función sexual. [ cita necesaria ]

En circunstancias normales, la bicalutamida no tiene capacidad para activar el AR . [208] [209] Sin embargo, en el cáncer de próstata, las mutaciones y la sobreexpresión del AR pueden acumularse en las células de la glándula prostática que pueden convertir la bicalutamida de un antagonista del AR a un agonista . [208] [210] Esto puede resultar en una estimulación paradójica del crecimiento del cáncer de próstata con bicalutamida y es responsable del fenómeno del síndrome de abstinencia de antiandrógenos , donde la interrupción de los antiandrógenos paradójicamente ralentiza la tasa de crecimiento del cáncer de próstata. [208] [210]

En las mujeres transgénero, el desarrollo mamario es un efecto deseado del tratamiento con antiandrógenos o estrógenos. [63] [211] Se cree que el desarrollo mamario y la ginecomastia inducida por bicalutamida están mediados por una mayor activación del RE secundaria al bloqueo del AR (lo que resulta en la desinhibición del RE en el tejido mamario) y niveles elevados de estradiol. [20] [212] [213] Además de la deposición de grasa , el crecimiento del tejido conectivo y el desarrollo de los conductos , se ha descubierto que la bicalutamida produce un desarrollo lobuloalveolar moderado de los senos. [214] [215] [216] Sin embargo, la maduración lobuloalveolar completa necesaria para la lactancia y la lactancia no ocurrirá sin tratamiento con progestágenos. [214] [215] [216]

La monoterapia con bicalutamida parece tener un efecto mínimo sobre la espermatogénesis testicular , la ultraestructura testicular y ciertos aspectos de la fertilidad masculina . [217] [90] [218] Esto parece deberse a que los niveles de testosterona en los testículos (donde se produce ~95% de la testosterona en los hombres) son extremadamente altos (hasta 200 veces más altos que los niveles circulantes) y solo una pequeña fracción (menos del 10%) de los niveles normales de testosterona en los testículos son realmente necesarios para mantener la espermatogénesis. [219] [220] [221] Como resultado, la bicalutamida parece no poder competir con la testosterona en esta única parte del cuerpo en un grado suficiente como para interferir considerablemente con la señalización y la función de los andrógenos. [219] [220] [221] Sin embargo, si bien la bicalutamida no parece poder influir negativamente en la espermatogénesis testicular, puede interferir con la maduración y el transporte de espermatozoides dependientes de AR fuera de los testículos en los epidídimos y los conductos deferentes, donde los niveles de andrógenos son altos. mucho más bajo y, por lo tanto, aún puede afectar la fertilidad masculina. [222] Además, la combinación de bicalutamida con otros medicamentos, como estrógenos, progestágenos y análogos de GnRH , puede comprometer la espermatogénesis debido a sus propios efectos adversos sobre la fertilidad masculina. [223] [224] [225] [226] [227] [228] Estos medicamentos pueden suprimir fuertemente la producción de andrógenos gonadales, lo que puede afectar gravemente o abolir la espermatogénesis testicular, y los estrógenos también parecen tener efectos directos y potencialmente duraderos. efectos citotóxicos en los testículos en concentraciones suficientemente altas. [223] [224] [225] [226] [227] [228]

Otras actividades

En investigaciones preclínicas se ha descubierto que bicalutamida actúa como inhibidor o inductor de ciertas enzimas del citocromo P450, incluidas CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP2D6 , pero no se ha encontrado evidencia de esto en humanos tratados con hasta 150 mg/día. [2] También se ha identificado in vitro como un potente inhibidor de CYP27A1 (colesterol 27-hidroxilasa) y como inhibidor de CYP46A1 (colesterol 24-hidroxilasa), pero esto aún no se ha evaluado ni confirmado in vivo o en humanos y la importancia clínica sigue siendo desconocida. [229] [230] Se ha descubierto que la bicalutamida es un inhibidor de la glicoproteína P (ABCB1). [231] [232] [233] Al igual que otros NSAA de primera generación y enzalutamida , se ha descubierto que actúa como un inhibidor débil no competitivo de las corrientes mediadas por el receptor GABA A in vitro ( IC 50 = 5,2 μM). [234] [235] Sin embargo, a diferencia de la enzalutamida, no se ha encontrado que la bicalutamida esté asociada con convulsiones u otros efectos centrales adversos relacionados , por lo que la relevancia clínica de este hallazgo es incierta. [234] [235]

Farmacocinética

Aunque se desconoce su biodisponibilidad absoluta en humanos, se sabe que la bicalutamida se absorbe amplia y bien . [2] [3] Su absorción no se ve afectada por los alimentos . [3] [167] La ​​absorción de bicalutamida es lineal en dosis de hasta 150 mg/día y es saturable en dosis superiores a esta, sin que se produzcan aumentos adicionales en los niveles de bicalutamida en estado estacionario en dosis superiores a 300 mg/día. [2] [13] [236] [164] Mientras que la absorción de ( R ) -bicalutamida es lenta, con niveles máximos entre 31 y 39 horas después de una dosis, ( S ) -bicalutamida se absorbe mucho más rápidamente. [13] [27] [2] Las concentraciones en estado estacionario del fármaco se alcanzan después de 4 a 12 semanas de tratamiento, independientemente de la dosis, con una acumulación progresiva de 10 a 20 veces en los niveles de ( R )-bicalutamida. [13] [237] [238] [185] El largo tiempo hasta alcanzar niveles en estado estacionario es el resultado de la vida media de eliminación muy larga de la bicalutamida . [185] Existe una amplia variabilidad interindividual en los niveles de ( R )-bicalutamida (hasta 16 veces) con bicalutamida, independientemente de la dosis. [2]

La distribución tisular de bicalutamida no está bien caracterizada. [239] La cantidad de bicalutamida en el semen que potencialmente podría transferirse a una pareja femenina durante las relaciones sexuales es baja y no se cree que sea importante. [89] Según estudios en animales con ratas y perros, se pensó que la bicalutamida no podía cruzar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no podía ingresar al cerebro. [240] [34] [241] [242] Como tal, inicialmente se pensó que era un antiandrógeno periférico selectivo . [240] [34] Sin embargo, estudios clínicos posteriores encontraron que este no era el caso también para los humanos, lo que indica diferencias entre especies; La bicalutamida atraviesa el cerebro humano y, en consecuencia, produce efectos y efectos secundarios consistentes con la acción antiandrogénica central. [2] [109] [243] [244] [245] En cualquier caso, hay indicios de que la bicalutamida podría tener al menos cierta selectividad periférica en humanos. [246] La bicalutamida se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (96,1% para la bicalutamida racémica, 99,6% para ( R )-bicalutamida) y se une principalmente a la albúmina , con una unión insignificante a la SHBG y a la globulina transportadora de corticosteroides . [4] [2] [239] [176]

La bicalutamida se metaboliza en el hígado . [4] [167] ( R ) -Bicalutamida se metaboliza lenta y casi exclusivamente mediante hidroxilación por CYP3A4 en ( R ) -hidroxibicalutamida. [167] [2] [4] [247] Este metabolito luego es glucuronidado por UGT1A9 . [167] [2] [9] [6] A diferencia de la ( R )-bicalutamida, la ( S )-bicalutamida se metaboliza rápidamente y principalmente mediante glucuronidación (sin hidroxilación). [167] No se sabe que ninguno de los metabolitos de la bicalutamida sea activo y los niveles de los metabolitos son bajos en el plasma, donde predomina la biclautamida inalterada. [4] [5] [2] Debido al metabolismo estereoselectivo de la bicalutamida, la ( R )-bicalutamida tiene una vida media terminal mucho más larga que la ( S )-bicalutamida y sus niveles son aproximadamente de 10 a 20 veces más altos en comparación. después de una dosis única y 100 veces mayor en estado estacionario. [13] [247] [248] ( R ) -Bicalutamida tiene una vida media de eliminación relativamente larga de 5,8 días con una dosis única y de 7 a 10 días después de la administración repetida. [8]

La bicalutamida se elimina en proporciones similares en las heces (43%) y la orina (34%), mientras que sus metabolitos se eliminan aproximadamente por igual en la orina y la bilis . [4] [167] [249] [250] El fármaco se excreta en gran medida en forma no metabolizada, y tanto la bicalutamida como sus metabolitos se eliminan principalmente como conjugados de glucurónido . [173] Los conjugados glucurónidos de bicalutamida y sus metabolitos se eliminan de la circulación rápidamente, a diferencia de la bicalutamida no conjugada. [2] [167] [251]

La farmacocinética de bicalutamida no se ve afectada por el consumo de alimentos, la edad o el peso corporal de una persona, la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática de leve a moderada . [2] [185] Sin embargo, los niveles de bicalutamida en estado estacionario son más altos en los japoneses que en los blancos . [2]

Química

Bicalutamida es una mezcla racémica que consta de proporciones iguales de enantiómeros ( R ) -bicalutamida ( dextrógiro ) y ( S ) -bicalutamida ( levógiro ). [27] Su nombre sistemático ( IUPAC ) es ( RS ) -N- [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. [252] [253] El compuesto tiene una fórmula química de C 18 H 14 F 4 N 2 O 4 S, un peso molecular de 430,373 g/mol y es un polvo fino de color blanco a blanquecino. [27] [89]

La constante de disociación ácida (pKa') de la bicalutamida es aproximadamente 12. [89] Es un compuesto altamente lipófilo ( log P = 2,92). [2] [254] A 37 °C (98,6 °F), o temperatura normal del cuerpo humano , la bicalutamida es prácticamente insoluble en agua (4,6 mg/L), ácido (4,6 mg/L a pH 1) y álcali (3,7 mg/L a pH 8). [27] [89] En disolventes orgánicos , es ligeramente soluble en cloroformo y etanol absoluto , escasamente soluble en metanol y libremente soluble en acetona y tetrahidrofurano . [27] [89]

Bicalutamida es un compuesto sintético y no esteroideo que se deriva de la flutamida . [255] Es un compuesto bicíclico (tiene dos anillos ) y puede clasificarse como anilida ( N - fenilamida ) o anilina , diaril propionamida y toluidida . [255] [247]

Análogos

Los AINE de primera generación , incluidos bicalutamida, flutamida y nilutamida, son todos derivados sintéticos de anilida no esteroides y análogos estructurales entre sí. [255] La bicalutamida es una diarilpropionamida, mientras que la flutamida es una monoarilpropionamida y la nilutamida es una hidantoína . [255] La bicalutamida y la flutamida, aunque no la nilutamida, también pueden clasificarse como toluididas. [247] Los tres compuestos comparten un resto común de 3 - trifluorometilanilina . [256] La bicalutamida es una modificación de la flutamida a la que se le ha añadido un resto 4- fluorofenilsulfonilo y el grupo nitro del anillo fenilo original se ha sustituido por un grupo ciano. [257] La ​​topilutamida , también conocida como fluridil, es otro NSAA que está estrechamente relacionado estructuralmente con los NSAA de primera generación , pero, a diferencia de ellos, no se usa en el tratamiento del cáncer de próstata y, en cambio, se usa exclusivamente como antiandrógeno tópico . en el tratamiento de la caída del cabello patrón. [258] [259] [260]

Estructuras químicas de los NSAA de primera generación .

Los ANE de segunda generación , enzalutamida y apalutamida, se derivaron de los ANE de primera generación y son análogos de ellos , [167] [261] mientras que se dice que otro ANE de segunda generación , la darolutamida , es estructuralmente distinto y no está químicamente relacionado con los otros ANE . [262] La enzalutamida es una modificación de la bicalutamida en la que la cadena de enlace entre anillos se ha alterado y ciclado en un resto 5,5- dimetil -4- oxo - 2- tioxoimidazolidina . En apalutamida, los grupos 5,5-dimetilo del anillo de imidazolidina de enzalutamida se ciclan para formar un anillo de ciclobutano accesorio y uno de sus anillos de fenilo se reemplaza por un anillo de piridina .

Estructuras químicas de los NSAA de segunda generación .

Los primeros andrógenos no esteroideos, las arilpropionamidas, se descubrieron mediante modificación estructural de la bicalutamida. [263] A diferencia de la bicalutamida (que es puramente antiandrogénica), estos compuestos muestran efectos androgénicos selectivos en los tejidos y se clasificaron como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM). [263] Los SARM principales de esta serie incluyeron acetotiolutamida , enobosarm (ostarine; S-22) y andarine (acetamidoxolutamida o androxolutamida; S-4). [255] [263] [264] Están muy cerca de la bicalutamida estructuralmente, con la diferencia clave que el conector sulfona de la bicalutamida ha sido reemplazado por un grupo éter o tioéter para conferir agonismo del AR y el átomo de 4-fluoro de el anillo de fenilo pertinente se ha sustituido con un grupo acetamido o ciano para eliminar la reactividad en la posición. [265]

Estructuras químicas de los SARM de arilpropionamida.

Se han desarrollado algunos derivados radiomarcados de bicalutamida para su uso potencial como radiotrazadores en imágenes médicas . [266] [267] Incluyen [ 18 F]bicalutamida, 4-[ 76 Br]bromobicalutamida y [ 76 Br]bromotiobicalutamida. [266] [267] Se descubrió que los dos últimos tenían una afinidad sustancialmente mayor por el AR en relación con la de bicautamida. [266] Sin embargo, ninguno de estos agentes ha sido evaluado en humanos. [266] [267]

La 5 N -Bicalutamida , o 5-azabicalutamida, es una modificación estructural menor de la bicalutamida que actúa como un antagonista covalente reversible del AR y tiene una afinidad aproximadamente 150 veces mayor por el AR y una inhibición funcional aproximadamente 20 veces mayor del AR en relación. a bicalutamida. [268] [269] Se encuentra entre los antagonistas de AR más potentes que se han desarrollado y se está investigando su posible uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos. [268]

Síntesis

En la literatura se han publicado varias síntesis químicas de bicalutamida. [252] [270] [271] [272] [273] El procedimiento de la primera síntesis publicada de bicalutamida se puede ver a continuación. [270]

Historia

La bicalutamida, así como todos los demás NSAA comercializados actualmente , se derivaron de la modificación estructural de la flutamida, que a su vez se sintetizó originalmente como un agente bacteriostático en 1967 en Schering Plough Corporation y posteriormente, de manera fortuita, se descubrió que poseía actividad antiandrogénica. [274] [275] [276] La bicalutamida fue descubierta por Tucker y sus colegas en Imperial Chemical Industries (ICI) en la década de 1980 y fue seleccionada para su desarrollo entre un grupo de más de 2000 compuestos sintetizados. [277] [176] [278] [252] Se patentó por primera vez en 1982 [279] y se informó por primera vez en la literatura científica en junio de 1987. [280]

La bicalutamida se estudió por primera vez en un ensayo clínico de fase I en 1987 [107] y los resultados del primer ensayo clínico de fase II en cáncer de próstata se publicaron en 1990. [281] La división farmacéutica de ICI se dividió en una empresa independiente llamada Zeneca En 1993, y en abril y mayo de 1995, Zeneca (ahora AstraZeneca , tras fusionarse con Astra AB en 1999) comenzó la comercialización previa a la aprobación de bicalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata en Estados Unidos . [282] Se lanzó por primera vez en el Reino Unido.Información sobre herramientas Reino Unidoen mayo de 1995, [283] y posteriormente fue aprobado por la FDA de EE. UU. el 4 de octubre de 1995, para el tratamiento del cáncer de próstata en una dosis de 50 mg/día en combinación con un análogo de GnRH . [284] [285]

Tras su introducción para su uso en combinación con un análogo de la GnRH , la bicalutamida se desarrolló como monoterapia en dosis de 150 mg/día para el tratamiento del cáncer de próstata y fue aprobada para esta indicación en Europa, Canadá y otros países. a finales de los años 1990 y principios de los 2000. [13] [172] [286] [287] Esta aplicación de bicalutamida también estuvo bajo revisión por la FDA en los EE. UU. en 2002, [288] pero finalmente no fue aprobada en este país. [84] En Japón, la bicalutamida está autorizada en dosis de 80 mg/día sola o en combinación con un análogo de GnRH para el cáncer de próstata. [48] ​​La dosis única de 80 mg de bicalutamida utilizada en Japón se seleccionó para su desarrollo en este país sobre la base de las diferencias farmacocinéticas observadas con bicalutamida en hombres japoneses. [49]

Tras los resultados negativos de la monoterapia con bicalutamida para la LPC en el programa clínico de EPC , se retiró la aprobación de bicalutamida para su uso específicamente en el tratamiento de la LPC en varios países [14], incluido el Reino Unido (en octubre o noviembre de 2003) [15] y varios otros países europeos y Canadá (en agosto de 2003). [13] [289] [290] Además, EE. UU. y Canadá recomendaron explícitamente no utilizar 150 mg/día de bicalutamida para esta indicación. [16] Por otro lado, el fármaco es eficaz, sigue aprobado y sigue utilizándose en el tratamiento de LAPC y mPC . [13]

La protección de la patente de bicalutamida expiró en los EE. UU. en marzo de 2009 y posteriormente el medicamento estuvo disponible como genérico, [291] a un costo muy reducido. [292]

La bicalutamida fue el cuarto antiandrógeno (y el tercer NSAA ) que se introdujo para el tratamiento del cáncer de próstata, después de la SAA CPA en 1973 [293] y los NSAA flutamida en 1983 (1989 en EE. UU. ) [252] [294] y nilutamida. en 1989 (1996 en EE.UU. ). [256] [295] [296] Le siguieron el acetato de abiraterona en 2011, la enzalutamida en 2012, la apalutamida en 2018 y la darolutamida en 2019, y es posible que también le sigan medicamentos en desarrollo como proxalutamida y seviteronel . [297]

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Bicalutamida es el nombre genérico del medicamento en inglés y francés y su DCI.Información sobre herramientas POSADA, EE.UU.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas Farmacopea de Estados Unidos, [298] PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, FCDInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, AANInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Australia, [89] y eneroInformación sobre herramientas Nombre japonés aceptado. [38] [299] [80] [300] También se le conoce como bicalutamida en latín , bicalutamida en español y portugués , bicalutamida en alemán y bikalutamida en ruso y otras lenguas eslavas . [38] [80] El prefijo "bica-" corresponde al hecho de que bicalutamida es un compuesto bicíclico , mientras que el sufijo "-lutamida" es el sufijo estándar para los NSAA . [301] [302] La bicalutamida también se conoce por su antiguo nombre en clave de desarrollo ICI -176,334. [299] [80] [38]

Nombres de marca

AstraZeneca comercializa bicalutamida en forma de comprimidos orales con las marcas Casodex, Cosudex, Calutide , Calumid y Kalumid en muchos países. [38] [80] [303] [304] También se comercializa bajo las marcas Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol y Ormandyl, entre otras, en varios países. [38] El medicamento se vende bajo una gran cantidad de nombres comerciales genéricos como Apo-Bicalutamide, Bicalutamide Accord, Bicalutamide Actavis, Bicalutamide Bluefish, Bicalutamide Kabi, Bicalutamide Sandoz y Bicalutamide Teva también. [38] AstraZeneca comercializa una formulación combinada de bicalutamida y goserelina en Australia y Nueva Zelanda bajo la marca ZolaCos-CP. [81] [86] [87] [88]

Costo y genéricos

La bicalutamida no tiene patente y está disponible como genérico. [291] A diferencia de la bicalutamida, la nueva enzalutamida NSAA todavía está patentada y, por esta razón, es considerablemente más cara en comparación. [305]

La protección de patente de los tres NSAA de primera generación ha expirado y tanto la flutamida como la bicalutamida están disponibles como genéricos de bajo costo . [306] [307] La ​​nilutamida, por otro lado, siempre ha sido un tercer competidor pobre de la flutamida y la bicalutamida y, en relación con este hecho, no se ha desarrollado como genérico y solo está disponible como marca Nilandron, al menos. en los EE. UU. [306] [307]

La bicalutamida es considerablemente menos costosa que los análogos de la GnRH , los cuales, a pesar de que algunos han caducado durante muchos años, se informó (en 2013) que normalmente cuestan entre 10 000 y 15 000 dólares por año (o alrededor de 1000 dólares por mes) de tratamiento. [308] [309]

Ventas y uso

Las ventas de bicalutamida (como Casodex) en todo el mundo alcanzaron un máximo de 1.300 millones de dólares estadounidenses en 2007, [310] y se ha descrito como un medicamento que "vende miles de millones de dólares al año" antes de perder su protección de patente a partir de 2007. [43] [311] [258] En 2014, a pesar de la introducción del acetato de abiraterona en 2011 y la enzalutamida en 2012, la bicalutamida seguía siendo el fármaco recetado con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). [43] Además, a pesar de no tener patente, se decía que la bicalutamida todavía generaba unos cientos de millones de dólares en ventas por año para AstraZeneca. [43] Las ventas mundiales totales de la marca Casodex ascendieron aproximadamente a 13.400 millones de dólares estadounidenses a finales de 2018. [312] [313] [40] [314] [315] [310] [316] [317] [318] [319] [320] [ citas excesivas ]

Entre enero de 2007 y diciembre de 2009 (un período de tres años), se dispensaron 1.232.143 recetas de bicalutamida en los EE. UU. , o alrededor de 400.000 recetas por año. [44] Durante ese tiempo, la bicalutamida representó aproximadamente el 87,2% del mercado de NSAA , mientras que la flutamida representó el 10,5% y la nilutamida el 2,3%. [44] Aproximadamente el 96% de las prescripciones de bicalutamida se escribieron para códigos de diagnóstico que indicaban claramente neoplasia . [44] Alrededor de 1200, o el 0,1% de las recetas de bicalutamida, se dispensaron a pacientes pediátricos (de 0 a 16 años). [44]

Regulación

Bicalutamida es un medicamento recetado . [83] No es específicamente una sustancia controlada en ningún país y, por lo tanto, no es una droga ilegal . [10] Sin embargo, la fabricación , venta , distribución y posesión de medicamentos recetados todavía están sujetos a regulación legal en todo el mundo. [321] [322] [323]

Investigación

La bicalutamida se ha estudiado en combinación con los inhibidores de la 5α-reductasa finasterida y dutasterida en el cáncer de próstata. [324] [325] [326] [327] [328] [329] [330] También se ha estudiado en combinación con raloxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), para el tratamiento del cáncer de próstata. [331] [332] La bicalutamida se ha probado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y localmente avanzado con AR positivo y PR negativo en mujeres en un estudio de fase II para esta indicación. [333] [334] [335] La enzalutamida también se está investigando para este tipo de cáncer. [336] [337] La ​​bicalutamida también se ha estudiado en un ensayo clínico de fase II para el cáncer de ovario en mujeres. [338]

La bicalutamida se ha estudiado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) en un ensayo de 24 semanas de duración en 15 pacientes con una dosis de 50 mg/día. [339] [340] El volumen de la próstata disminuyó en un 26% en pacientes que tomaban bicalutamida y las puntuaciones de los síntomas de irritación urinaria disminuyeron significativamente. [339] [340] Por el contrario, las tasas de flujo urinario máximo y los exámenes de flujo de presión urinaria no fueron significativamente diferentes entre bicalutamida y placebo. [339] [340] La disminución del volumen de la próstata lograda con bicalutamida fue comparable a la observada con el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida , que está aprobado para el tratamiento de la HPB. [341] [342] La sensibilidad en los senos (93%), la ginecomastia (54%) y la disfunción sexual (60%) se informaron como efectos secundarios de la bicalutamida en la dosis utilizada en el estudio, aunque no hubo interrupciones del tratamiento debido a efectos adversos. se produjo y el funcionamiento sexual se mantuvo en el 75% de los pacientes. [340] [107]

En 2017 se completó en Italia, bajo la supervisión de la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA), un ensayo clínico de fase III de bicalutamida en combinación con un anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol para el tratamiento del hirsutismo grave en mujeres con síndrome de ovario poliquístico . [57]

Se han sugerido antiandrógenos para el tratamiento de la COVID-19 en hombres y, en mayo de 2020, la bicalutamida en dosis altas se encuentra en un ensayo clínico de fase II para este propósito. [343] [344]

Uso veterinario

La bicalutamida puede usarse para tratar el hiperandrogenismo y la hiperplasia prostática benigna asociada secundaria al hiperadrenocorticismo (causado por un exceso de andrógenos suprarrenales) en hurones machos . [345] [346] [347] Sin embargo, no se ha evaluado formalmente en estudios controlados para este propósito. [347] [348]

Ver también

Referencias

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