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Enzalutamida

Enzalutamide , comercializado bajo la marca Xtandi , es un medicamento antiandrógeno no esteroide (AINE) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [2] [9] Está indicado para su uso junto con la castración en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), [2] cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración, [2] y cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC). [10] Se toma por vía oral . [2]

Los efectos secundarios de la enzalutamida cuando se añade a la castración incluyen astenia , dolor de espalda , diarrea , artralgia y sofocos . [2] En raras ocasiones, puede causar convulsiones . [2] Tiene un alto potencial de interacciones farmacológicas . [2] La enzalutamida es un antiandrógeno y actúa como antagonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona . [2] Al hacerlo, previene los efectos de estas hormonas en la glándula prostática y en otras partes del cuerpo. [2]

La enzalutamida se describió por primera vez en 2006 y se introdujo para el tratamiento del cáncer de próstata en 2012. [11] [12] [13] Fue el primer NSAA de segunda generación que se introdujo. [14] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [15]

Usos médicos

La enzalutamida está indicada para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata metastásico sensible a la castración y cáncer de próstata no metastásico sensible a la castración con recurrencia bioquímica con alto riesgo de metástasis. [2]

Cáncer de próstata

Hay buena evidencia de que la enzalutamida es un tratamiento eficaz para aumentar la supervivencia general entre las personas con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico de alto riesgo, en particular aquellos con un tiempo de duplicación del PSA ≤ 6 meses. [16]

Otros usos

La enzalutamida se puede utilizar como antiandrógeno en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [17] [18]

Formularios disponibles

La enzalutamida se presenta en forma de cápsula o tableta. [2]

Contraindicaciones

La enzalutamida está contraindicada en mujeres durante el embarazo . [2] Puede causar daño fetal . [2]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios notables de enzalutamida observados en ensayos clínicos han incluido ginecomastia , dolor/sensibilidad en los senos , fatiga , diarrea , sofocos , dolor de cabeza , disfunción sexual y, con menor frecuencia, convulsiones . [19] [20] [21] [22] Otros efectos secundarios "comunes" informados en ensayos clínicos han incluido neutropenia , alucinaciones visuales , ansiedad , trastorno cognitivo , deterioro de la memoria , hipertensión , piel seca y prurito (picazón). [23] Se considera que la monoterapia con enzalutamida tiene un efecto negativo moderado sobre la función y la actividad sexual, significativamente menor que el de los análogos de GnRH pero similar al de otros NSAA como la bicalutamida. [24]

Efectos adversos centrales

Se han producido convulsiones en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con enzalutamida en ensayos clínicos. [19] [21] Se cree que esto se debe a que la enzalutamida cruza la barrera hematoencefálica [25] [26] y ejerce una unión fuera del objetivo y una inhibición del receptor GABA A en el sistema nervioso central (se ha descubierto que inhibe el receptor GABA A in vitro ( IC 50Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergente= 3,6 μM) [26] [27] [28] e induce convulsiones en animales en dosis altas). [19] [21] Además de las convulsiones, otros efectos secundarios potencialmente relacionados con el receptor GABA A observados con el tratamiento con enzalutamida en ensayos clínicos han incluido ansiedad , insomnio , vértigo , parestesia y dolor de cabeza. [29] Debido a su capacidad para reducir el umbral convulsivo , los pacientes con trastornos convulsivos conocidos o lesión cerebral deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con enzalutamida. [30] Las convulsiones inducidas por NSAA responden al tratamiento con benzodiazepinas , y se ha sugerido que la inhibición del receptor GABA A por enzalutamida podría tratarse con estos medicamentos. [27] En estudios de rango de dosis , se observó fatiga severa con enzalutamida en dosis de 240 mg/día y superiores. [31] [32]

Reacciones adversas raras

Existe un único informe de caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) con tratamiento con enzalutamida. [33] Se desconoce el mecanismo de acción del efecto secundario, pero se propuso que era una consecuencia de la inhibición del receptor GABA A por enzalutamida. [33]

Sobredosis

La enzalutamida puede provocar convulsiones en caso de sobredosis . [2]

Interacciones

La enzalutamida es un inductor moderado a fuerte de múltiples enzimas del citocromo P450, incluidas CYP3A4 , CYP2C9 y CYP2C19 , y por lo tanto tiene un alto potencial de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes . [2] Las concentraciones circulantes de enzalutamida pueden verse alteradas por inhibidores e inductores de CYP2C8 y CYP3A4, y se debe evitar si es posible. [34]

En un estudio clínico de enzalutamida para ERReceptor de estrógeno con información sobre herramientas-En el cáncer de mama positivo en mujeres, se encontró que la enzalutamida disminuía las concentraciones séricas de los inhibidores de la aromatasa anastrozol y exemestano en un 90% y un 50%, respectivamente, lo que podría reducir su eficacia. [35]

Farmacología

Farmacodinamia

Enzalutamida actúa como un antagonista silencioso selectivo del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). A diferencia del NSAA de primera generación bicalutamida , la enzalutamida no promueve la translocación del AR al núcleo celular y además previene la unión del AR al ácido desoxirribonucleico (ADN) y del AR a las proteínas coactivadoras . [36] Como tal, se ha descrito como un inhibidor de la señalización del AR además de antagonista. [19] El fármaco se describe como un NSAA de "segunda generación" porque ha aumentado enormemente la eficacia como antiandrógeno en relación con los llamados NSAA de "primera generación" como la flutamida y la bicalutamida. El fármaco tiene solo el doble de afinidad por el AR que la DHT, el ligando endógeno del AR en la glándula prostática. [37]

Cuando las células LNCaP (una línea celular de cáncer de próstata) diseñadas para expresar niveles elevados de AR (como se encuentra en pacientes con cáncer de próstata avanzado) fueron tratadas con enzalutamida, la expresión de los genes dependientes de andrógenos PSA y TMPRSS2 se reguló a la baja en contraste con bicalutamida donde la expresión se reguló al alza. [36] En las células VCaP que sobreexpresan el AR, la enzalutamida indujo apoptosis mientras que la bicalutamida no lo hizo. [36] Además, la enzalutamida se comporta como un antagonista del AR mutante W741C en contraste con la bicalutamida que se comporta como un agonista puro cuando se une al mutante W741C. [36]

Se han realizado estudios de rango de dosis de enzalutamida en hombres con cáncer de próstata. [32]

Cambios en los niveles hormonales

Se ha descubierto que la monoterapia con enzalutamida a una dosis de 160 mg/día aumenta los niveles circulantes de testosterona en un 114,3%, dihidrotestosterona (DHT) en un 51,7%, estradiol en un 71,7%, globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 100,6%, deshidroepiandrosterona (DHEA) en un 9,6%, androstenediona en un 51,1%, hormona luteinizante (LH) en un 184,7%, hormona folículo estimulante (FSH) en un 47,0% y prolactina en un 16,8%. [24] [38] Estos cambios en los niveles hormonales son similares a los de la monoterapia con bicalutamida en dosis altas. [24] [38] La disminución máxima media de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) fue del 99,6%. [24]

Comparación con otros antiandrógenos

La enzalutamida tiene una afinidad de unión aproximadamente 8 veces mayor para el receptor de andrógenos (AR) en comparación con la bicalutamida . [36] [39] Un estudio encontró una CI 50Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergentede 21 nM para enzalutamida y 160 nM para bicalutamida en el AR en la línea celular LNCaP (diferencia de 7,6 veces), [40] mientras que otro encontró valores respectivos de CI50 de 36 nM y 159 nM (diferencia de 4,4 veces). [41] De acuerdo con esto, los hallazgos clínicos sugieren que la enzalutamida es un antiandrógeno significativamente más potente y eficaz en comparación con los NSAA de primera generación, como bicalutamida, flutamida y nilutamida. [24] [38] Además, a diferencia de los NSAA de primera generación, no ha habido evidencia de hepatotoxicidad o enzimas hepáticas elevadas en asociación con el tratamiento con enzalutamida en ensayos clínicos. [42] [43]

Mecanismos de resistencia en el cáncer de próstata

La enzalutamida sólo es eficaz durante un cierto período de tiempo, después de lo cual el crecimiento del cáncer no se ve inhibido por este antiandrógeno. Los mecanismos de resistencia a la enzalutamida se están estudiando intensamente. [44] En la actualidad, se han descubierto varios mecanismos:

Modulación del citocromo P450

Se informa que la enzalutamida es un inductor potente de la enzima CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19 , y puede afectar las concentraciones circulantes de los fármacos que son metabolizados por estas enzimas. [54] [34]

Farmacocinética

La biodisponibilidad de enzalutamida en humanos es desconocida, pero es de al menos 84,6% según la cantidad recuperada de orina y bilis en estudios de excreción . [8] [3] De manera similar, la biodisponibilidad de enzalutamida en ratas es de 89,7%. [7] Las concentraciones en estado estacionario de enzalutamida se alcanzan dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento. [40] La unión a proteínas plasmáticas de enzalutamida es de 97 a 98%, mientras que la de N -desmetilenzalutamida (NDME), su principal metabolito , es de 95%. [2] La enzalutamida se une principalmente a la albúmina . [2] El medicamento se metaboliza en el hígado , principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2C8 y CYP3A4 . [2] CYP2C8 es el principal responsable de la formación de NDME. [34] La enzalutamida tiene una vida media de eliminación prolongada de 5,8 días en promedio, con un rango de 2,8 a 10,2 días. [2] La vida media de eliminación de NDME es incluso más larga, de aproximadamente 7,8 a 8,6 días. [2] La enzalutamida se elimina en un 71,0% en la orina , un 13,6% en la bilis y un 0,39% en las heces . [3]

Química

La enzalutamida es un derivado sintético de di aril tiohidantoína y está estructuralmente relacionado con los primeros NSAA de primera generación, como la flutamida , la nilutamida y la bicalutamida , así como con los NSAA de segunda generación más nuevos, como la apalutamida y la proxalutamida . [55]

Historia

Enzalutamide fue descubierto por Charles Sawyers y Michael Jung en la Universidad de California, Los Ángeles . [56] [57] [58] Ellos y sus colegas sintetizaron y evaluaron casi 200 derivados de tiohidantoína de RU-59063 , un análogo de nilutamida , para el antagonismo de AR en células de cáncer de próstata humano, e identificaron enzalutamida y RD-162 como compuestos principales. [36] [58] Estos compuestos fueron patentados en 2006 y descritos en 2007. [11] Enzalutamide fue desarrollado y comercializado por Medivation para el tratamiento del cáncer de próstata. [59] Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en los Estados Unidos en agosto de 2012, y para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico en julio de 2018. [19] [60] La enzalutamida fue el primer antagonista de AR nuevo en ser aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata en más de 15 años, luego de la introducción del NSAA de primera generación bicalutamida en 1995. [61] Fue el primer NSAA de segunda generación en ser introducido. [14]

En julio de 2018, la FDA aprobó la enzalutamida para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración. [62] La aprobación amplía la indicación para incluir a personas con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico y cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. [62] La enzalutamida fue aprobada previamente para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. [62]

En diciembre de 2019, la FDA aprobó la enzalutamida para el tratamiento de personas con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC). [10] La enzalutamida había sido aprobada previamente para el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración. [10]

En junio de 2023, la FDA aprobó el talazoparib, en combinación con enzalutamida, para el tratamiento de personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) mutado en el gen de reparación de recombinación homóloga (HRR). [63]

En noviembre de 2023, la FDA aprobó la enzalutamida para el tratamiento de personas con cáncer de próstata sensible a la castración no metastásico con recurrencia bioquímica con alto riesgo de metástasis (BCR de alto riesgo). [64] La eficacia se evaluó en EMBARK (NCT02319837), un ensayo clínico aleatorizado y controlado de 1068 pacientes con nmCSPC con BCR de alto riesgo. [64] Todos los pacientes habían recibido terapia definitiva previa con prostatectomía radical y/o radioterapia con intención curativa, tenían un tiempo de duplicación del PSA ≤ 9 meses y no eran candidatos para radioterapia de rescate al momento de la inscripción. [64] Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir enzalutamida 160 mg una vez al día más leuprolida de forma ciega, enzalutamida 160 mg una vez al día como agente único de etiqueta abierta o placebo una vez al día más leuprolida de forma ciega. [64] Se le concedió a la solicitud una revisión prioritaria y designaciones de vía rápida . [64]

Sociedad y cultura

Estatus legal

En junio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Enzalutamida Viatris, destinado al tratamiento del cáncer de próstata. [65] [66] El solicitante de este medicamento es Viatris Limited. [65] Enzalutamida Viatris es un genérico de Xtandi. [65]

Investigación

Cáncer de mama

Las investigaciones sugieren que la enzalutamida puede ser eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama en mujeres. [67] [68] Se ha probado para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo, AR positivo en un ensayo clínico de fase II . [69] [70]

Hirsutismo

Se ha sugerido que la enzalutamida es un posible tratamiento para el hirsutismo y el hiperandrogenismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico . [71] [72]

Referencias

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