El ketoconazol , que se vende bajo la marca Nizoral , entre otras, es un medicamento antiandrógeno , antifúngico y antiglucocorticoide que se utiliza para tratar una serie de infecciones fúngicas . [11] Aplicado a la piel, se utiliza para infecciones fúngicas de la piel como tiña , candidiasis cutánea , pitiriasis versicolor , caspa y dermatitis seborreica . [12] Tomado por vía oral, es una opción menos preferida y solo se recomienda para infecciones graves cuando no se pueden utilizar otros agentes. [11] Otros usos incluyen el tratamiento del crecimiento excesivo de vello de patrón masculino en mujeres y el síndrome de Cushing . [11]
Los efectos secundarios comunes cuando se aplica en la piel incluyen enrojecimiento. [12] Los efectos secundarios comunes cuando se toma por vía oral incluyen náuseas , dolor de cabeza y problemas hepáticos . [11] Los problemas hepáticos pueden provocar la muerte o la necesidad de un trasplante de hígado . [11] [13] Otros efectos secundarios graves cuando se toma por vía oral incluyen prolongación del intervalo QT , insuficiencia adrenocortical y anafilaxia . [11] [13] Es un imidazol y actúa obstaculizando la producción de ergosterol necesario para la membrana celular fúngica , lo que ralentiza el crecimiento. [11]
El ketoconazol fue patentado en 1977 por la compañía farmacéutica belga Janssen , y entró en uso médico en 1981. [14] Está disponible como medicamento genérico y las formulaciones que se aplican sobre la piel son de venta libre en el Reino Unido . [12] En 2021, fue el medicamento número 161 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [15] [16] La formulación que se toma por vía oral fue retirada en la Unión Europea y en Australia en 2013, [17] [18] y en China en 2015. [19] Además, su uso fue restringido en los Estados Unidos y Canadá en 2013. [18]
El ketoconazol administrado tópicamente se prescribe generalmente para infecciones fúngicas de la piel y las membranas mucosas, como el pie de atleta , la tiña , la candidiasis (infección por levaduras o candidiasis), la tiña inguinal y la tiña versicolor . [20] El ketoconazol tópico también se utiliza como tratamiento para la caspa (dermatitis seborreica del cuero cabelludo) y para la dermatitis seborreica en otras áreas del cuerpo, tal vez actuando en estas afecciones al suprimir los niveles del hongo Malassezia furfur en la piel. [20] [21] [22]
El ketoconazol tiene actividad contra muchos tipos de hongos que pueden causar enfermedades humanas, como Candida , Histoplasma , Coccidioides y Blastomyces (aunque no es activo contra Aspergillus ), cromomicosis y paracoccidioidomicosis . [23] [13] Fabricado por primera vez en 1977, [20] el ketoconazol fue el primer medicamento antimicótico azólico activo por vía oral . [23] Sin embargo, el ketoconazol ha sido reemplazado en gran medida como medicamento antimicótico sistémico de primera línea por otros agentes antimicóticos azólicos , como fluconazol y/o itraconazol , debido a la mayor toxicidad del ketoconazol, su peor absorción y su espectro de actividad más limitado. [23] [24]
El ketoconazol se utiliza por vía oral en dosis de 200 a 400 mg por día en el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales y profundas. [25]
El champú de ketoconazol junto con un inhibidor oral de la 5α-reductasa, como la finasterida o la dutasterida, se ha utilizado fuera de indicación para tratar la alopecia androgénica . Se ha especulado que las propiedades antimicóticas del ketoconazol reducen la microflora del cuero cabelludo y, en consecuencia, pueden reducir la inflamación folicular que contribuye a la alopecia. [26]
Estudios clínicos limitados sugieren que el champú de ketoconazol utilizado solo [27] [28] o en combinación con otros tratamientos [29] puede ser útil para reducir la caída del cabello en algunos casos. [30]
Los efectos secundarios del ketoconazol a veces se aprovechan en el tratamiento de afecciones no fúngicas. Mientras que el ketoconazol bloquea la síntesis del esterol ergosterol en los hongos, en los seres humanos, en dosis altas (>800 mg/día), inhibe potentemente la actividad de varias enzimas necesarias para la conversión del colesterol en hormonas esteroides como la testosterona y el cortisol . [23] [25] Específicamente, se ha demostrado que el ketoconazol inhibe la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , que convierte el colesterol en pregnenolona , 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa , [25] que convierten la pregnenolona en andrógenos , y 11β-hidroxilasa , que convierte el 11-desoxicortisol en cortisol . [31] Todas estas enzimas son enzimas del citocromo p450 mitocondrial . [32] Basándose en estos efectos antiandrógenos y antiglucocorticoides , el ketoconazol se ha utilizado con cierto éxito como tratamiento de segunda línea para ciertas formas de cáncer de próstata avanzado [25] [33] y para la supresión de la síntesis de glucocorticoides en el tratamiento del síndrome de Cushing . [34] Sin embargo, en el tratamiento del cáncer de próstata, es necesaria la administración concomitante de glucocorticoides para prevenir la insuficiencia suprarrenal . [25] El ketoconazol se ha utilizado además, en dosis más bajas, para tratar el hirsutismo y, en combinación con un análogo de GnRH , la pubertad precoz limitada a los varones . [25] En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad con ketoconazol limita su uso en todas estas indicaciones, especialmente en aquellas que son benignas como el hirsutismo. [25]
El ketoconazol se ha utilizado para prevenir el aumento de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [35]
El ketoconazol oral tiene varias contraindicaciones , como el uso concomitante con ciertos otros medicamentos debido a interacciones farmacológicas conocidas . [6] Otras contraindicaciones del ketoconazol oral incluyen enfermedad hepática , insuficiencia suprarrenal e hipersensibilidad conocida al ketoconazol oral. [6]
Pueden producirse vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, dolor abdominal superior, boca seca, disgeusia , dispepsia , flatulencia y decoloración de la lengua. [36]
El medicamento puede causar insuficiencia suprarrenal , por lo que se debe controlar el nivel de hormonas adrenocorticales mientras se toma. [13] [36] Se ha descubierto que el ketoconazol oral en un rango de dosis de 400 a 2000 mg/día produce una tasa de ginecomastia del 21 %. [37]
En julio de 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia de que tomar ketoconazol por vía oral puede causar lesiones hepáticas graves y problemas de la glándula suprarrenal: insuficiencia suprarrenal y empeoramiento de otras afecciones relacionadas con la glándula. [13] Recomienda que los comprimidos orales no sean un tratamiento de primera línea para ninguna infección fúngica. Debe utilizarse para el tratamiento de ciertas infecciones fúngicas, conocidas como micosis endémicas, solo cuando no estén disponibles o no se toleren terapias antimicóticas alternativas. [13] Como contraindicación, no debe utilizarse en personas con enfermedad hepática aguda o crónica. [13]
Puede ocurrir anafilaxia después de la primera dosis. [ cita médica necesaria ] Otros casos de hipersensibilidad incluyen urticaria . [11] [6]
Las formulaciones tópicas no se han asociado con daño hepático, problemas suprarrenales o interacciones farmacológicas. Estas formulaciones incluyen cremas, champús, espumas y geles que se aplican sobre la piel, a diferencia de los comprimidos de ketoconazol, que se toman por vía oral. [13]
En los EE. UU., el ketoconazol está clasificado como medicamento de categoría C en el embarazo . [38] Las investigaciones en animales han demostrado que causa teratogénesis cuando se administra en dosis altas. [38] Un ensayo posterior en Europa no logró demostrar un riesgo para los bebés de madres que recibieron ketoconazol. [39]
En caso de sobredosis de ketoconazol oral, el tratamiento debe ser de soporte y basado en los síntomas . [6] Se puede administrar carbón activado dentro de la primera hora después de la sobredosis de ketoconazol oral. [6]
El uso concomitante de los siguientes medicamentos está contraindicado con comprimidos de ketoconazol: [6] [36]
Y no se recomienda: [6] [36]
Se sabe que el ritonavir aumenta la actividad del ketoconazol, por lo que se recomienda reducir la dosis. [6]
También existe una lista de medicamentos que disminuyen significativamente la exposición sistémica al ketoconazol y medicamentos cuya exposición sistémica aumenta por el ketoconazol. [6] [36]
Como antimicótico, el ketoconazol es estructuralmente similar al imidazol e interfiere con la síntesis fúngica de ergosterol , un componente de las membranas celulares fúngicas , así como ciertas enzimas . Al igual que con todos los agentes antimicóticos azólicos , el ketoconazol funciona principalmente inhibiendo la enzima citocromo P450 14α-desmetilasa (CYP51A1). [32] Esta enzima participa en la vía de biosíntesis de esteroles que conduce del lanosterol al ergosterol . Se requieren dosis más bajas de fluconazol e itraconazol para matar hongos en comparación con ketoconazol, ya que se ha descubierto que tienen una mayor afinidad por las membranas celulares fúngicas.
Se ha observado resistencia al ketoconazol en varios aislados fúngicos clínicos, incluida Candida albicans . Experimentalmente, la resistencia suele surgir como resultado de mutaciones en la vía de biosíntesis de esteroles. Los defectos en la enzima esterol 5-6 desaturasa reducen los efectos tóxicos de la inhibición del paso de desmetilación de 14-alfa por parte de los azoles. Los genes de resistencia a múltiples fármacos (MDR) también pueden desempeñar un papel en la reducción de los niveles celulares del fármaco. Como todos los antifúngicos azólicos actúan en el mismo punto de la vía de los esteroles, los aislados resistentes normalmente presentan resistencia cruzada a todos los miembros de la familia de los azoles. [40] [41]
Como antiandrógeno , el ketoconazol actúa a través de al menos dos mecanismos de acción. En primer lugar, y más notablemente, las dosis orales altas de ketoconazol (p. ej., 40 mg tres veces al día) bloquean la biosíntesis de andrógenos tanto testiculares como suprarrenales, lo que lleva a una reducción de los niveles de testosterona circulante. [25] [42] Produce este efecto a través de la inhibición de la 17α-hidroxilasa y la 17,20-liasa , que participan en la síntesis y degradación de esteroides, incluidos los precursores de la testosterona . [25] Debido a su eficacia para reducir los niveles sistémicos de andrógenos, el ketoconazol se ha utilizado con cierto éxito como tratamiento para el cáncer de próstata dependiente de andrógenos. [43] En segundo lugar, el ketoconazol es un antagonista del receptor de andrógenos , que compite con andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) por la unión al receptor de andrógenos . Sin embargo, se cree que este efecto es bastante débil, incluso con dosis orales altas de ketoconazol. [44]
Se ha descubierto que el ketoconazol, junto con el miconazol , actúa como antagonista del receptor de glucocorticoides . [45] [46]
El ketoconazol es una mezcla racémica que consiste en los enantiómeros cis -(2 S ,4 R )-(−) y cis -(2 R ,4 S )-(+). [10] El isómero cis -(2 S ,4 R ) fue más potente en la inhibición de la progesterona 17α,20-liasa que su enantiómero ( valores de CI50 de 0,05 y 2,38 μM , respectivamente) y en la inhibición de la 11β-hidroxilasa ( valores de CI50 de 0,152 y 0,608 μM , respectivamente). Ambos isómeros fueron inhibidores relativamente débiles de la aromatasa placentaria humana . [9]
El ketoconazol oral se ha utilizado clínicamente como un inhibidor de la esteroidogénesis en hombres, mujeres y niños en dosis de 200 a 1200 mg/día. [47] [48] [49] Numerosos estudios pequeños han investigado los efectos del ketoconazol oral sobre los niveles hormonales en humanos. [50] Se ha descubierto que en los hombres disminuye significativamente los niveles de testosterona y estradiol y aumenta significativamente los niveles de hormona luteinizante , progesterona y 17α-hidroxiprogesterona , mientras que los niveles de androstenediona , hormona folículo estimulante y prolactina no se vieron afectados. [50] [51] [48] La relación entre testosterona y estradiol también disminuye durante la terapia oral con ketoconazol en hombres. [48] La supresión de los niveles de testosterona por ketoconazol es generalmente parcial y a menudo se ha descubierto que es transitoria. [50] Se han observado mejores efectos en la supresión de los niveles de testosterona en hombres cuando el ketoconazol se combina con un agonista de GnRH para suprimir el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal , lo que previene la regulación positiva compensatoria de la secreción de la hormona luteinizante y la consiguiente activación de la producción de testosterona gonadal. [48] En mujeres premenopáusicas con síndrome de ovario poliquístico , se ha descubierto que el ketoconazol disminuye significativamente los niveles de androstenediona y testosterona y aumenta significativamente los niveles de 17α-hidroxiprogesterona y estradiol. [49] [52] Estudios en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama han descubierto que el ketoconazol disminuye significativamente los niveles de androstenediona, disminuye ligeramente los niveles de estradiol y no afecta los niveles de estrona . [53] Esto indica una inhibición mínima de la aromatasa por ketoconazol in vivo en humanos. [53] También se ha descubierto que el ketoconazol disminuye los niveles de corticosteroides endógenos , como cortisol , corticosterona y aldosterona , así como la vitamina D. [54] [48]
Se ha descubierto que el ketoconazol desplaza la dihidrotestosterona y el estradiol de la globulina transportadora de hormonas sexuales in vitro , pero no se encontró que esto fuera relevante in vivo . [48]
Se ha descubierto que el ketoconazol inhibe la actividad del canal catiónico TRPM5 . [55]
Cuando se administra por vía oral, el ketoconazol se absorbe mejor en niveles muy ácidos , por lo que los antiácidos u otras causas de disminución de los niveles de ácido estomacal reducirán la absorción del fármaco. La absorción se puede aumentar tomándolo con una bebida ácida, como la cola . [56] El ketoconazol es muy lipofílico y tiende a acumularse en los tejidos grasos.
El ketoconazol es un imidazol sintético . [57] [58] Es un compuesto no esteroide . [57] [58] Es una mezcla racémica de dos enantiómeros , levoketoconazol ((2 S ,4 R )-(−)-ketoconazol) y dextroketoconazol ((2 R ,4 S )-(+)-ketoconazol). [57] [58] El levoketoconazol está en desarrollo para su posible uso clínico como inhibidor de la esteroidogénesis con mejor tolerabilidad y menos toxicidad que el ketoconazol. Otros inhibidores de la esteroidogénesis además del ketoconazol y el levoketoconazol incluyen el compuesto no esteroide aminoglutetimida y el compuesto esteroide acetato de abiraterona . [ cita requerida ]
El ketoconazol fue descubierto en 1976 en Janssen Pharmaceuticals . [59] Fue patentado en 1977, [14] seguido de su introducción en los Estados Unidos en julio de 1981. [18] [8] [60] [14] Después de su introducción, el ketoconazol fue el único antimicótico sistémico disponible durante casi una década. [18] El ketoconazol se introdujo como el medicamento prototípico del grupo de antimicóticos imidazólicos. [61] El ketoconazol oral ha sido reemplazado por fluconazol o itraconazol oral para muchas micosis . [61]
Debido a la incidencia de toxicidad hepática grave , el uso de ketoconazol oral se suspendió en Francia en julio de 2011, después de una revisión. [18] Este evento desencadenó una evaluación del ketoconazol oral en el resto de la Unión Europea. [18] [62] En 2013, el ketoconazol oral se retiró en la Unión Europea y Australia, y se impusieron restricciones estrictas al uso de ketoconazol oral en los Estados Unidos y Canadá. [18] El ketoconazol oral está indicado para su uso en estos países cuando la indicación es una infección sistémica grave o potencialmente mortal y no hay alternativas disponibles. [18] Sin embargo, el ketoconazol tópico, que no se distribuye sistémicamente, es seguro y todavía se usa ampliamente. [18]
El ketoconazol HRA fue aprobado para su uso en la Unión Europea para el tratamiento del síndrome de Cushing en noviembre de 2013. [7] [63]
Ketoconazol es el nombre genérico del medicamento y su DCI, USAN, PROHIBICIÓN, y ENE. [57] [58] [64] [65]
El ketoconazol se ha comercializado bajo una gran cantidad de marcas comerciales. [57] [58] [64] [65]
El ketoconazol está ampliamente disponible en todo el mundo. [58] [65]
En 2013, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se prohibiera el uso de ketoconazol oral para uso sistémico en humanos en toda la Unión Europea, tras concluir que el riesgo de daño hepático grave por el ketoconazol sistémico supera sus beneficios. [66]
A partir de marzo de 2019, el levoketoconazol oral (nombre de código de desarrollo COR-003, nombre de marca tentativo Recorlev) se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento del síndrome de Cushing . [67] El levoketoconazol oral puede tener un menor riesgo de toxicidad hepática que el ketoconazol oral. [68]
Los veterinarios a veces recetan ketoconazol como antimicótico para su uso en mascotas, a menudo en comprimidos sin sabor que pueden tener que cortarse en un tamaño más pequeño para obtener la dosis correcta. [69]
