Durante 2006, Fognini tuvo un éxito moderado en Challengers y, después de la clasificación, hizo su debut en el ATP World Tour en Buenos Aires, Argentina.

Quedó fuera por una lesión a la muñeca izquierda y regresó en junio con las semifinales en el Torneo de Varsovia (perdiendo contra Nikolai Davydenko).

En Grand Slam logró su mejor desempeño, llegando a la tercera ronda de Roland Garros (derrotando al preclasificado n.º 15 Gaël Monfils en cinco sets, perdiendo contra Stanislas Wawrinka) y en Wimbledon, donde derrotó al n.º 9 Fernando Verdasco en primera ronda (cayendo contra Julien Benneteau).

Su primera gran actuación tuvo lugar en febrero, en el Torneo de Santiago llegando a semifinales (venció al n.º 31 Thomaz Bellucci, perdiendo contra Tommy Robredo).

Con Bracciali, como semillas n.º 14, perdieron en primera ronda de Roland Garros ante la pareja israelí formada por Jonathan Erlich y Andy Ram.

En Wimbledon, tampoco pasó de la primera ronda, haciendo pareja junto con Potito Starace, cayeron ante Daniel Brands y Lukáš Rosol.

En segunda ronda tuvo problemas para deshacerse del finlandés Jarkko Nieminen al que ganó por parciales de 7-5, 6-4, 3-6, 6-2.

En el Torneo de Múnich eliminó a Dustin Brown, Thomaz Bellucci y en las semifinales Jan-Lennard Struff en sets corridos.

Al día siguiente, ganó el dobles con Simone Bolelli contra Wawrinka y Marco Chiudinelli en cinco mangas.

[10]​ Como dato Wang jugaba su primer partido oficial ATP, ganando en sets corridos esta se convirtió en la peor derrota en la carrera de Fognini.

Sin embargo, en el dobles masculino obtuvo un resultado histórico emparejado con Simone Bolelli, derrotando en la final por 6-4 6-4 a la pareja francesa de Nicolas Mahut y Pierre-Hugues Herbert.

Ya en su octava participación en el Masters de Roma, alcanzó por primera vez la tercera ronda, superando al estadounidense Steve Johnson (7-6, 6-3) y Grigor Dimitrov (7-6, 4-6, 6-0).

Al día siguiente ganó el dobles con Simone Bolelli contra la pareja formada por Yevgueni Donskoi y Konstantin Kravchuk en cuatro mangas.

A la semana siguiente juega el Abierto de Australia, perdiendo en primera ronda contra Gilles Müller por 7-66, 7-67, 56-7 y 7-61.

Su próximo torneo fue en Río de Janeiro donde se retiraría en la segunda ronda en su partido contra Daniel Gimeno tras ir ganando por 6-4 y 1-3, acusando dolores abdominales.

Regresó un mes después en abril en condiciones precarias para el Masters de Montecarlo donde caería ante Paolo Lorenzi en la primera ronda por 2-6, 6-0, 6-1.

[39]​ Volvió a ganar un torneo ATP el 24 de julio en Umag venciendo en la final al eslovaco Andrej Martin por 6-4 y 6-1.

La próxima semana, como cabeza de serie número 4 juega en Múnich, donde defendía su semifinal del año anterior, pero es derrotado por el clasificado Guido Pella por un contundente 6-3 y 6-2 en la segunda ronda.

Durante el partido, Fognini se deja llevar por insultos machistas contra la jueza de la silla, la sueca Louise Engzell.

[73]​ Comienza la Gira asiática en Pekín, perdería en la segunda ronda contra la revelación del año Alexander Zverev por 6-4 y 6-2,[74]​ 4° en el Ranking ATP en ese entonces.

La gira europea sobre polvo de ladrillo sigue mal para Fognini con una eliminación en primera ronda en Múnich cayendo en tres sets ante su compatriota Marco Cecchinato por 7-5, 3-6 y 2-6,[89]​ Fognini había ganado los dos partidos anteriores (en igual número de partidos) y recién había ganado su primer título ATP.

En semifinales derrotó en tres sets (por primera vez en tierra) por 6-1, 4-6, 7-5 al experimentado jugador español Fernando Verdasco, que lo había vencido en cuatro de los seis enfrentamientos anteriores (Quedando 3-4 ahora en el H2H).

Comienza desde la segunda ronda, donde es sorprendentemente derrotado por el clasificado estonio Jürgen Zopp, N°107 del ranking ATP, por un marcador de 6-1, 3-6, 6-3.

Comienza desde la segunda ronda contra el francés Quentin Halys (150° de la clasificación) ganando por 2-6, 6-4, 6-0, en cuartos de final vence fácilmente al 247° del mundo Yoshihito Nishioka por doble 6-2 y ganó su 35° semifinal ATP, dejando solo seis juegos (6-4, 6-2) al zurdo británico Cameron Norrie, n.º 74 del ranking para jugar su 17° final del circuito, la primero en cemento al aire libre y la 145° final ATP en manos de un tenista italiana en la Era Abierta y la primera en México.

[102]​ En primera ronda derrota al estadounidense de origen saudí Michael Mmoh en cuatro sets, en segunda ronda se enfrenta a la sorpresa del torneo el australiano John Millman que lo elimina del torneo en cuatro sets por 1-6, 6-4, 4-6 y 1-6, quien días después eliminaría a Roger Federer.

[104]​ En la modalidad de dobles del mismo torneo, ganó su quinto título ATP emparejado con su compatriota Matteo Berrettini, superando en la final en dos desempates a la pareja checo-holandesa formada por Roman Jebavý y Matwé Middelkoop.

Enfrentado al húngaro Márton Fucsovics, quien lo derrota por doble 6-4, alcanzando la 37° semifinal en el circuito (la octava en 2018), la séptima en un torneo ATP 500 (segunda sobre cemento).

El italiano dijo durante una entrevista con La Gazzetta dello Sport: "No tengo confianza y estoy triste por la falta de resultados".

[116]​ En las semifinales se vio las caras con el triple campeón defensor, once veces ganador del torneo y n.º 2 del mundo Rafael Nadal, a pesar de todo pronóstico Fognini dio otro batacazo eliminando al español por un categórico 6-4 y 6-2 cortándole una racha de 18 triunfos seguidos al Manacori en el principado,[117]​ además accedió a su primera final de Masters 1000, incluso pudo cerrar con rosco ya que sacó 5-0 y 40-0 en el segundo set.

Ha llegado a perder la calma, en ocasiones, sin embargo, en otros, se ha demostrado que es capaz de mantener una actitud sorprendentemente equilibrada ante la adversidad.