Melzer iniciaba el 2010 en el Brisbane International donde cayó sorpresivamente en primera ronda con Matthew Ebden por 7-5 y 6-1, en el Torneo de Auckland llegaba hasta los cuartos de final donde perdió con el francés Arnaud Clement por 6-2 y 7-5, melzer también tendría una temprana caída en el Australian Open perdiendo con el francés Florent Serra en 5 sets.
Melzer fue derrotado en el Masters de Roma muy fácilmente por el suizo Stanislas Wawrinka 6-1 y 6-2 en primera ronda.
Comenzó Roland Garros donde melzer venció sin complicaciones a Dudi Sela por 7-5, 6-2, 6-4, en segunda ronda derrotó en cuatro sets al local Nicolas Mahut por 6-1, 3-6, 7-6(7), 6-4, en tercera ronda venció al español David Ferrer en sets corridos por 6-4, 6-0, 7-6(1), en cuarta ronda derrotó a la sorpresa del torneo Teimuraz Gabashvili 7-6(6), 4-6, 6-1, 6-4, llegaba por primera vez a cuartos de final de un Grand Slam donde tuvo que remontar 2 sets abajo para derrotar en 5 sets al número 2 del mundo Novak Djokovic por 2-6, 3-6, 6-2, 7-6(3), 6-4, así llegó a semifinales por primera vez en un Grand Slam, pero el español Rafael Nadal detuvo su gran marcha venciendoló por 6-2, 6-3, 7-6(6) y avanzó hasta el puesto número 12 del ranking ATP.
Finalmente empezó Wimbledon el tercer Grand Slam del año y melzer empezó con una victoria en 4 sets frente al jamaiquino Dustin Brown por 6-3, 4-6, 6-2, 6-3, más tarde batalló en segunda ronda frente a Victor Troicki un partido a 5 sets donde la victoria fue para melzer tras remontar dos sets abajo por 6-7 (5), 4-6, 6-3, 7-6(6), 6-3, después venció al español Feliciano López en tercera ronda por 4-6, 6-3, 6-2, 6-4, finalmente en cuarta ronda fue derrotado por el suizo Roger Federer por 6-3, 6-2, 6-3.
En el Torneo de Tokio venció al argentino Juan Mónaco por 6-4, 4-6, 6-1, pero perdió en tres sets contra el serbio Victor Troicki por 7-6 (7), 3-6, 7-6 (3).
En el Masters de Shanghái venció en primera ronda a Tsung-Hua Yang por 6-4 y 7-6 (5), en segunda ronda venció a Daniel Gimeno-Traver por 6-3 y 7-6 (2), en tercera ronda derrotó por primera vez al numeró 1 del mundo Rafael Nadal por 6-1, 3-6, 6-3, unas de sus victorias más importantes en su carrera tenística, pero fue derrotado por el argentino Juan Mónaco por 6-7 (6), 7-5, 6-2, ya melzer una semana antes en Tokio derrotó al argentino en tres sets.
Melzer tenía como última oportunidad para clasificar al ATP World Tour Finals el Masters de París dependía de los sus resultados y los resultados del español número 9 Fernando Verdasco, comenzaba derrotando en segunda ronda al colombiano Santiago Giraldo por 6-3 y 7-6 (6), después venció en tres sets a David Ferrer por 7-6 (6), 2-6, 6-3, pero sus oportunidades se esfumaron tras ser derrotado por Roger Federer por 6-1 y 7-6 (4).
En Winston Salem melzer sumó su cuarta derrota consecutiva tras perder rápidamente con el ruso Igor Andreev por 7-5 y 6-3.
En el US Open melzer cortó esa racha de 4 derrotas consecutivas tras vencer en primera ronda al francés Eric Prodon por 6-2, 7-6(4), 6-2, pero fue sorprendido en segunda ronda cuando cayó con el ruso Igor Kunitsyn por 3-6, 6-3, 6-1, 2-6, 7-6(5), pero logró un nuevo título de Grand Slam en dobles junto con Philipp Petzschner cuando vencieron a los polacos Mariusz Fyrstenberg y Marcin Matkowski por 6-2 y 6-2.