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Lámina

Análisis microscópico confocal de un fibroblasto dérmico en cultivo primario de un control (a y b) y del sujeto con HGPS (c y d). El marcaje se realizó con anticuerpos anti-lamina A/C. Nótese la presencia de envolturas nucleares de forma irregular en muchos de los fibroblastos del sujeto.

Las láminas , también conocidas como láminas nucleares , son proteínas fibrosas en filamentos intermedios de tipo V , que proporcionan función estructural y regulación transcripcional en el núcleo celular . Las láminas nucleares interactúan con las proteínas de la membrana nuclear interna para formar la lámina nuclear en el interior de la envoltura nuclear . Las láminas tienen propiedades elásticas y mecanosensibles, y pueden alterar la regulación genética en una respuesta de retroalimentación a señales mecánicas. [1] Las láminas están presentes en todos los animales , pero no se encuentran en microorganismos , plantas u hongos . [2] [3] Las proteínas laminosas están involucradas en el desmontaje y reformación de la envoltura nuclear durante la mitosis , el posicionamiento de los poros nucleares y la muerte celular programada . Las mutaciones en los genes de las láminas pueden provocar varias laminopatías genéticas , que pueden poner en peligro la vida.

Historia

Las láminas se identificaron por primera vez en el núcleo celular mediante microscopía electrónica . Sin embargo, no se las reconoció como componentes vitales del soporte estructural nuclear hasta 1975. [4] Durante este período, las investigaciones de los núcleos de hígado de ratas revelaron que las láminas tienen una relación arquitectónica con la cromatina y los poros nucleares. [5] Más tarde, en 1978, las técnicas de inmunomarcaje revelaron que las láminas se localizan en la envoltura nuclear debajo de la membrana nuclear interna. No fue hasta 1986 que un análisis de clones de ADNc de láminas en una variedad de especies confirmó que las láminas pertenecen a la familia de proteínas de filamento intermedio (IF). [4] Investigaciones posteriores encontraron evidencia que respalda que todas las proteínas IF surgieron de un ancestro común similar a la lámina. Esta teoría se basa en la observación de que los organismos que contienen proteínas IF necesariamente también contienen láminas; sin embargo, la presencia de láminas no es un requisito para contener simultáneamente proteínas IF. Además, las comparaciones de secuencias entre las láminas y las proteínas IF respaldan que una secuencia de aminoácidos que es característica de las láminas se encuentra en las formas tempranas de las proteínas IF. Esta secuencia se pierde en las formas posteriores de las proteínas IF, lo que sugiere que la estructura de los filamentos intermedios posteriores divergió. [6] [7] Después de esta investigación, las investigaciones sobre las láminas se desaceleraron. Los estudios de las láminas se volvieron más populares en la década de 1990 cuando se descubrió que las mutaciones en los genes que codifican las láminas pueden estar relacionadas con distrofias musculares, miocardiopatías y neuropatías. [8] [9] La investigación actual se está realizando para desarrollar métodos de tratamiento para las laminopatías mencionadas anteriormente e investigar el papel que juegan las láminas en el proceso de envejecimiento.

Estructura

La estructura de las láminas se compone de tres unidades que son comunes entre los filamentos intermedios: un dominio central de varilla α-helicoidal que contiene repeticiones de heptada rodeadas de dominios globulares N y C-terminales. El N-terminal es más corto y se encuentra en la parte superior (cabeza), mientras que el C-terminal es más largo y se encuentra en el extremo (cola). [2] [10] Las láminas tienen una estructura única de repeticiones de heptada que es continua por naturaleza y contiene seis heptadas adicionales. [11] Si bien el dominio de la cabeza de las láminas es bastante consistente, la composición del dominio de la cola varía según el tipo de lámina. Sin embargo, todos los dominios C-terminales contienen una secuencia de localización nuclear (NLS). Al igual que otras proteínas IF, las láminas se autoensamblan en estructuras más complejas. La unidad básica de estas estructuras es un dímero de bobina enrollada. Los dímeros se organizan de manera de cabeza a cola, lo que permite la formación de un protofilamento. A medida que estos protofilamentos se agregan, forman filamentos de láminas. Las láminas de organismos de nivel superior, como los vertebrados, continúan reuniéndose en formaciones paracristalinas. [2] Estas estructuras complejas permiten que las láminas nucleares realicen sus funciones especializadas de mantenimiento de la forma del núcleo, así como funciones durante la mitosis y la apoptosis.

Tipos A y B

Las láminas se dividen en dos categorías principales: tipos A y B. Estas subdivisiones se basan en similitudes en las secuencias de ADNc, características estructurales, puntos isoeléctricos y tendencias de expresión. [2] [5]

Láminas tipo A

Las láminas de tipo A se caracterizan por un punto isoeléctrico neutro y se muestran típicamente durante las últimas etapas del desarrollo embrionario. Expresadas en células diferenciadas, las láminas de tipo A se originan del gen LMNA . [12] Se pueden crear dos isoformas, las láminas A y C, a partir de este gen mediante empalme alternativo . Esto crea una gran cantidad de homología entre las isoformas. [4] A diferencia de la lámina C, la lámina A se genera en una forma precursora llamada prelamina A. La prelamina A y la lámina C difieren en estructura solo en el extremo carboxilo terminal. Aquí, la prelamina A contiene dos exones adicionales de los que carece la lámina C. Además, la lámina C contiene seis residuos de aminoácidos únicos, mientras que la prelamina A contiene noventa y ocho residuos que no se encuentran en la otra isoforma. [9] Se encuentra un motivo CaaX dentro de los residuos únicos en la prelamina A. Debido a la presencia del motivo CaaX, la prelamina A sufre una serie de modificaciones postraduccionales para convertirse en la lamina A madura. Estos pasos incluyen la farnesilación de la cisteína carboxilo-terminal, la liberación endoproteolítica de los aminoácidos terminales, la carboximetilación de la farnesilcisteína accesible y la eliminación de los quince residuos finales por una metaloproteasa de zinc. La primera modificación que implica la farnesilación de la prelamina A es crucial para el desarrollo de la lamina A madura. La isoforma lamina C no sufre modificaciones postraduccionales. [9] [13] Algunos estudios han demostrado que las laminas A y C no son necesarias para la formación de la lámina nuclear, sin embargo, las alteraciones en el gen LMNA pueden contribuir a limitaciones físicas y mentales. [14]

Láminas tipo B

Las láminas de tipo B se caracterizan por un punto isoeléctrico ácido y, por lo general, se expresan en todas las células. [12] [15] Al igual que con las láminas de tipo A, existen múltiples isoformas de láminas de tipo B, siendo las más comunes la lámina B1 y la lámina B2 . Se producen a partir de dos genes separados, LMNB1 y LMNB2 . [9] De manera similar a la prelamina A, las láminas de tipo B también contienen un motivo CaaX en el extremo carboxilo terminal. Este marcador desencadena la misma secuencia de modificaciones postraduccionales descritas previamente para la prelamina A, excepto por el paso de escisión final que involucra una metaloproteasa de zinc. [9] [13] Investigaciones posteriores de láminas de tipo B en múltiples especies han encontrado evidencia que respalda que las láminas de tipo B existían antes que las láminas de tipo A. Esto se debe a la similitud en la estructura de las láminas de tipo B entre invertebrados y vertebrados. Además, los organismos que solo contienen una lámina única contienen una lámina de tipo B. [6] Otros estudios que han investigado las similitudes y diferencias estructurales entre las láminas de tipo A y B han descubierto que las posiciones de los intrones/exones en las láminas de tipo B se han conservado en las láminas de tipo A, con más variaciones en las láminas de tipo A. Esto sugiere que el ancestro común de estos tipos de láminas fue una lámina de tipo B.

Función

Mantenimiento de la forma nuclear

Debido a sus propiedades como un tipo de proteína IF, las láminas proporcionan soporte para mantener la forma del núcleo. También desempeñan un papel indirecto en el anclaje del núcleo al retículo endoplasmático , formando una unidad continua dentro de la célula. Esto se logra mediante la lámina y las proteínas que interactúan con la lámina (SUN1/SUN2) que se conectan con proteínas en la membrana nuclear externa. Estas proteínas a su vez interactúan con elementos del citoesqueleto del retículo endoplasmático , formando un complejo fuerte que puede soportar el estrés mecánico. [6] Los núcleos que carecen de láminas o tienen versiones mutadas tienen una forma deformada y no funcionan correctamente. [2]

Mitosis

Durante la mitosis, las láminas son fosforiladas por el factor promotor de mitosis (MPF), que impulsa el desmontaje de la lámina y la envoltura nuclear. Esto permite que la cromatina se condense y que el ADN se replique. Después de la segregación cromosómica, la desfosforilación de las láminas nucleares por una fosfatasa promueve el reensamblaje de la envoltura nuclear.

Apoptosis

La apoptosis es un proceso altamente organizado de muerte celular programada. Las láminas son objetivos cruciales para este proceso debido a sus estrechas asociaciones con la cromatina y la envoltura nuclear. Las enzimas apoptóticas llamadas caspasas se dirigen a las láminas y escinden tanto los tipos A como los B. [15] Esto permite que la cromatina se separe de la lámina nuclear para condensarse. A medida que continúa la apoptosis, las estructuras celulares se encogen lentamente en "blebs" compartimentados. Finalmente, estos cuerpos apoptóticos son digeridos por los fagocitos . [3] Los estudios de apoptosis que involucran láminas mutantes de tipo A y B que son resistentes a la escisión por caspasas muestran una condensación reducida del ADN y la formación de "blebbing" apoptóticos, lo que subraya el importante papel de las láminas en la apoptosis. [10]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen LMNA, que codifica las láminas A y C, pueden producir una serie de trastornos que van desde distrofias musculares , neuropatías , miocardiopatías y síndromes de envejecimiento prematuro . En conjunto, estas afecciones se conocen como laminopatías .

Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

Una laminopatía específica es el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), que se caracteriza por un envejecimiento prematuro. Las personas afectadas por esta enfermedad parecen normales al nacer, pero muestran signos de envejecimiento prematuro, como pérdida de cabello, delgadez, anomalías articulares y habilidades motoras débiles a medida que se desarrollan. Además, los problemas de salud que suelen observarse en personas mayores, como la aterosclerosis y la hipertensión arterial, aparecen a una edad mucho más temprana. Las personas con HGPS suelen morir en la adolescencia temprana, generalmente después de un ataque cardíaco o un derrame cerebral. [3] [16]

La HGPS es causada por una mutación puntual en el gen LMNA que codifica la lámina A. La alteración genética da como resultado un empalme alternativo, creando una forma mutada de prelamina A que es mucho más corta y carece del sitio de escisión para una metaloproteasa de zinc. Debido a que la prelamina A no puede procesarse adecuadamente durante las modificaciones postraduccionales , conserva su modificación lipídica (farnesilación) y permanece en la membrana nuclear interna. Esto altera la estabilidad mecánica del núcleo, lo que resulta en una mayor tasa de muerte celular y, por lo tanto, una mayor tasa de envejecimiento. [3] Los estudios actuales están investigando los efectos de los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) para ver si la unión del farnesilo puede inhibirse durante la modificación postraduccional de la prelamina A para tratar a los pacientes con HGPS. [8]

Enfermedad cardíaca laminada A/C

Algunas laminopatías afectan el músculo cardíaco . Estas mutaciones causan un espectro de enfermedades cardíacas que van desde la ausencia de efectos aparentes hasta una miocardiopatía dilatada grave que conduce a insuficiencia cardíaca . Las laminopatías causan con frecuencia problemas del ritmo cardíaco en una etapa temprana del proceso de la enfermedad, incluidos ritmos cardíacos anormalmente lentos, como disfunción del nódulo sinusal y bloqueo auriculoventricular , y ritmos cardíacos anormalmente rápidos, como taquicardia ventricular . Como resultado, las personas con enfermedad cardíaca Lamin A/C a menudo son tratadas con marcapasos o desfibriladores implantables además de medicación. [17]

Referencias

  1. ^ Dutta, S; Bhattacharyya, M; Sengupta, K (14 de octubre de 2016). "Implicaciones y evaluación del comportamiento elástico de las láminas en las laminopatías". Cells . 5 (4): 37. doi : 10.3390/cells5040037 . PMC  5187521 . PMID  27754432.
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  16. ^ Referencia, Genetics Home. "Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford". Genetics Home Reference . Consultado el 24 de noviembre de 2016 .
  17. ^ Captur, Gabriella; Arbustini, Eloisa; Bonne, Gisèle; Syrris, Petros; Mills, Kevin; Wahbi, Karim; Mohiddin, Saidi A.; McKenna, William J.; Pettit, Stephen (25 de noviembre de 2017). "Lamin y el corazón" (PDF) . Corazón . 104 (6): 468–479. doi :10.1136/heartjnl-2017-312338. ISSN  1468-201X. PMID  29175975. S2CID  3563474.

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