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Agonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina ( agonista de GnRH ) es un tipo de medicamento que afecta a las gonadotropinas y las hormonas sexuales . [1] Se utilizan para una variedad de indicaciones, incluida la medicina de fertilidad y para reducir los niveles de hormonas sexuales en el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas , como el cáncer de próstata y el cáncer de mama , ciertos trastornos ginecológicos como períodos abundantes y endometriosis , niveles altos de testosterona en mujeres, pubertad temprana en niños, como parte de la terapia hormonal transgénero y para retrasar la pubertad en jóvenes transgénero , entre otros usos. También se utiliza en la supresión de la ovulación espontánea como parte de la hiperestimulación ovárica controlada, un componente esencial en la FIV . Los agonistas de GnRH se administran mediante inyecciones en la grasa , como implantes colocados en la grasa y como aerosoles nasales .

Los efectos secundarios de los agonistas de GnRH están relacionados con la deficiencia de hormonas sexuales e incluyen síntomas de niveles bajos de testosterona y niveles bajos de estrógeno como sofocos , disfunción sexual , atrofia vaginal , atrofia del pene , osteoporosis , infertilidad y disminución de las características físicas específicas del sexo . Son agonistas del receptor de GnRH y funcionan aumentando o disminuyendo la liberación de gonadotropinas y la producción de hormonas sexuales por las gónadas . Cuando se utilizan para suprimir la liberación de gonadotropinas, los agonistas de GnRH pueden reducir los niveles de hormonas sexuales en un 95% en ambos sexos. [2] [3] [4] [5]

La GnRH se descubrió en 1971 y sus análogos se introdujeron para uso médico en la década de 1980. [6] [7] Sus nombres comunes suelen terminar en -relina . Los análogos de GnRH más conocidos y utilizados son la leuprorelina (nombre comercial Lupron) y la triptorelina (nombre comercial Decapeptyl). Los análogos de GnRH están disponibles como medicamentos genéricos . A pesar de esto, siguen siendo muy caros.

Usos médicos

Los agonistas de GnRH son útiles en:

Las mujeres en edad reproductiva que se someten a quimioterapia citotóxica han recibido un tratamiento previo con agonistas de la GnRH para reducir el riesgo de pérdida de ovocitos durante dicha terapia y preservar la función ovárica. Se necesitan más estudios para demostrar que este enfoque es útil.

Formularios disponibles

Los agonistas de GnRH que se han comercializado y están disponibles para uso médico incluyen buserelina , gonadorelina , goserelina , histrelina , leuprorelina , nafarelina y triptorelina . Los agonistas de GnRH que se utilizan mayoritariamente o exclusivamente en medicina veterinaria incluyen deslorelina y fertirelina . Los agonistas de GnRH se pueden administrar mediante inyección , mediante implante o por vía intranasal como aerosol nasal . Se han formulado inyectables para uso diario, mensual y trimestral, y hay implantes disponibles que pueden durar de un mes a un año. Con la excepción de la gonadorelina, que se utiliza como progonadotropina , todos los agonistas de GnRH aprobados se utilizan como antigonadotropinas .

Los agonistas de GnRH desensibilizantes utilizados clínicamente están disponibles en las siguientes formulaciones farmacéuticas : [10] [11] [12] [13]

Contraindicaciones

Los agonistas de GnRH son medicamentos de categoría X en el embarazo.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes de los agonistas y antagonistas de la GnRH incluyen síntomas de hipogonadismo, como sofocos, ginecomastia, fatiga, aumento de peso, retención de líquidos, disfunción eréctil y disminución de la libido. El tratamiento a largo plazo puede provocar anomalías metabólicas, aumento de peso, empeoramiento de la diabetes y osteoporosis. Los efectos adversos poco frecuentes, pero potencialmente graves, incluyen el empeoramiento transitorio del cáncer de próstata debido al aumento de testosterona con la inyección inicial de agonistas de la GnRH y la apoplejía hipofisaria en pacientes con adenoma hipofisario. Se han notificado casos aislados de lesión hepática clínicamente evidente con algunos agonistas de la GnRH (histrelina, goserelina), pero los informes no fueron muy convincentes. No hay pruebas que indiquen que exista una sensibilidad cruzada a la lesión hepática entre los diversos análogos de la GnRH a pesar de su similitud estructural. [14] También hay un informe de que los agonistas de la GnRH utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado pueden aumentar el riesgo de problemas cardíacos en un 30%. [15]

Farmacología

Los agonistas de GnRH actúan como agonistas del receptor de GnRH , el objetivo biológico de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Estos fármacos pueden ser tanto péptidos como moléculas pequeñas . Están modelados a partir de la neurohormona hipotalámica GnRH, que interactúa con el receptor de GnRH para provocar su respuesta biológica, la liberación de las hormonas hipofisarias hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin embargo, después de la respuesta inicial de "brote", la estimulación continua con agonistas de GnRH desensibiliza la glándula pituitaria (al provocar la regulación negativa del receptor de GnRH) a GnRH. La desensibilización pituitaria reduce la secreción de LH y FSH y, por lo tanto, induce un estado de anovulación hipogonadal hipogonadotrópica, a veces denominada "pseudomenopausia" u "ooforectomía médica". [1] Los agonistas de GnRH pueden detener por completo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, suprimir los niveles de testosterona circulante en un 95 % o hasta el rango de castración/femenino en los hombres. [5]

Los agonistas no se disocian rápidamente del receptor de GnRH. Como resultado, inicialmente hay un aumento en la secreción de FSH y LH (el llamado "efecto de brote"). Los niveles de LH pueden aumentar hasta diez veces, [16] [17] mientras que los niveles de testosterona generalmente aumentan hasta el 140 a 200% de los valores basales. [18] Sin embargo, después de la administración continua, se logra un efecto hipogonadal profundo (es decir, disminución de FSH y LH) a través de la regulación negativa del receptor por internalización de los receptores. [16] Generalmente, este hipogonadismo inducido y reversible es el objetivo terapéutico. Durante el brote, los niveles máximos de testosterona ocurren después de 2 a 4 días, los niveles basales de testosterona regresan a los 7 a 8 días y los niveles de testosterona de castración se alcanzan entre dos y cuatro semanas. [18] [16] Un estudio de 7 días en mujeres infértiles encontró que la restauración de la secreción normal de gonadotropina demora entre 5 y 8 días después de la interrupción de los agonistas exógenos de GnRH. [19]

Se pueden utilizar varios medicamentos para prevenir el aumento de testosterona y/o sus efectos al inicio de la terapia con agonistas de GnRH. [17] [20] [21] Estos incluyen antigonadotropinas como progestágenos como acetato de ciproterona y acetato de clormadinona y estrógenos como dietilestilbestrol , fosfestrol (difosfato de dietilestilbestrol) y fosfato de estramustina ; antiandrógenos como antiandrógenos no esteroides como flutamida , nilutamida y bicalutamida ; e inhibidores de la síntesis de andrógenos como ketoconazol y acetato de abiraterona . [17] [20] [21] [22] [23] [24] [25]

  • en
  • a
  • mi
Niveles hormonales con agonistas y antagonistas de GnRH
  • Niveles de testosterona durante el primer mes de terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata tratados con inyecciones subcutáneas de un antagonista de GnRH (degarelix) o un agonista (leuprorelina). Las dosis fueron 240 y 80 mg/mes y 7,5 mg/mes, respectivamente.[26]
    Niveles de testosterona durante el primer mes de terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata tratados con inyecciones subcutáneas de un antagonista de GnRH (degarelix) o un agonista (leuprorelina). Las dosis fueron 240 y 80 mg/mes y 7,5 mg/mes, respectivamente. [26]
  • Niveles de testosterona en la terapia de privación de andrógenos a largo plazo de hombres con cáncer de próstata con diferentes agonistas de GnRH administrados a intervalos de 3 meses (goserelina, triptorelina y leuprorelina). La línea de puntos es el umbral para el rango de castración.[27]
    Niveles de testosterona en la terapia de privación de andrógenos a largo plazo de hombres con cáncer de próstata con diferentes agonistas de GnRH administrados en intervalos de 3 meses (goserelina, triptorelina y leuprorelina). La línea de puntos es el umbral para el rango de castración. [27]

Química

Los agonistas de GnRH se modelan sintéticamente a partir del decapéptido GnRH natural con modificaciones específicas, generalmente sustituciones dobles y simples y típicamente en la posición 6 (sustitución de aminoácidos), 9 (alquilación) y 10 (deleción). Estas sustituciones inhiben la degradación rápida. Los agonistas con dos sustituciones incluyen: leuprorelina , buserelina , histrelina , goserelina y deslorelina . Los agentes nafarelina y triptorelina son agonistas con sustituciones simples en la posición 6.

Estructuras químicas de los agonistas de GnRH

Usos veterinarios

Los análogos de GnRH también se utilizan en medicina veterinaria . Entre sus usos se incluyen:

Véase también

Referencias

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