La progeria es un tipo específico de síndrome progeroide , también conocido como síndrome de Hutchinson-Gilford o síndrome progeroide de Hutchinson-Gilford (HGPS). [8] Una mutación de un solo gen es responsable de causar la progeria. El gen, conocido como lámina A (LMNA), produce una proteína necesaria para mantener unido el núcleo de la célula. Cuando este gen muta, se produce una forma anormal de proteína lamina A llamada progerina. Los síndromes progeroides son un grupo de enfermedades que hacen que las personas envejezcan más rápido de lo habitual, lo que hace que parezcan mayores de lo que realmente son. Los pacientes que nacen con progeria suelen vivir entre la adolescencia y los veinte años. [9] [10]
Las complicaciones cardiovasculares graves suelen aparecer en la pubertad y posteriormente provocan la muerte.
La mayoría de los niños con progeria parecen normales al nacer y durante la primera infancia. [11] Los niños con progeria generalmente desarrollan los primeros síntomas durante sus primeros meses de vida. Los primeros síntomas pueden incluir retraso del crecimiento y una afección cutánea localizada similar a la esclerodermia . A medida que el niño pasa de la infancia, se hacen evidentes condiciones adicionales, generalmente entre los 18 y los 24 meses. El crecimiento limitado, la alopecia de todo el cuerpo (pérdida de cabello) y una apariencia distintiva (una cara pequeña con una mandíbula poco profunda y hundida y una nariz apretada) son características de la progeria. [5] Los signos y síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a volverse más marcados a medida que el niño crece. Posteriormente, la afección provoca piel arrugada, insuficiencia renal, pérdida de la vista y aterosclerosis y otros problemas cardiovasculares . [12] Es frecuente la esclerodermia, un endurecimiento y tensión de la piel en el tronco y las extremidades del cuerpo. Las personas diagnosticadas con este trastorno suelen tener cuerpos pequeños y frágiles, como los de los adultos mayores. La cabeza suele ser grande en relación con el cuerpo, con una cara estrecha y arrugada y una nariz aguileña. Se notan las venas prominentes del cuero cabelludo (que se hacen más obvias por la alopecia), así como los ojos prominentes. La degeneración musculoesquelética causa pérdida de grasa corporal y músculos, rigidez en las articulaciones, dislocaciones de cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no anciana. Los individuos suelen conservar la función mental y motora típica. [ cita necesaria ]
El síndrome progeroide de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético autosómico dominante extremadamente raro en el que síntomas que se asemejan a aspectos del envejecimiento se manifiestan a una edad temprana. [8] Su aparición suele ser el resultado de una mutación esporádica de la línea germinal ; Aunque el HGPS es genéticamente dominante, las personas rara vez viven lo suficiente para tener hijos, lo que les impide transmitir el trastorno de forma hereditaria . [13]
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El HPGS es causado por mutaciones que debilitan la estructura del núcleo celular, dificultando la división celular normal. La marca de histona H4K20me3 está involucrada y es causada por mutaciones de novo que ocurren en un gen que codifica la lámina A. La lamina A se fabrica pero no se procesa adecuadamente. Este procesamiento deficiente crea una morfología nuclear anormal y una heterocromatina desorganizada . Los pacientes tampoco tienen una reparación adecuada del ADN y también tienen una mayor inestabilidad genómica. [14]
En condiciones normales, el gen LMNA codifica una proteína estructural llamada prelamina A, que pasa por una serie de pasos de procesamiento antes de alcanzar su forma final, llamada lamina A. [15] La prelamina A contiene un "CAAX", donde C es una cisteína, A un aminoácido alifático, y X cualquier aminoácido. Este motivo en los extremos carboxilo de las proteínas desencadena tres modificaciones enzimáticas secuenciales. Primero, la proteína farnesiltransferasa cataliza la adición de un resto farnesilo a la cisteína. En segundo lugar, una endoproteasa que reconoce la proteína farnesilada cataliza la escisión del enlace peptídico entre la cisteína y -aaX. En el tercer paso, la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa cataliza la metilación de la farnesil cisteína carboxilo terminal. La proteína farnesilada y metilada es transportada a través de un poro nuclear hasta el interior del núcleo . Una vez en el núcleo, la proteína es escindida por una proteasa llamada metalopeptidasa de zinc STE24 ( ZMPSTE24 ), que elimina los últimos 15 aminoácidos, que incluyen la cisteína farnesilada. Después de la escisión por la proteasa, la prelamina A se denomina lámina A. En la mayoría de las células de mamíferos, la lamina A, junto con la lamina B1, la lamina B2 y la lamina C, forma la lámina nuclear , que proporciona forma y estabilidad al núcleo interno. sobre. [ cita necesaria ] Antes de finales del siglo XX, la investigación sobre la progeria arrojó muy poca información sobre el síndrome. En 2003, se descubrió que la causa de la progeria era una mutación puntual en la posición 1824 del gen LMNA , que reemplaza una citosina por timina. [16] Esta mutación crea un sitio de empalme críptico 5' dentro del exón 11, lo que resulta en una transcripción de ARNm más corta de lo normal. Cuando este ARNm más corto se traduce en proteína, produce una variante anormal de la proteína prelamina A, denominada progerina . El grupo farnesilo de la progerina no se puede eliminar porque la progerina carece del sitio de escisión ZMPSTE24, por lo que la proteína anormal está unida permanentemente al borde nuclear. Un resultado es que la lámina nuclear no proporciona a la envoltura nuclear suficiente soporte estructural, lo que hace que adopte una forma anormal. [17] Dado que el soporte que normalmente proporciona la lámina nuclear es necesario para la organización de la cromatina durante la mitosis , el debilitamiento de la lámina nuclear limita la capacidad de la célula para dividirse.[18] Sin embargo, es poco probable que la división celular defectuosa sea el principal defecto que conduce a la progeria, particularmente porque los niños se desarrollan normalmente sin ningún signo de enfermedad hasta aproximadamente el año de edad. Las variantes de prelamina A farnesilada también provocan una reparación defectuosa del ADN, lo que puede desempeñar un papel en el desarrollo de la progeria. [19] La expresión de progerina también conduce a defectos en el establecimiento de la polaridad de las células de fibroblastos, lo que también se observa en el envejecimiento fisiológico. [20]
Hasta la fecha se conocen más de 1.400 SNP en el gen LMNA . [21] Pueden manifestarse como cambios en el ARNm, el empalme o la secuencia de aminoácidos de las proteínas (por ejemplo, Arg471Cys, [22] Arg482Gln, [23] Arg527Leu, [24] Arg527Cys, [25] Ala529Val [26] ).
La progerina también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal, ya que su producción se activa en las células senescentes típicas. [18]
A diferencia de otras " enfermedades de envejecimiento acelerado " (como el síndrome de Werner , el síndrome de Cockayne o el xeroderma pigmentoso ), la progeria puede no ser causada directamente por una reparación defectuosa del ADN . Cada una de estas enfermedades causa cambios en algunos aspectos específicos del envejecimiento, pero nunca en todos los aspectos a la vez, por lo que a menudo se les llama "progerias segmentarias". [27]
Un informe de 2003 en Nature [28] decía que la progeria puede ser un rasgo dominante de novo . Se desarrolla durante la división celular en un cigoto recién concebido o en los gametos de uno de los padres. Está causada por mutaciones en el gen LMNA ( proteína lamina A ) en el cromosoma 1 ; la forma mutada de la lámina A se conoce comúnmente como progerina. Una de las autoras, Leslie Gordon, era una médica que no sabía nada sobre la progeria hasta que a su propio hijo, Sam , le diagnosticaron la progeria a los 22 meses. Gordon y su marido, el pediatra Scott Berns, fundaron la Progeria Research Foundation. [29]
Un subconjunto de pacientes con progeria con mutaciones heterocigotas de LMNA ha presentado una forma atípica de la afección, con síntomas iniciales que no se desarrollan hasta finales de la niñez o principios de la adolescencia. Estos pacientes han tenido una esperanza de vida más larga que aquellos con progeria de inicio típico. [11] Esta forma atípica es extremadamente rara y las presentaciones de la afección varían entre pacientes incluso con la misma mutación. [30] El fenotipo general de los casos atípicos es consistente con la progeria típica, pero otros factores (gravedad, inicio y esperanza de vida) varían en la presentación. [31]
La lamina A es un componente importante de una estructura proteica en el borde interno del núcleo llamada lámina nuclear que ayuda a organizar procesos nucleares como la síntesis de ARN y ADN . [ cita necesaria ]
Prelamin A contiene una caja CAAX en el extremo C de la proteína (donde C es una cisteína y A son aminoácidos alifáticos ). Esto asegura que la cisteína esté farnesilada y permite que la prelamina A se una a las membranas , específicamente a la membrana nuclear. Una vez que la prelamina A se ha localizado en la membrana nuclear celular, una proteasa específica escinde los aminoácidos C-terminales, incluida la cisteína farnesilada. La proteína resultante, ahora lámina A, ya no está unida a la membrana y lleva a cabo funciones dentro del núcleo. [ cita necesaria ]
En HGPS, el sitio de reconocimiento que la enzima requiere para la escisión de prelamina A en lámina A está mutado. La lamina A no se puede producir y la prelamina A se acumula en la membrana nuclear, provocando una característica formación de ampollas nucleares . [32] Esto da como resultado los síntomas de progeria, aunque se desconoce la relación entre el núcleo deforme y los síntomas.
Un estudio que comparó células de pacientes con HGPS con células de la piel de sujetos humanos normales jóvenes y ancianos encontró defectos similares en el HGPS y en las células de ancianos, incluida la regulación negativa de ciertas proteínas nucleares, un mayor daño al ADN y la desmetilación de histonas , lo que lleva a una reducción de la heterocromatina. . [33] Los nematodos a lo largo de su vida muestran cambios progresivos en la lámina comparables al HGPS en todas las células excepto en las neuronas y los gametos . [34] Estos estudios sugieren que los defectos de la lámina A están asociados con el envejecimiento normal . [33] [35]
La presencia de progerina también conduce a la acumulación de mitocondrias disfuncionales dentro de la célula. Estas mitocondrias se caracterizan por una morfología hinchada, causada por una condensación de ADNmt y TFAM en las mitocondrias, que es impulsada por una disfunción mitocondrial grave (bajo potencial de membrana mitocondrial, baja producción de ATP , baja capacidad respiratoria y alta producción de ROS ). [36] [37] [38] Por lo tanto, contribuye sustancialmente al fenotipo de senescencia. Aunque la explicación de esta acumulación de mitocondrias defectuosas en la progeria está a punto de dilucidarse, se ha propuesto que la baja expresión de PGC1-α [36] [37] [39] (importante para la biogénesis, el mantenimiento y la función mitocondrial ) junto con la baja El nivel de proteína LAMP2 y el número de lisosomas (ambos importantes para la mitofagia : la degradación de la vía de las mitocondrias defectuosas) [36] podrían estar implicados.
Se producen cambios en la piel, crecimiento anormal y pérdida de cabello. Estos síntomas normalmente comienzan a aparecer al año de edad. Una prueba genética para detectar mutaciones en LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria. [40] [41] Antes de la llegada de las pruebas genéticas, el diagnóstico erróneo era común. [41]
Otros síndromes con síntomas similares ( síndromes progeroides sin laminopatía ) incluyen: [42]
En noviembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó lonafarnib , que ayuda a prevenir la acumulación de progerina defectuosa y proteínas similares. [43] Un ensayo clínico realizado en 2018 apunta a tasas de mortalidad significativamente más bajas (tratamiento con lonafarnib solo en comparación con ningún tratamiento (3,7 % frente a 33,3 %)) en una mediana de seguimiento posterior al ensayo de 2,2 años. [44] El medicamento, dado el estado de medicamento huérfano y el Vale de revisión prioritaria para enfermedades pediátricas, se toma dos veces al día en forma de cápsulas y puede costar 650.000 dólares estadounidenses al año, lo que lo hace prohibitivo para la gran mayoría de las familias. No está claro cómo lo cubrirá el seguro médico en los Estados Unidos. Los efectos secundarios comunes del fármaco incluyen "náuseas, vómitos, diarrea, infecciones, disminución del apetito y fatiga". [13]
Otras opciones de tratamiento se han centrado en reducir las complicaciones (como las enfermedades cardiovasculares ) con la cirugía de revascularización coronaria y ácido acetilsalicílico en dosis bajas . [45]
Se ha intentado el tratamiento con hormona del crecimiento . [46] También se ha intentado el uso de Morfolinos en ratones y cultivos celulares para reducir la producción de progerina. Se utilizaron oligonucleótidos de morfolino antisentido dirigidos específicamente contra la unión mutada del exón 11-exón 12 en los pre-ARNm mutados. [47]
Se ha propuesto un tipo de fármaco contra el cáncer, los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), pero su uso se ha limitado principalmente a modelos animales . [48] En mayo de 2007 comenzó un ensayo clínico de Fase II utilizando el FTI lonafarnib . [49] En estudios sobre las células, otro fármaco anticancerígeno, la rapamicina , provocó la eliminación de la progerina de la membrana nuclear mediante autofagia . [17] [50] Se ha demostrado que la pravastatina y el zoledronato son fármacos eficaces cuando se trata de bloquear la producción del grupo farnesilo. [ cita necesaria ]
Los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) son fármacos que inhiben la actividad de una enzima necesaria para establecer un vínculo entre las proteínas progerina y los grupos farnesilo. Este vínculo genera la unión permanente de la progerina al borde nuclear. En la progeria puede producirse daño celular porque se produce esa unión y el núcleo no se encuentra en un estado normal. Lonafarnib es un FTI, lo que significa que puede evitar este vínculo, por lo que la progerina no puede permanecer unida al borde del núcleo y ahora tiene un estado más normal. [ cita necesaria ]
Los estudios de sirolimus , un inhibidor de mTOR , demuestran que puede minimizar los efectos fenotípicos de los fibroblastos de progeria. Otras consecuencias observadas de su uso son la abolición de las ampollas nucleares , la degradación de la progerina en las células afectadas y la reducción de la formación de agregados de progerina insolubles. Estos resultados se han observado sólo in vitro y no son resultados de ningún ensayo clínico, aunque se cree que el tratamiento podría beneficiar a los pacientes con HGPS. [17]
Recientemente, se ha demostrado que la proteína CRM1 (un componente clave de la maquinaria de exportación nuclear en mamíferos) está regulada positivamente en las células HGPS, lo que conduce a la localización anormal de proteínas que contienen NES desde el núcleo hasta el citoplasma. [51] Además, la inhibición de CRM1 en HGPS alivia el fenotipo de senescencia asociado [51] , así como la función mitocondrial (un determinante importante en la senescencia ) y el contenido de lisosomas . [36] Estos resultados están bajo validación in vivo con selinexor (un inhibidor de CRM1 más adecuado para uso humano [52] ).
Como no existe cura conocida, pocas personas con progeria superan los 16 años de edad. [53] Al menos el 90 por ciento de los pacientes mueren por complicaciones de la aterosclerosis, como un ataque cardíaco o un derrame cerebral. [54]
El desarrollo mental no se ve afectado negativamente; de hecho, la inteligencia tiende a estar entre la media y la media. [55] Con respecto a las características del envejecimiento que la progeria parece manifestar, el desarrollo de síntomas es comparable al envejecimiento a un ritmo de ocho a diez veces más rápido de lo normal. Respecto a aquellos que no presentan progeria, los pacientes no muestran neurodegeneración ni predisposición al cáncer . Tampoco desarrollan afecciones que comúnmente se asocian con la acumulación de daño, como cataratas (causadas por la exposición a los rayos UV) y osteoartritis . [40]
Aunque es posible que no existan tratamientos exitosos para la progeria en sí, existen tratamientos para los problemas que causa, como problemas artríticos, respiratorios y cardiovasculares. Las personas con progeria tienen un desarrollo reproductivo normal y se conocen casos de mujeres con progeria que tuvieron descendencia sana. [56]
Un estudio de los Países Bajos ha demostrado una incidencia de 1 en 20 millones de nacimientos. [57] Según la Progeria Research Foundation, a septiembre de 2020, hay 179 casos conocidos en el mundo, en 53 países; 18 de los casos fueron identificados en los Estados Unidos. [58] [13] Se han informado cientos de casos en la historia médica desde 1886. [59] [60] [61] Sin embargo, la Progeria Research Foundation cree que puede haber hasta 150 casos sin diagnosticar en todo el mundo. [62]
Sólo ha habido dos casos en los que se sabía que una persona sana portaba la mutación LMNA que causa la progeria. [63] Una familia de la India tenía cuatro de seis hijos con progeria. [64]
Existe un modelo de progeria en ratón, aunque en el ratón la prelamina A de LMNA no está mutada. En cambio, falta ZMPSTE24 , la proteasa específica necesaria para eliminar el extremo C de la prelamina A. Ambos casos resultan en la acumulación de prelamina A farnesilada en la membrana nuclear y en las características ampollas nucleares del LMNA.
En 2020, se utilizó la edición BASE en un modelo de ratón para apuntar a la mutación del gen LMNA que causa la proteína progerina en lugar de la saludable Lamin A [65] [66] mientras que en 2023 un estudio diseñó un péptido que impedía que la progerina se uniera a BubR1 [67 ] que se sabe que regula el envejecimiento en ratones. [68]
La reparación de las roturas de la doble cadena del ADN puede ocurrir mediante cualquiera de dos procesos: unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. [69] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [19] En la progeria, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos de envejecimiento prematuro [70] (consulte también la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
Las muestras de fibroblastos de niños con síndrome de progeria exhiben efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético de las muestras de piel y sangre. [71]
La progeria fue descrita por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson . [72] También fue descrito de forma independiente en 1897 por Hastings Gilford . [73] La afección se denominó más tarde síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Los científicos están interesados en la progeria en parte porque podría revelar pistas sobre el proceso normal de envejecimiento. [74] [63] [75]
La palabra progeria proviene de las palabras griegas pro (πρό) 'antes, prematuro', y gēras (γῆρας), 'vejez'. [76]
Yan Hui , un estudiante de Confucio , envejeció rápidamente y murió a una edad temprana, apareciendo como un anciano cuando tenía poco más de 20 años. Puede ser uno de los primeros ejemplos potenciales de progeria en la historia. [77] [ verificación fallida ]
En 1987, Mickey Hays , de quince años, que padecía progeria, apareció junto a Jack Elam en el documental I Am Not a Freak . [78] Elam y Hays se conocieron por primera vez durante el rodaje de la película de 1986 The Aurora Encounter , [79] en la que Hays fue elegido como un extraterrestre. La amistad que se desarrolló duró hasta que Hays murió en 1992, cuando cumplía 20 años. Elam dijo: "Sabes, he conocido a mucha gente, pero nunca he conocido a nadie que se haya acercado a mí como Mickey". [ Esta cita necesita una cita ]
Harold Kushner , que entre otras cosas escribió el libro Cuando las cosas malas le suceden a la gente buena , tuvo un hijo, Aaron, que murió a la edad de 14 años en 1977 de progeria. [80]
Margaret Casey, una mujer de 29 años con progeria que entonces se creía que era la superviviente de mayor edad de la enfermedad del envejecimiento prematuro, murió el domingo 26 de mayo de 1985. Casey, una artista independiente, ingresó en el Hospital Yale-New Haven. la noche del 25 de mayo con problemas respiratorios, lo que le provocó la muerte. [81]
Sam Berns era un activista estadounidense que padecía la enfermedad. Fue el tema del documental de HBO La vida según Sam . Berns también dio una charla TEDx titulada Mi filosofía para una vida feliz el 13 de diciembre de 2013. [82]
Hayley Okines era una paciente inglesa de progeria que difundió la conciencia sobre la enfermedad. [83]
Leon Botha , el pintor y DJ sudafricano conocido, entre otras cosas, por su trabajo con el dúo de hip-hop Die Antwoord , vivía con progeria. [84] Murió en 2011, a los 26 años.
Se cree que Tiffany Wedekind de Columbus, Ohio, es la superviviente de progeria de mayor edad, con 44 años en septiembre de 2022. [85]
Alexandra Peraut es una niña catalana con progeria; ha inspirado el libro Una nena entre vint milions ('Una niña entre 20 millones'), un libro infantil para explicar la progeria a los más jóvenes. [86] [87]
Adalia Rose Williams, nacida el 10 de diciembre de 2006, era una niña estadounidense con progeria, una notable YouTuber y vlogger que compartía su vida cotidiana en las redes sociales. Murió el 12 de enero de 2022, a la edad de 15 años. [88]
Amy Foose, nacida el 12 de septiembre de 1969, era una niña estadounidense con progeria, que murió a la edad de 16 años el 19 de diciembre de 1985. [89] Hermana del diseñador de automóviles, artista y estrella de televisión estadounidense, Chip Foose , quien inició una fundación a su nombre llamada Amy's Depot. [90] La Fundación de Investigación Progeria otorga el premio Amy cada pocos años, en honor a Amy. [91]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .El Sr. JONATHAN HUTCHINSON contribuyó con un artículo sobre un caso de ausencia congénita de cabello, con condición atrófica de la piel y sus apéndices, en un niño cuya madre había quedado casi completamente calva debido a alopecia areata desde los seis años.
En este trabajo se describe el caso de un niño de tres años y medio, que presentaba un aspecto de “viejo” muy marchito.
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