La progerina (UniProt# P02545-6) es una versión truncada de la proteína lamina A implicada en la patología del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . La progerina se genera con mayor frecuencia mediante un polimorfismo esporádico de nucleótido único c.1824 C>T (GGC -> GGT, p.Gly608Gly) en el gen que codifica la lamina A madura. [1] Esta mutación activa un sitio de empalme críptico que induce una mutación en la lámina A prematura con la eliminación de un grupo de 50 aminoácidos cerca del extremo C. [2] La endopeptidasa ZMPSTE24 no puede escindir entre la secuencia de aminoácidos RSY - LLG faltante (como se ve en la figura) durante la maduración de la lámina A, debido a la eliminación de los 50 aminoácidos que incluían esa secuencia. Esto deja la Lamina A prematura intacta unida al grupo carboxilo farnesilo metilado creando la proteína defectuosa Progerina, en lugar de la proteína deseada Lamina A madura. Aproximadamente el 90% de todos los casos de síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford son heterocigotos para este polimorfismo nocivo de un solo nucleótido dentro del exón. 11 del gen LMNA que provoca las modificaciones postraduccionales para producir progerina. [3]
La lamina A constituye un componente estructural importante de la lámina , un andamio de proteínas que se encuentra dentro de la membrana nuclear de una célula ; La progerina no se integra adecuadamente en la lámina, lo que altera la estructura de andamio y conduce a una desfiguración significativa del núcleo, caracterizado por una forma globular. [4] La progerina activa genes que regulan la diferenciación de células madre a través de la vía de señalización de Notch . [5] La progerina aumenta la frecuencia de roturas de doble cadena no reparadas en el ADN después de la exposición a radiación ionizante . [6] Además, la sobreexpresión de progerina se correlaciona con un aumento en la unión de extremos no homólogos en relación con la recombinación homóloga entre aquellas roturas de doble cadena del ADN que se reparan . [7] Además, aumenta la fracción de eventos de recombinación homóloga que ocurren por conversión de genes . Estos hallazgos sugieren que la lámina nuclear normal no truncada tiene un papel importante en la reparación adecuada de las roturas de la doble cadena del ADN . [6]
c.1824 C>T (GGC -> GGT, p.Gly608Gly) es el polimorfismo de nucleótido único que ocurre en la mayoría de los pacientes con progeria. La mutación se produce en la región G608 en el exón 11 provocando la mutación esporádica que da como resultado el aminoácido glicina GGC a una versión alternativa de glicina GGT conocida como Gly608Gly. Este polimorfismo de un solo nucleótido C -> T codifica para que el exón 11 elimine los 50 grupos de aminoácidos esenciales en la maduración de la lamina A. [8] Esta eliminación es lo que causa que la mutación de la lamina A prematura se convierta en la proteína defectuosa progerina.
El gen defectuoso en HGPS Progerin tiene efectos sobre el envejecimiento acelerado debido al estrés conformacional que Progerin tiene en la membrana celular . La lamina A madura es una proteína que mantiene la estabilidad estructural de la célula junto con otras funciones. [9] La inserción de la proteína progerina en lugar de la lamina A madura de funcionamiento normal produce daños en el ADN a lo largo de la membrana celular, lo que provoca estrés que activa la proteína p53 , lo que provoca una senescencia celular prematura que provoca los efectos de envejecimiento rápido que se observan en el HGPS.
Los investigadores están explorando lonafarnib (un inhibidor de la farnesiltransferasa ) como una posible terapia farmacológica contra los efectos negativos de Progerin sobre la morfología nuclear en HGPS. lonafarnib, hasta el momento es el único tratamiento aprobado por la FDA para el HGPS. [10]
Recientemente, se ha demostrado que la rapamicina previene los agregados de progerina en las células y, por tanto, retrasa el envejecimiento prematuro.
La progerina, que se ha relacionado con el envejecimiento normal , se produce en individuos sanos mediante el "uso esporádico del sitio de empalme críptico". [5] [11]