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Teoría del envejecimiento del daño al ADN

La teoría del envejecimiento del daño del ADN propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación no reparada de daño natural del ADN . El daño en este contexto es una alteración del ADN que tiene una estructura anormal. Aunque tanto el daño del ADN mitocondrial como el nuclear pueden contribuir al envejecimiento, el ADN nuclear es el tema principal de este análisis. El daño del ADN nuclear puede contribuir al envejecimiento ya sea indirectamente (al aumentar la apoptosis o la senescencia celular ) o directamente (al aumentar la disfunción celular). [1] [2] [3] [4]

Varios artículos de revisión han demostrado que la reparación deficiente del ADN, que permite una mayor acumulación de daño en el ADN, provoca el envejecimiento prematuro; y que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad, por ejemplo, [5] [6] Los modelos de ratón de síndromes de reparación por escisión de nucleótidos revelan una sorprendente correlación entre el grado en que las vías específicas de reparación del ADN están comprometidas y la gravedad del envejecimiento acelerado, lo que sugiere fuertemente una relación causal. [7] Los estudios de población humana muestran que los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes de reparación del ADN, que provocan una regulación positiva de su expresión, se correlacionan con aumentos en la longevidad. [8] Lombard et al. compiló una larga lista de modelos mutacionales de ratón con características patológicas de envejecimiento prematuro, todos causados ​​por diferentes defectos de reparación del ADN. [9] Freitas y de Magalhães presentaron una revisión y evaluación integral de la teoría del envejecimiento del daño al ADN, incluido un análisis detallado de muchas formas de evidencia que vinculan el daño al ADN con el envejecimiento. [2] Como ejemplo, describieron un estudio que mostraba que los centenarios de 100 a 107 años tenían niveles más altos de dos enzimas reparadoras del ADN, PARP1 y Ku70 , que los individuos mayores de la población general de 69 a 75 años. [10] [2] Su análisis apoyó la hipótesis de que una mejor reparación del ADN conduce a una vida más larga. En general, concluyeron que, si bien la complejidad de las respuestas al daño del ADN sigue comprendiéndose sólo parcialmente, la idea de que la acumulación de daño en el ADN con la edad es la causa principal del envejecimiento sigue siendo intuitiva y poderosa. [2]

En los seres humanos y otros mamíferos, el daño al ADN ocurre con frecuencia y los procesos de reparación del ADN han evolucionado para compensarlo. [11] En estimaciones realizadas en ratones, las lesiones del ADN ocurren en promedio de 25 a 115 veces por minuto en cada célula , o alrededor de 36.000 a 160.000 por célula por día. [12] Algunos daños en el ADN pueden permanecer en cualquier célula a pesar de la acción de los procesos de reparación. La acumulación de daño no reparado en el ADN es más frecuente en ciertos tipos de células, particularmente en células que no se replican o que se replican lentamente, como las células del cerebro, el músculo esquelético y el corazón. [13]

Daño y mutación del ADN.

8-hidroxidesoxiguanosina

Para comprender la teoría del envejecimiento del daño al ADN, es importante distinguir entre daño al ADN y mutación, los dos tipos principales de errores que ocurren en el ADN. El daño y la mutación son fundamentalmente diferentes. El daño al ADN es cualquier anomalía física en el ADN, como roturas de una o dos cadenas, residuos de 8-hidroxidesoxiguanosina y aductos de hidrocarburos aromáticos policíclicos . El daño en el ADN puede ser reconocido por enzimas y, por lo tanto, puede repararse correctamente utilizando la cadena complementaria no dañada del ADN como plantilla o una secuencia no dañada en un cromosoma homólogo si está disponible para copiar. Si una célula conserva daños en el ADN, se puede impedir la transcripción de un gen y, por tanto, también se bloqueará la traducción a una proteína. La replicación también puede bloquearse y/o la célula puede morir. En la siguiente sección se describen las funciones reducidas, características del envejecimiento y asociadas con la acumulación de daño en el ADN.

A diferencia del daño del ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN. Las enzimas no pueden reconocer una mutación una vez que el cambio de base está presente en ambas cadenas de ADN y, por lo tanto, una mutación no puede repararse. A nivel celular, las mutaciones pueden provocar alteraciones en la función y regulación de las proteínas. Las mutaciones se replican cuando la célula se replica. En una población de células, las células mutantes aumentarán o disminuirán en frecuencia según los efectos de la mutación sobre la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque claramente diferentes entre sí, los daños y las mutaciones del ADN están relacionados porque los daños al ADN a menudo causan errores en la síntesis del ADN durante la replicación o reparación y estos errores son una fuente importante de mutación.

Dadas estas propiedades del daño y la mutación del ADN, se puede ver que los daños en el ADN son un problema especial en células que no se dividen o que se dividen lentamente , donde los daños no reparados tenderán a acumularse con el tiempo. Por otro lado, en las células que se dividen rápidamente , los daños no reparados en el ADN que no matan la célula bloqueando la replicación tenderán a provocar errores de replicación y, por tanto, mutaciones. La gran mayoría de las mutaciones que no son neutrales en su efecto son perjudiciales para la supervivencia de una célula. Así, en una población de células que comprende un tejido con células replicantes, las células mutantes tenderán a perderse. Sin embargo, las mutaciones poco frecuentes que proporcionan una ventaja de supervivencia tenderán a expandirse clonalmente a expensas de las células vecinas en el tejido. Esta ventaja para la célula es desventajosa para todo el organismo, porque dichas células mutantes pueden dar lugar a cáncer . Por lo tanto, los daños al ADN en las células que se dividen con frecuencia, debido a que dan lugar a mutaciones, son una causa importante de cáncer. Por el contrario, los daños en el ADN en células que se dividen con poca frecuencia son probablemente una causa importante del envejecimiento.

La primera persona que sugirió que el daño del ADN, a diferencia de la mutación, es la causa principal del envejecimiento fue Alexander en 1967. [14] A principios de la década de 1980 había un importante apoyo experimental para esta idea en la literatura. [15] A principios de la década de 1990, el apoyo experimental a esta idea era sustancial y, además, se había vuelto cada vez más evidente que el daño oxidativo del ADN, en particular, es una de las principales causas del envejecimiento. [16] [17] [13] [18] [19]

En una serie de artículos de 1970 a 1977, PV Narasimh Acharya, Phd. (1924-1993) teorizaron y presentaron evidencia de que las células sufren "daños irreparables en el ADN", por lo que los enlaces cruzados del ADN se producen cuando fallan los procesos normales de reparación celular y no se produce la apoptosis celular. Específicamente, Acharya señaló que las roturas de doble cadena y un "entrecruzamiento que une ambas cadenas en el mismo punto es irreparable porque ninguna de las cadenas puede servir como plantilla para la reparación. La célula morirá en la siguiente mitosis o, en algunos casos raros, mudar." [20] [21] [22] [23] [24]

Acumulación de daño en el ADN asociada a la edad y cambios en la expresión genética

En los tejidos compuestos por células que no se replican o que se replican con poca frecuencia, el daño en el ADN puede acumularse con la edad y provocar la pérdida de células o, en las células supervivientes, la pérdida de la expresión genética. El daño acumulado en el ADN suele medirse directamente. Numerosos estudios de este tipo han indicado que el daño oxidativo del ADN es particularmente importante. [25] La pérdida de expresión de genes específicos se puede detectar tanto a nivel de ARNm como a nivel de proteína.

Otra forma de cambios en la expresión genética asociados con la edad es el aumento de la variabilidad transcripcional, que se encontró primero en un panel seleccionado de genes en las células del corazón [26] y, más recientemente, en los transcriptomas completos de las células inmunitarias [27] y del páncreas humano. células. [28]

Cerebro

El cerebro adulto está compuesto en gran parte por neuronas terminalmente diferenciadas que no se dividen. Muchas de las características más llamativas del envejecimiento reflejan una disminución de la función neuronal. La acumulación de daño en el ADN con la edad en el cerebro de los mamíferos se ha informado durante el período 1971 a 2008 en al menos 29 estudios. [29] Este daño en el ADN incluye el nucleósido oxidado 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG), roturas de cadena simple y doble , enlaces cruzados de ADN-proteína y aductos de malondialdehído (revisado en Bernstein et al. [29] ] ). Se ha informado de un aumento del daño en el ADN con la edad en el cerebro de ratones, ratas, jerbos, conejos, perros y humanos. [13]

Rutten et al. [30] demostraron que las roturas monocatenarias se acumulan en el cerebro del ratón con la edad. Las ratas jóvenes de 4 días de edad tienen alrededor de 3.000 roturas de una sola hebra y 156 roturas de doble hebra por neurona, mientras que en ratas mayores de 2 años el nivel de daño aumenta a aproximadamente 7.400 roturas de una sola hebra y 600 roturas de doble hebra por neurona. . [31] Sen y col. [32] demostraron que los daños en el ADN que bloquean la reacción en cadena de la polimerasa en el cerebro de rata se acumulan con la edad. Swain y Rao observaron marcados aumentos en varios tipos de daños en el ADN en el cerebro de ratas envejecidas, incluidas roturas de una sola hebra, roturas de doble hebra y bases modificadas (8-OHdG y uracilo). [33] Lobo y col. [34] también demostraron que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el cerebro de rata con la edad. De manera similar, se demostró que a medida que los humanos envejecen entre 48 y 97 años, el 8-OHdG se acumula en el cerebro. [35]

Lu y col. [36] estudiaron los perfiles transcripcionales de la corteza frontal humana de individuos de entre 26 y 106 años de edad. Esto llevó a la identificación de un conjunto de genes cuya expresión se alteraba después de los 40 años. Estos genes desempeñan funciones centrales en la plasticidad sináptica, el transporte vesicular y la función mitocondrial. En el cerebro, los promotores de genes con expresión reducida han aumentado notablemente el daño al ADN. [36] En neuronas humanas cultivadas, estos promotores de genes se dañan selectivamente por el estrés oxidativo . Así, Lu et al. [36] concluyeron que el daño en el ADN puede reducir la expresión de genes selectivamente vulnerables implicados en el aprendizaje, la memoria y la supervivencia neuronal, iniciando un programa de envejecimiento cerebral que comienza temprano en la vida adulta.

Músculo

La fuerza muscular y la resistencia para el esfuerzo físico sostenido disminuyen con la edad en humanos y otras especies. El músculo esquelético es un tejido compuesto en gran parte por miofibras multinucleadas, elementos que surgen de la fusión de mioblastos mononucleados. La acumulación de daño en el ADN con la edad en el músculo de los mamíferos se ha informado en al menos 18 estudios desde 1971. [29] Hamilton et al. [37] informaron que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el corazón y el músculo esquelético (así como en el cerebro, el riñón y el hígado) tanto de ratones como de ratas con la edad. En humanos, se informaron aumentos de 8-OHdG con la edad en el músculo esquelético. [38] La catalasa es una enzima que elimina el peróxido de hidrógeno, una especie reactiva de oxígeno, y por lo tanto limita el daño oxidativo del ADN. En ratones, cuando la expresión de catalasa aumenta específicamente en las mitocondrias, el daño oxidativo del ADN (8-OHdG) en el músculo esquelético disminuye y la esperanza de vida aumenta en aproximadamente un 20%. [39] [40] Estos hallazgos sugieren que las mitocondrias son una fuente importante de daños oxidativos que contribuyen al envejecimiento.

La síntesis y degradación de proteínas disminuyen con la edad en el músculo esquelético y cardíaco, como sería de esperar, ya que el daño del ADN bloquea la transcripción genética. En 2005, Piec et al. [41] encontraron numerosos cambios en la expresión de proteínas en el músculo esquelético de rata con la edad, incluidos niveles más bajos de varias proteínas relacionadas con la miosina y la actina. La fuerza se genera en el músculo estriado por las interacciones entre los filamentos gruesos de miosina y los filamentos finos de actina.

Hígado

Los hepatocitos hepáticos normalmente no se dividen y parecen estar diferenciados terminalmente, pero conservan la capacidad de proliferar cuando se lesionan. Con la edad, la masa del hígado disminuye, se reduce el flujo sanguíneo, se altera el metabolismo y se producen alteraciones en la microcirculación. Al menos 21 estudios han informado de un aumento del daño del ADN con la edad en el hígado. [29] Por ejemplo, Helbock et al. [42] estimaron que el nivel en estado estacionario de alteraciones oxidativas de las bases del ADN aumentó de 24.000 por célula en el hígado de ratas jóvenes a 66.000 por célula en el hígado de ratas viejas.

Uno o dos meses después de inducir roturas de la doble cadena del ADN en los hígados de ratones jóvenes, los ratones mostraron múltiples síntomas de envejecimiento similares a los observados en hígados no tratados de ratones de control de edad normal. [43]

Riñón

En los riñones, los cambios con la edad incluyen reducción tanto del flujo sanguíneo renal como de la tasa de filtración glomerular, y deterioro de la capacidad de concentrar la orina y de conservar sodio y agua. Los daños al ADN, particularmente los daños oxidativos, aumentan con la edad (al menos 8 estudios). [29] Por ejemplo, Hashimoto et al. [44] demostraron que el 8-OHdG se acumula en el ADN del riñón de rata con la edad.

Células madre de larga vida

Las células madre específicas de tejido producen células diferenciadas a través de una serie de intermediarios progenitores cada vez más comprometidos. En la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), el proceso comienza con células madre hematopoyéticas a largo plazo que se autorenuevan y también producen células de progenie que, tras una mayor replicación, pasan por una serie de etapas que conducen a células diferenciadas sin capacidad de autorrenovación. En ratones, las deficiencias en la reparación del ADN parecen limitar la capacidad de las células madre hematopoyéticas para proliferar y autorrenovarse con la edad. [45] Sharpless y Depinho revisaron la evidencia de que las células madre hematopoyéticas, así como las células madre de otros tejidos, experimentan un envejecimiento intrínseco. [46] Especularon que las células madre envejecen, en parte, como resultado del daño al ADN. El daño al ADN puede desencadenar vías de señalización, como la apoptosis, que contribuyen al agotamiento de las reservas de células madre. Esto se ha observado en varios casos de envejecimiento acelerado y también puede ocurrir en el envejecimiento normal. [47]

Un aspecto clave de la caída del cabello con la edad es el envejecimiento del folículo piloso. [48] ​​Por lo general, la renovación de los folículos pilosos se mantiene gracias a las células madre asociadas a cada folículo. El envejecimiento del folículo piloso parece deberse al daño del ADN que se acumula en las células madre que se renuevan durante el envejecimiento. [49]

Teorías de las mutaciones del envejecimiento.

Una teoría relacionada es que la mutación, a diferencia del daño al ADN, es la causa principal del envejecimiento. Una comparación de la tasa de mutación somática entre varias especies de mamíferos encontró que el número total de mutaciones acumuladas al final de la vida era aproximadamente igual en un amplio rango de vidas. [50] Los autores afirman que esta fuerte relación entre la tasa de mutación somática y la esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos sugiere que la evolución puede limitar las tasas de mutación somática, tal vez mediante la selección que actúa sobre diferentes vías de reparación del ADN. [ cita necesaria ]

Como se analizó anteriormente, las mutaciones tienden a surgir en células que se replican con frecuencia como resultado de errores en la síntesis de ADN cuando el ADN plantilla está dañado y pueden dar lugar a cáncer. Sin embargo, en ratones no hay un aumento de las mutaciones en el cerebro con el envejecimiento. [51] [52] [53] Los ratones defectuosos en un gen (Pms2) que normalmente corrige los errores de base en el ADN tienen una frecuencia de mutación aproximadamente 100 veces elevada en todos los tejidos, pero no parecen envejecer más rápidamente. [54] Por otro lado, los ratones defectuosos en una vía particular de reparación del ADN muestran un claro envejecimiento prematuro, pero no tienen una mutación elevada. [55]

Una variación de la idea de que la mutación es la base del envejecimiento, que ha recibido mucha atención, es que las mutaciones específicamente en el ADN mitocondrial son la causa del envejecimiento. Varios estudios han demostrado que las mutaciones se acumulan en el ADN mitocondrial en células que se replican con poca frecuencia con la edad. La ADN polimerasa gamma es la enzima que replica el ADN mitocondrial. Un ratón mutante con un defecto en esta ADN polimerasa sólo es capaz de replicar su ADN mitocondrial de manera inexacta, por lo que soporta una carga de mutaciones 500 veces mayor que la de los ratones normales. Estos ratones no mostraron características claras de envejecimiento rápidamente acelerado. [56] En general, las observaciones analizadas en esta sección indican que las mutaciones no son la causa principal del envejecimiento.

Restricción dietética

En los roedores, la restricción calórica retarda el envejecimiento y prolonga la vida útil. Al menos 4 estudios han demostrado que la restricción calórica reduce los daños del 8-OHdG en varios órganos de los roedores. Uno de estos estudios demostró que la restricción calórica reducía la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, el corazón y el músculo esquelético de las ratas, y en el cerebro, el corazón, los riñones y el hígado de los ratones. [37] Más recientemente, Wolf et al. [34] demostraron que la restricción dietética reducía la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, el corazón, el músculo esquelético y el hígado de ratas. Por tanto, la reducción del daño oxidativo del ADN se asocia con una tasa de envejecimiento más lenta y una mayor esperanza de vida.

Defectos hereditarios que causan envejecimiento prematuro

Si el daño al ADN es la causa subyacente del envejecimiento, se esperaría que los humanos con defectos heredados en la capacidad de reparar daños en el ADN envejecieran a un ritmo más rápido que las personas sin tal defecto. Se conocen numerosos ejemplos de enfermedades hereditarias raras con defectos en la reparación del ADN. Varios de ellos muestran múltiples características sorprendentes del envejecimiento prematuro, y otros tienen menos características de este tipo. Quizás las condiciones de envejecimiento prematuro más llamativas sean el síndrome de Werner (vida media de 47 años), la progeria de Huchinson-Gilford (vida media de 13 años) y el síndrome de Cockayne (vida media de 13 años).

El síndrome de Werner se debe a un defecto hereditario en una enzima (helicasa y exonucleasa) que actúa en la reparación por escisión de bases del ADN (p. ej., véase Harrigan et al. [57] ).

La progeria de Huchinson-Gilford se debe a un defecto en la proteína Lamina A, que forma un andamio dentro del núcleo celular para organizar la cromatina y es necesaria para reparar las roturas de doble hebra del ADN. [58] Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética manteniendo niveles de proteínas que tienen funciones clave en los procesos de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [59] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [60]

El síndrome de Cockayne se debe a un defecto en una proteína necesaria para el proceso de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción, que puede eliminar los daños, particularmente los daños oxidativos del ADN, que bloquean la transcripción. [61]

Además de estas tres condiciones, varios otros síndromes humanos, que también tienen una reparación defectuosa del ADN, muestran varias características de envejecimiento prematuro. Estos incluyen ataxia-telangiectasia , síndrome de rotura de Nijmegen , algunos subgrupos de xeroderma pigmentoso , tricotiodistrofia , anemia de Fanconi , síndrome de Bloom y síndrome de Rothmund-Thomson .

Ku unido al ADN

Además de los síndromes hereditarios humanos, los modelos experimentales de ratones con defectos genéticos en la reparación del ADN muestran características de envejecimiento prematuro y esperanza de vida reducida (p. ej., refs. [62] [63] [64] ). En particular, ratones mutantes defectuosos en Ku70 o Ku80. , o ratones doblemente mutantes deficientes tanto en Ku70 como en Ku80 exhiben un envejecimiento prematuro. [65] La esperanza de vida media de las tres cepas de ratones mutantes fue similar entre sí, aproximadamente 37 semanas, en comparación con 108 semanas para el control de tipo salvaje. Se examinaron seis signos específicos de envejecimiento y se descubrió que los tres ratones mutantes mostraban los mismos signos de envejecimiento que los ratones de control, pero a una edad mucho más temprana. La incidencia del cáncer no aumentó en los ratones mutantes. Ku70 y Ku80 forman la proteína heterodímera Ku esencial para la vía de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ) , activa en la reparación de roturas de doble cadena del ADN. Esto sugiere un papel importante del NHEJ en el aseguramiento de la longevidad.

Los defectos en la reparación del ADN provocan características de envejecimiento prematuro

Muchos autores han observado una asociación entre defectos en la respuesta al daño del ADN y el envejecimiento prematuro (ver, por ejemplo, [66] [67] [68] [69] ). Si una proteína reparadora del ADN es deficiente, los daños en el ADN no reparados tienden a acumularse. [70] Estos daños acumulados en el ADN parecen causar características de envejecimiento prematuro ( progeria segmentaria ). La Tabla 1 enumera 18 proteínas reparadoras del ADN que, cuando son deficientes, causan numerosas características de envejecimiento prematuro.

Mayor reparación del ADN y mayor longevidad.

La Tabla 2 enumera las proteínas reparadoras del ADN cuya mayor expresión está relacionada con una mayor longevidad.

Esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos.

Los estudios que comparan la capacidad de reparación del ADN en diferentes especies de mamíferos han demostrado que la capacidad de reparación se correlaciona con la esperanza de vida. El estudio inicial de este tipo, realizado por Hart y Setlow, [113] demostró que la capacidad de los fibroblastos de la piel de siete especies de mamíferos para realizar la reparación del ADN después de la exposición a un agente dañino para el ADN se correlacionaba con la esperanza de vida de la especie. Las especies estudiadas fueron musaraña, ratón, rata, hámster, vaca, elefante y humano. Este estudio inicial estimuló muchos estudios adicionales que involucraban una amplia variedad de especies de mamíferos, y la correlación entre la capacidad de reparación y la esperanza de vida en general se mantuvo. En uno de los estudios más recientes, Burkle et al. [114] estudiaron el nivel de una enzima particular, la poli ADP ribosa polimerasa , que participa en la reparación de roturas monocatenarias del ADN. Descubrieron que la esperanza de vida de 13 especies de mamíferos se correlacionaba con la actividad de esta enzima.

Se compararon los transcriptomas de reparación del ADN del hígado de humanos, ratas topo desnudas y ratones . [115] La esperanza de vida máxima de los humanos, la rata topo desnuda y el ratón es, respectivamente, ~ 120, 30 y 3 años. Las especies más longevas, los humanos y las ratas topo desnudas, expresaron genes de reparación del ADN, incluidos genes centrales en varias vías de reparación del ADN, en un nivel más alto que los ratones. Además, varias vías de reparación del ADN en humanos y en ratas topo desnudas estaban reguladas al alza en comparación con los ratones. Estos hallazgos sugieren que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad.

Durante la última década, una serie de artículos han demostrado que la composición de las bases del ADN mitocondrial (ADNmt) se correlaciona con la esperanza de vida máxima de las especies animales. [116] [117] [118] [119] Se cree que la composición de bases del ADN mitocondrial refleja sus diferentes tasas de mutación específicas de nucleótidos (guanina, citosina, timidina y adenina) (es decir, acumulación de guanina en el ADN mitocondrial de un animal). especie se debe a la baja tasa de mutación de guanina en las mitocondrias de esa especie).

Centenarios

Las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos que vivieron más de 100 años ( centenarios ) tienen una actividad significativamente mayor de la proteína reparadora del ADN poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que las líneas celulares de individuos más jóvenes (de 20 a 70 años). [120] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Las células linfocíticas de los centenarios tienen características típicas de las células de los jóvenes, tanto en su capacidad de preparar el mecanismo de reparación después del daño oxidativo subletal del ADN por H 2 O 2 como en su capacidad PARP . [10] [121]

Menopausia

A medida que las mujeres envejecen, experimentan una disminución en el rendimiento reproductivo que conduce a la menopausia . Esta disminución está ligada a una disminución en el número de folículos ováricos . Aunque en el ovario humano hay entre 6 y 7 millones de ovocitos a mitad de la gestación , [122] sólo unos 500 (alrededor del 0,05%) de ellos ovulan , y el resto se pierde. La disminución de la reserva ovárica parece ocurrir a un ritmo creciente con la edad, [123] [122] y conduce a un agotamiento casi completo de la reserva alrededor de los 51 años. A medida que la reserva ovárica y la fertilidad disminuyen con la edad, también hay un aumento paralelo. en fracaso del embarazo y errores meióticos que resultan en concepciones cromosómicamente anormales .

BRCA1 y BRCA2  son genes de reparación por recombinación homóloga. El papel de la disminución de la reparación de la rotura del ADN de doble cadena (DSB) mediada por ATM en el envejecimiento de los ovocitos fue propuesto por primera vez por el Dr. Kutluk Oktay, PhD, basándose en sus observaciones de que las mujeres con mutaciones en BRCA producían menos ovocitos en respuesta a la reparación de la estimulación ovárica. [124] [125] [126] Su laboratorio ha estudiado más a fondo esta hipótesis y ha proporcionado una explicación para la disminución de la reserva ovárica con la edad. [127] Demostraron que a medida que las mujeres envejecen, las roturas de doble hebra se acumulan en el ADN de sus folículos primordiales . Los folículos primordiales son ovocitos primarios inmaduros rodeados por una única capa de células de la granulosa . En los ovocitos hay un sistema enzimático que normalmente repara con precisión las roturas de la doble cadena del ADN. Este sistema de reparación se conoce como reparación recombinante homóloga y es especialmente activo durante la meiosis . Tito et al. [127] del Laboratorio Oktay también mostraron que la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN que son necesarios para la reparación recombinacional homóloga ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 y ATM ) disminuye en los ovocitos con la edad. Esta disminución relacionada con la edad en la capacidad de reparar daños de doble cadena puede explicar la acumulación de estos daños, lo que probablemente contribuya a la disminución de la reserva ovárica, como lo explican con más detalle Turan y Oktay. [128]

Las mujeres con una mutación heredada en el gen de reparación del ADN BRCA1 experimentan la menopausia prematuramente, [129] lo que sugiere que los daños naturales en el ADN de los ovocitos se reparan de manera menos eficiente en estas mujeres, y esta ineficiencia conduce a una falla reproductiva temprana. Se analizaron datos genómicos de aproximadamente 70.000 mujeres para identificar la variación en la codificación de proteínas asociada con la edad en el momento de la menopausia natural. [130] Los análisis de vías identificaron una asociación importante con los genes de respuesta al daño del ADN, en particular los expresados ​​durante la meiosis y que incluyen una variante de codificación común en el gen BRCA1 .

Aterosclerosis

El factor de riesgo más importante de problemas cardiovasculares es el envejecimiento cronológico . Varios grupos de investigación han revisado la evidencia de un papel clave del daño del ADN en el envejecimiento vascular. [131] [132] [133]

La placa aterosclerótica contiene células de músculo liso vascular , macrófagos y células endoteliales y se ha descubierto que acumulan 8-oxoG , un tipo común de daño oxidativo del ADN. [134] Las roturas de las cadenas de ADN también aumentaron en las placas ateroscleróticas, vinculando así el daño del ADN con la formación de placas. [134]

El síndrome de Werner (WS), una condición de envejecimiento prematuro en humanos, es causado por un defecto genético en una helicasa RecQ que se emplea en varios procesos de reparación del ADN . Los pacientes con SW desarrollan una carga sustancial de placas ateroscleróticas en las arterias coronarias y la aorta . [132] Estos hallazgos vinculan el daño excesivo del ADN no reparado con el envejecimiento prematuro y el desarrollo temprano de placa aterosclerótica.

Daño al ADN y el reloj epigenético

Los daños endógenos al ADN que ocurren naturalmente son frecuentes, y en los humanos incluyen un promedio de alrededor de 10,000 daños oxidativos por día y 50 roturas de ADN de doble hebra por ciclo celular [consulte Daño al ADN (de origen natural) ].

Varias revisiones [135] [136] [137] resumen la evidencia de que la enzima de metilación DNMT1 se recluta en sitios de daño oxidativo del ADN. El reclutamiento de DNMT1 conduce a la metilación del ADN en los promotores de genes para inhibir la transcripción durante la reparación. Además, la revisión de 2018 [135] describe el reclutamiento de DNMT1 durante la reparación de roturas de la doble cadena del ADN. La localización de DNMT1 da como resultado una mayor metilación del ADN cerca del sitio de reparación recombinacional, asociada con una expresión alterada del gen reparado. En general, los promotores hipermetilados asociados a la reparación recuperan su nivel de metilación anterior una vez completada la reparación del ADN. Sin embargo, estas revisiones también indican que el reclutamiento transitorio de modificadores epigenéticos puede ocasionalmente resultar en alteraciones epigenéticas estables posteriores y en el silenciamiento de genes después de que se haya completado la reparación del ADN.

En el ADN humano y de ratón , la citosina seguida de la guanina (CpG) es el dinucleótido menos frecuente y representa menos del 1% de todos los dinucleótidos (ver supresión de CG ). En la mayoría de los sitios CpG, la citosina se metila para formar 5-metilcitosina . Como se indica en el artículo Sitio CpG , en los mamíferos, entre el 70% y el 80% de las citosinas CpG están metiladas. Sin embargo, en los vertebrados existen islas CpG , de unos 300 a 3.000 pares de bases de largo, con secuencias de ADN intercaladas que se desvían significativamente del patrón genómico promedio al ser ricas en CpG. Estas islas CpG están predominantemente no metiladas. [138] En humanos, alrededor del 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG (consulte Islas CpG en promotores ). Si los sitios CpG inicialmente no metilados en una isla CpG se metilan en gran medida, esto provoca un silenciamiento estable del gen asociado.

En el caso de los seres humanos, una vez alcanzada la edad adulta y durante el envejecimiento posterior, la mayoría de las secuencias CpG pierden lentamente su metilación (lo que se denomina deriva epigenética). Sin embargo, las islas CpG que controlan los promotores tienden a ganar metilación con la edad. [139] La ganancia de metilación en las islas CpG en las regiones promotoras se correlaciona con la edad y se ha utilizado para crear un reloj epigenético (ver artículo Reloj epigenético ).

Puede haber alguna relación entre el reloj epigenético y las alteraciones epigenéticas que se acumulan después de la reparación del ADN. Tanto el daño no reparado del ADN acumulado con la edad como la metilación acumulada de las islas CpG silenciarían los genes en los que ocurren, interferirían con la expresión de proteínas y contribuirían al fenotipo de envejecimiento .

Ver también

Referencias

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